Опыт применения ритуксимаба в лечении ревматоидного артрита


Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся прогрессирующим синовитом, также повреждением суставных хрящей и краевых зон кости. Наиболее часто РА имеет неуклонно прогрессирующее, рецидивирующее течение с резким снижением качества жизни и ранней инвалидизацией.

Патогенез заболевания весьма сложен и не до конца изучен. Хроническое воспаление, характерное для ревматических заболеваний, связано с активацией и пролиферацией иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов), что сопровождается выделением клеточных медиаторов — цитокинов, факторов роста, а также синтезом аутоантител (например, антицитруллиновых антител) и формированием иммунных комплексов (ревматоидные факторы).

Для лечения РА используется широкий спектр препаратов, обладающих симптоматическим эффектом, либо влияющих на отдельные звенья патогенеза заболевания (болезнь-модифицирующая терапия). Раннее начало и продолжительность базисной терапии относят к благоприятным признакам прогноза при РА. Рациональное применение этих препаратов на ранних этапах болезни существенно улучшает непосредственный, отдаленный функциональный и даже жизненный прогноз. Однако во многих случаях их использование не позволяет контролировать прогрессирование заболевания, развитие угрожающих для жизни осложнений или ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами.

Однако в последние годы взгляд на РА как на потенциально неизлечимое и прогностически неблагоприятное заболевание пересматривается. Это во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики РА, что позволяет начинать активную терапию в дебюте болезни, и разработкой нового класса базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), так называемых «биологических агентов», которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза. Биологическая терапия — это новая эра в лечении РА.

При РА происходит нарушение баланса между продукцией провоспалительных и антивоспалительных цитокинов в пользу провоспалительных, среди которых ключевая роль принадлежит фактору некроза опухоли (ФНО). В связи с этим блокирование ФНО является одним из наиболее важных объектов для биологических препаратов. Первым ингибитором ФНО, использованным в клинической практике, является инфликсимаб — препарат химерных моноклональных антител к ФНО, состоящий из консервативного фрагмента молекулы человеческого IgGI и вариабельных антигенсвязывающих участков мышиных моноклональных антител к ФНО человека. Этот препарат зарекомендовал себя как высоко эффективный, улучшающий прогноз у больных РА.


В то же время имеются данные о том, что приблизительно четверть  пациентов с РА не отвечают на терапию ингибиторами ФНО. Часть больных чаще после 5-6 инъекции, а иногда и в более поздние сроки терапии инфликсимабом, не отмечают дальнейшего клинического улучшения (эффект «ускользания»). Причины этого разнообразны. Одной из них, возможно, является  возрастание «иммунологической резистентности» организма, так как разные компоненты иммунной системы вынуждены работать более интенсивно для поддержания ревматоидного воспаления. Наиболее значимой на сегодняшний день проблемой считается то, что у этой группы больных ФНО не является определяющим фактором течения ревматоидного воспаления, сложность которого взаимозависима вовлечением многочисленных компонентов в комплексный патологический воспалительный процесс при РА. С этой точки зрения придается большое значение изучению роли В-клеточного звена иммунитета в иммунопатогенезе РА.

До недавнего времени считалось, что антителопродуцирующие В-клекти играют вторичную роль при РА, вырабатывая IgM, IgG, IgA ревматоидного фактора. Сегодня несомненна роль В-клеток как антигенпрезентирующих клеток. Дифференцированно захватывая антиген с помощью иммуноглобулина на клеточной поверхности В-клетка представляет его Т-лимфоциту. Показано, что В-клетки играют ключевую роль в активации  Т-лимфоцитов и могут захватывать соответствующие антигены при РА. Показателем ключевой роли В-клеток в поддержании воспалительного процесса является 2-кратное сокращение CD20+ В-клеток, коррелирующее со снижением провоспалительных цитокинов в полости сустава у мышей-моделей.

Первым и пока единственным анти-В-клеточным препаратом, разрешенным к применению в клинической практике, является ритуксимаб — химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В-лимфоцитов. Полагают, что действие ритуксимаба заключается в удалении В-лимфоцитов за счет комбинации нескольких механизмов — комплемент-зависимая клеточная цитотоксичность, антитело-зависимая клеточная цитотоксичность и индукция апоптоза В-клеток.

Официальное показание для ритуксимаба при РА — это активный РА, резистентный к методам предшествующей биологической терапии.


