Опыт применения инфликсимаба в лечении ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилоартрита


Аутоиммунные ревматические заболевания широко распространены во всём мире и в нашей стране. Социальная значимость их определяется быстрой инвалидизацией и уменьшением продолжительности жизни пациентов. Неблагоприятный прогноз для жизни обусловлен как прогрессирующим поражением внутренних органов, так и неблагоприятным воздействием лекарственных средств.

Несмотря на достигнутые успехи, проблема лечения этих заболеваний остается чрезвычайно актуальной. К числу патогенетических относят большое число разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств: аминохинолиновые производные, соли золота, сульфасалазин, метотрексат, лефлунамид и др. Их объединяет способность подавлять воспаление и патологическую активацию «иммунной» системы. Последние годы ознаменовались появлением новых классов лекарственных средств, биологических агентов, используемых в лечении ревматологических заболеваний. Это полученные методами генной инженерии противовоспалительные цитокины, ингибиторы провоспалительных цитокининов, а также моноклональные антитела против некоторых мембранных белков иммунокомпетентных клеток или провоспалительных цитокинов.

В патогенезе многих воспалительных ревматических заболеваний важное значение придается фактору некроза опухоли α (ФНО-α). В синовиальной ткани, синовиальной жидкости и в сыворотке крови у больных РА происходит увеличение концентрации ФНО-α и растворимых ФНО-α рецепторов, коррелирующее с клиническими признаками активности ревматоидного процесса. Все это позволило предположить, что именно ФНО-α является ключевым медиатором иммуновоспалительного процесса при РА, а, следовательно,  и наиболее важной мишенью для противовоспалительной терапии.

В 1993 году в клинической практике был впервые применен инфликсимаб (Ремикейд®), блокирующий действие ФНО-α.  Основные показания к клиническому применению инфликсимаба — ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит (АС), псориатическая артропатия, болезнь Крона. В последнее время обсуждается вопрос возможности использования этого препарата при системных васкулитах, полимиозите, ювенильном ревматоидном артрите, системной красной волчанке и других ревматических заболеваниях.

Наиболее крупным испытанием инфликсимаба было длительное многоцентровое двойное слепое исследование, получившее название ATTRACT. Назначение инфликсимаба в дополнение к недостаточно эффективному лечению метотрексатом привело к увеличению положительных результатов в 3 раза: очевидное уменьшение признаков активности РА произошло у 51,8% больных при назначении комбинации инфликсимаба и метотрексата и лишь у 17% при продолжении монотерапии метотрексатом. Нарастание рентгенологических изменений суставов отмечалось только среди получавших метотрексат. Через 12 недель лечения 20%-ное улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов, среди получавших инфликсимаб в сочетании с метотрексатом,  установлено у 40-48% больных, а среди получавших только метотрексат — у 16%.


Лечебный эффект инфликсимаба при анкилозирующем артрите (АС) был оценен в крупном многоцентровом исследовании, проведенном в Европе и Америке. Результаты оценивали через 24 недель. При назначении инфликсимаба улучшение по сравнению с группой плацебо развилось в 3 раза чаще, а значительное улучшение — в 22 раза чаще. В России инфликсимаб был впервые применён в 2001 году для лечения больных РА, а в 2002 году — больных АС. С 2002 года мы использовали инфликсимаб в лечении 61 больного различными ревматологическими заболеваниями (таблица 1, 2).

Таблица 1.

Характеристика группы пациентов с РА (n=41)

пол


Рентген стадия

Активность по DAS28

Длительность заболевания

Базисная терапия

М

%

Ж

%

II

%

III

%

IV

%

Умерен/%Высокая/%<2-х л

%

2-10 л

%

>10 л

%

С*

%

Г*

%

M*

%

Л*

%

Ц*

%

Отс

%

10 24, 431 75,69 21,917 41,515 36,64

9,75

37 90,710

24

27 65,94

9,7

1 2,42 4,923 56,310 24,12

4,9

3

7,3

Таблица 2.

Состав группы пациентов с АС (n=17)

пол

Длительность заболевания

Активность по BASDAI

Рентген — стадия

Базисная терапия

М

%

Ж

%

< 2 л

%

2-10л

%

>10л

%

Умерен/%Высокая/%II

%

III

%

IV

%

М*

%

С*

%

Г*

%

Отс

%

16 94,11

5,9

2

11,8

13

76,4

2 11,83 17,614 82,42 11,811 64,74 23,51

5,9

14 82,31

5,9

1

5,9

*С — сульфасалазин, *Г — глюкокортикостероидные препараты, *М — метотрексат, *Л — лефлунамид, *Ц — циклоспорин

Показанием для назначения инфликсимаба были рефрактерные формы заболеваний, протекавшие с высокой клинико-лабораторной активностью, при недостаточности эффекта от базисной терапии. У всех больных препарат применялся по стандартной схеме, из расчета 3 мг/кг для больных РА и 5мг/кг для больных с АС и ПсА.

Оценку эффективности терапии проводили по следующим индексам: DAS28 (Disease Activity Score) и АКР (индекс Американской Коллегии Ревматологов) — для РА и псориатического артрита, BASDI (Bath Ankylosing Spondilitis Desease Activity Index) и BASFI (Bath Ankylosing Spondilitis Functional Index) — для пациентов с АС.

