Аутоиммунные ревматические заболевания широко распространены во всём мире и в нашей стране. Социальная значимость их определяется быстрой инвалидизацией и уменьшением продолжительности жизни пациентов. Неблагоприятный прогноз для жизни обусловлен как прогрессирующим поражением внутренних органов, так и неблагоприятным воздействием лекарственных средств.
Несмотря на достигнутые успехи, проблема лечения этих заболеваний остается чрезвычайно актуальной. К числу патогенетических относят большое число разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств: аминохинолиновые производные, соли золота, сульфасалазин, метотрексат, лефлунамид и др. Их объединяет способность подавлять воспаление и патологическую активацию «иммунной» системы. Последние годы ознаменовались появлением новых классов лекарственных средств, биологических агентов, используемых в лечении ревматологических заболеваний. Это полученные методами генной инженерии противовоспалительные цитокины, ингибиторы провоспалительных цитокининов, а также моноклональные антитела против некоторых мембранных белков иммунокомпетентных клеток или провоспалительных цитокинов.
В патогенезе многих воспалительных ревматических заболеваний важное значение придается фактору некроза опухоли α (ФНО-α). В синовиальной ткани, синовиальной жидкости и в сыворотке крови у больных РА происходит увеличение концентрации ФНО-α и растворимых ФНО-α рецепторов, коррелирующее с клиническими признаками активности ревматоидного процесса. Все это позволило предположить, что именно ФНО-α является ключевым медиатором иммуновоспалительного процесса при РА, а, следовательно, и наиболее важной мишенью для противовоспалительной терапии.
В 1993 году в клинической практике был впервые применен инфликсимаб (Ремикейд®), блокирующий действие ФНО-α. Основные показания к клиническому применению инфликсимаба — ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит (АС), псориатическая артропатия, болезнь Крона. В последнее время обсуждается вопрос возможности использования этого препарата при системных васкулитах, полимиозите, ювенильном ревматоидном артрите, системной красной волчанке и других ревматических заболеваниях.
Наиболее крупным испытанием инфликсимаба было длительное многоцентровое двойное слепое исследование, получившее название ATTRACT. Назначение инфликсимаба в дополнение к недостаточно эффективному лечению метотрексатом привело к увеличению положительных результатов в 3 раза: очевидное уменьшение признаков активности РА произошло у 51,8% больных при назначении комбинации инфликсимаба и метотрексата и лишь у 17% при продолжении монотерапии метотрексатом. Нарастание рентгенологических изменений суставов отмечалось только среди получавших метотрексат. Через 12 недель лечения 20%-ное улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов, среди получавших инфликсимаб в сочетании с метотрексатом, установлено у 40-48% больных, а среди получавших только метотрексат — у 16%.
Лечебный эффект инфликсимаба при анкилозирующем артрите (АС) был оценен в крупном многоцентровом исследовании, проведенном в Европе и Америке. Результаты оценивали через 24 недель. При назначении инфликсимаба улучшение по сравнению с группой плацебо развилось в 3 раза чаще, а значительное улучшение — в 22 раза чаще. В России инфликсимаб был впервые применён в 2001 году для лечения больных РА, а в 2002 году — больных АС. С 2002 года мы использовали инфликсимаб в лечении 61 больного различными ревматологическими заболеваниями (таблица 1, 2).
Таблица 1.
Характеристика группы пациентов с РА (n=41)
пол | Рентген стадия | Активность по DAS28 | Длительность заболевания | Базисная терапия | |||||||||||
| М % | Ж % | II % | III % | IV % | Умерен/% | Высокая/% | <2-х л % | 2-10 л % | >10 л % | С* % | Г* % | M* % | Л* % | Ц* % | Отс % |
| 10 24, 4 | 31 75,6 | 9 21,9 | 17 41,5 | 15 36,6 | 4 9,75 | 37 90,7 | 10 24 | 27 65,9 | 4 9,7 | 1 2,4 | 2 4,9 | 23 56,3 | 10 24,1 | 2 4,9 | 3 7,3 |
Таблица 2.
Состав группы пациентов с АС (n=17)
пол | Длительность заболевания | Активность по BASDAI | Рентген — стадия | Базисная терапия | |||||||||
| М % | Ж % | < 2 л % | 2-10л % | >10л % | Умерен/% | Высокая/% | II % | III % | IV % | М* % | С* % | Г* % | Отс % |
| 16 94,1 | 1 5,9 | 2 11,8 | 13 76,4 | 2 11,8 | 3 17,6 | 14 82,4 | 2 11,8 | 11 64,7 | 4 23,5 | 1 5,9 | 14 82,3 | 1 5,9 | 1 5,9 |
*С — сульфасалазин, *Г — глюкокортикостероидные препараты, *М — метотрексат, *Л — лефлунамид, *Ц — циклоспорин
Показанием для назначения инфликсимаба были рефрактерные формы заболеваний, протекавшие с высокой клинико-лабораторной активностью, при недостаточности эффекта от базисной терапии. У всех больных препарат применялся по стандартной схеме, из расчета 3 мг/кг для больных РА и 5мг/кг для больных с АС и ПсА.
Оценку эффективности терапии проводили по следующим индексам: DAS28 (Disease Activity Score) и АКР (индекс Американской Коллегии Ревматологов) — для РА и псориатического артрита, BASDI (Bath Ankylosing Spondilitis Desease Activity Index) и BASFI (Bath Ankylosing Spondilitis Functional Index) — для пациентов с АС.