На фоне проводимой терапии у половины больных РА отмечалось выраженное уменьшение болей и отёчности в пораженных суставах, времени утренней ригидности, увеличение объёма движений в суставах и улучшение общего самочувствия уже на следующий день после первой инфузии.

Рис.1. Динамика индекса DAS28

untitled-71Как видно из графика (рисунок 1) индекс активности РА очень быстро снижался после первых 2х инфузий, достигнутое улучшение стойкое и сохраняется стабильное состояния при последующих инфузиях у большинства больных. После 2-3 инфузий происходит дальнейшее улучшение, выражавшееся не только в субъективной оценке самочувствия пациентов, но и в положительной динамике клинико-лабораторных показателей. Такая же динамика процесса отмечается и по данным анкетирования общего самочувствия и работоспособности, индексу HAQ.

При проведении терапии больные отмечали уменьшение потребности в нестероидных противовоспалительных препаратах (снижение дозы от постоянного каждодневного приема до использования только по потребности после физической нагрузки), удавалось снизить необходимые дозы глюкокортикостероидных и базисных препаратов.

Однако, мы должны отметить, что у 11 больных (25%), хотя и наступало клиническое улучшение самочувствия, уменьшение болевого синдрома и времени утренней ригидности, эффект от терапии по индексу DAS28 считался неудовлетворительным. Также отмечалось снижение индекса АКР. Взаимосвязи с активностью, длительностью заболевания, возрастом больных выявлено не было. На данный момент увеличение индекса АКР на 70% достигнуто у 5, на 50% — у 18 и на 20% — у 7 больных РА.

При оценке эффективности терапии у больных АС по индексу BASDAI и BASFI (рисунок 2) отмечалось уменьшение активности заболевания и улучшение функциональных возможностей у всех больных после проведения первой инфузии, улучшения прогрессируют в течение еще 2-х инфузий, далее наблюдается стабилизация состояния пациентов.

Рис.2.  Динамика индексов BASDAI и BASFI

untitled-81Клинически больные с АС отмечали улучшение сна, уменьшение интенсивности болей в позвоночнике и суставах, укорочение времени утренней скованности уже после 1 инфузии инфликсимаба. После 2-ой и 3-ей инфузии отмечалось   увеличение подвижности позвоночника, что отражалось в улучшении по пробам Шобера, Томайера, Отта.

У всех больных с псориатическим артритом уже после первой инфузии произошло уменьшение экссудативных явлений и инфильтрации псориатических бляшек,   снизилась интенсивность болей в суставах. У одного из больных после проведения семи инфузий инфликсимаба остались только «дежурные» бляшки в области локтевых суставов, боли в суставах не беспокоят. У другого больного после 4 инфузий кожные покровы очистились полностью, сохраняются умеренные боли в суставах после физической нагрузки, отмечается появление псориатических бляшек к концу 2 месячного интервала между инфузиями инфликсимаба. У третьего пациента отмечалось отсутствие эффекта инфликсимаба после 3 инфузии — сохранялись выраженные боли в суставах по ВАШ до 70мм, отечность мелких суставов кистей, сохраняются псориатические бляшки.

Таблица 3.

Причины преждевременного прекращения терапии

Причины прекращения

РА

АС

ПсА

Отсутствие эффекта

11 (7,5%)

1 (33,33%)

Осложнения

6

(15%)

1 (5,9%)

Экономические причины

9 (22,5%)

4 (23,6%)

1 (33,33%)

Другое

1

(2,5%)

Частота развития побочных явлений сравнима с данными рандомизированных исследований. Из всех побочных эффектов  причиной отмены препарата стали аллергические реакции, плохая переносимость введения препарата. Самыми частыми нежелательными явлениями были вирусные респираторные заболевания, конъюнктивит, герпес, в одном случае развился туберкулез легких. У одного пациента при неоднократном исследовании зафиксированы повышение титров Ат к ДНК, что также послужило причиной отмены препарата.

Таким образом, назначение инфликсимаба РА, АС и псориатическом артрите позволяет достигнуть выраженной клинико-лабораторной эффективности. Препарат должен шире применяться в лечении этой группы больных. Однако,  требуется индивидуальный подход к больным и назначению инфликсимаба с учетом всех клинических особенностей течения болезни. Спорным также остается вопрос о длительности терапии биологическими агентами, в частности инфликсимабом.

Салихов И.Г., Бадеева М.Ю., Э.И. Мухаметшина, Абдракипов Р.З,

Мухина Р.Г., Афанасьева М.А., Мясоутова Л.И.

Казанский государственный медицинский университет

Салихов Ильдар Газимджанович — доктор мед.наук, профессор, зав кафедрой госпитальной терапии КГМУ

Литература:

1.  Мазуров В.И., Лила А.М., Жугрова Е.С. Опыт применения Ремикейда при некоторых аутоиммунных заболеваниях. // РМЖ, 2005, том 13, №10, С. 700-703.

2.  Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-α — новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. //РМЖ 2000; 8 (17): С. 718-722.

3.  Spoorenberg A., van der Hejde D., de Klerk. Et al. A comparative study of the usefulness of the Bath Ankylosing Spondylitis Fuctional Index and the Dougados Functional Index in the assessment of ankylosing spondylitis. // J. Rheumatol. 1999. Vol. 26. P.961

4.  Сигидин Я.В., Лукина Г.В.Биологическая терапия в ревматологии. Москва 2007.