На фоне проводимой терапии у половины больных РА отмечалось выраженное уменьшение болей и отёчности в пораженных суставах, времени утренней ригидности, увеличение объёма движений в суставах и улучшение общего самочувствия уже на следующий день после первой инфузии.
Рис.1. Динамика индекса DAS28
Как видно из графика (рисунок 1) индекс активности РА очень быстро снижался после первых 2х инфузий, достигнутое улучшение стойкое и сохраняется стабильное состояния при последующих инфузиях у большинства больных. После 2-3 инфузий происходит дальнейшее улучшение, выражавшееся не только в субъективной оценке самочувствия пациентов, но и в положительной динамике клинико-лабораторных показателей. Такая же динамика процесса отмечается и по данным анкетирования общего самочувствия и работоспособности, индексу HAQ.
При проведении терапии больные отмечали уменьшение потребности в нестероидных противовоспалительных препаратах (снижение дозы от постоянного каждодневного приема до использования только по потребности после физической нагрузки), удавалось снизить необходимые дозы глюкокортикостероидных и базисных препаратов.
Однако, мы должны отметить, что у 11 больных (25%), хотя и наступало клиническое улучшение самочувствия, уменьшение болевого синдрома и времени утренней ригидности, эффект от терапии по индексу DAS28 считался неудовлетворительным. Также отмечалось снижение индекса АКР. Взаимосвязи с активностью, длительностью заболевания, возрастом больных выявлено не было. На данный момент увеличение индекса АКР на 70% достигнуто у 5, на 50% — у 18 и на 20% — у 7 больных РА.
При оценке эффективности терапии у больных АС по индексу BASDAI и BASFI (рисунок 2) отмечалось уменьшение активности заболевания и улучшение функциональных возможностей у всех больных после проведения первой инфузии, улучшения прогрессируют в течение еще 2-х инфузий, далее наблюдается стабилизация состояния пациентов.
Рис.2. Динамика индексов BASDAI и BASFI
Клинически больные с АС отмечали улучшение сна, уменьшение интенсивности болей в позвоночнике и суставах, укорочение времени утренней скованности уже после 1 инфузии инфликсимаба. После 2-ой и 3-ей инфузии отмечалось увеличение подвижности позвоночника, что отражалось в улучшении по пробам Шобера, Томайера, Отта.
У всех больных с псориатическим артритом уже после первой инфузии произошло уменьшение экссудативных явлений и инфильтрации псориатических бляшек, снизилась интенсивность болей в суставах. У одного из больных после проведения семи инфузий инфликсимаба остались только «дежурные» бляшки в области локтевых суставов, боли в суставах не беспокоят. У другого больного после 4 инфузий кожные покровы очистились полностью, сохраняются умеренные боли в суставах после физической нагрузки, отмечается появление псориатических бляшек к концу 2 месячного интервала между инфузиями инфликсимаба. У третьего пациента отмечалось отсутствие эффекта инфликсимаба после 3 инфузии — сохранялись выраженные боли в суставах по ВАШ до 70мм, отечность мелких суставов кистей, сохраняются псориатические бляшки.
Таблица 3.
Причины преждевременного прекращения терапии
| Причины прекращения | РА | АС | ПсА |
| Отсутствие эффекта | 11 (7,5%) | 1 (33,33%) | |
| Осложнения | 6 (15%) | 1 (5,9%) | |
| Экономические причины | 9 (22,5%) | 4 (23,6%) | 1 (33,33%) |
| Другое | 1 (2,5%) |
Частота развития побочных явлений сравнима с данными рандомизированных исследований. Из всех побочных эффектов причиной отмены препарата стали аллергические реакции, плохая переносимость введения препарата. Самыми частыми нежелательными явлениями были вирусные респираторные заболевания, конъюнктивит, герпес, в одном случае развился туберкулез легких. У одного пациента при неоднократном исследовании зафиксированы повышение титров Ат к ДНК, что также послужило причиной отмены препарата.
Таким образом, назначение инфликсимаба РА, АС и псориатическом артрите позволяет достигнуть выраженной клинико-лабораторной эффективности. Препарат должен шире применяться в лечении этой группы больных. Однако, требуется индивидуальный подход к больным и назначению инфликсимаба с учетом всех клинических особенностей течения болезни. Спорным также остается вопрос о длительности терапии биологическими агентами, в частности инфликсимабом.
Салихов И.Г., Бадеева М.Ю., Э.И. Мухаметшина, Абдракипов Р.З,
Мухина Р.Г., Афанасьева М.А., Мясоутова Л.И.
Казанский государственный медицинский университет
Салихов Ильдар Газимджанович — доктор мед.наук, профессор, зав кафедрой госпитальной терапии КГМУ
Литература:
1. Мазуров В.И., Лила А.М., Жугрова Е.С. Опыт применения Ремикейда при некоторых аутоиммунных заболеваниях. // РМЖ, 2005, том 13, №10, С. 700-703.
2. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-α — новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. //РМЖ 2000; 8 (17): С. 718-722.
3. Spoorenberg A., van der Hejde D., de Klerk. Et al. A comparative study of the usefulness of the Bath Ankylosing Spondylitis Fuctional Index and the Dougados Functional Index in the assessment of ankylosing spondylitis. // J. Rheumatol. 1999. Vol. 26. P.961
4. Сигидин Я.В., Лукина Г.В.Биологическая терапия в ревматологии. Москва 2007.