Ритуксимаб существенно снижает активность заболевания; значимое улучшение отмечено в отношении всех критериев АСR; отмечено значительное снижение маркеров воспаления. Показателем эффективности препарата является исчезновение В-лимфоцитов.

Важно отметить, что ритуксимаб не влияет на стволовые клетки и проВ-лимфоциты, и таким образом сохраняется возможность адекватного иммунного ответа, что позволяет достаточно успешно бороться с инфекцией в случае ее возникновения, и это существенное его преимущество в сравнении, например, с антиФНО- препаратами.

В рамках создания национального регистра было проведено исследование эффективности и переносимости ритуксимаба у больных РА Республики Татарстан.

Материал и методы

В регистр были включены 6 пациентов с РА, получившие курс лечения ритуксимабом. Все пациенты имели достоверный диагноз РА по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) 1987 года. Характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика больных

ПолМужчины

1 (16 %)

Женщины

5 (84%)

Возраст, годы

42 (39-45)

Продолжительность заболевания, годы

3 (2-7)

Активность                                  I

0 (0%)

II

2 (20 %)

III

4 (80%)

Активность (по DAS28)             низкая

0 (0%)

умеренная

0 (0%)

высокая

6 (100%)

РФ (+)

5 (84%)

РФ (-)

1 (16 %)

Рентгенологическая стадия       I

0 (0%)

II

3

III

2

IV

1

Все пациенты находились на базисной терапии РА, получали метатрексат в дозе 7,5-10 мг в неделю. Трое пациентов получали глюкокортикостероиды( ГКС) в дозе 7,5-10 мг в сутки. На фоне проводимой терапии отмечалась стабильно высокая активность заболевания. Все больные периодически принимали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в адекватных суточных дозах. Одна пациентка находилась на терапии инфликсимабом . После 7-ой инфузии препарата был отмечен  «эффект ускользания» и принято решение о назначении ритуксимаба.

У всех больных имелись внесуставные проявления (ревматоидные узелки — 1, полинейропатия — 2, сухой кератоконьюктивит -1, похудание и субфебрилитет — 4, синдром Рейно — 1).

В качестве критериев оценки терапевтического эффекта ритуксимаба использовались длительность утренней скованности, число припухших и болезненных суставов, выраженность боли в суставах по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), тяжесть болезни -по мнению врача и пациента (по ВАШ), данные общего анализа крови, уровни СРБ, РФ и иммуноглобулинов A, M и G в сыворотке крови.

Индивидуальную эффективность терапии оценивали по критериям, предложенными АКР и Европейской антиревматической лигой (динамика индекса активности болезни DAS28).

Ритуксимаб вводился по 1000 мг в 500 мл физиологического раствора внутривенно капельно в течение  6 часов. Схема введения: первая инфузия, через две недели — вторая.

Оценка клинических и лабораторных показателей лечебного эффекта проводилась до начала введения ритуксимаба, перед вторым введением препарата и через 8, 16, 24 и 48 недель после первой инфузии.

Результаты

Все 6 пациентов, включенные в регистр, получили 2 инфузии ритуксимаба и наблюдались в течение 24 — 48 недель.

Эффект терапии ритуксимабом был зафиксирован у всех пациентов. Достоверная положительная динамика, отмечалась к 8-ой неделе лечения и максимально улучшилась к 16-ой неделе наблюдения. Отмечалось уменьшение боли по ВАШ (мм), длительности утренней скованности,  числа болезненных и припухших суставов, снижалась потребность  в НПВП вплоть до полной отмены (р<0,05). Двое пациентов полностью прекратили прием ГКС, трое уменьшили дозу до 5 мг в сутки. Выявлено значительное (р<0,05) снижение СОЭ и СРБ. Эффективность терапии по критериям ACR составила 50% у 3 и 70% у 3 пациентов, по DAS 28 — эффект рассматривался как удовлетворительный  у 2, хороший  у 3 больных, у 1 пациента достигнута полная клинико-лабораторная ремиссия к 16 неделе.

К 24-ой неделе наблюдения у 2 пациенток отмечено достоверное ухудшение клинико-лабораторных показателей и критериев АКР и DAS28 соответственно. В связи с этим был проведен повторный курс терапии препаратом — две  инфузии с интервалом в 2 недели. К 8-ой неделе наблюдения у одной больной выявлено значительное улучшение клинико-лабораторных данных, вторая пациентка отмечает отсутствие эффекта после второго курса лечения ( период наблюдения составил 4 недели).

Мы не наблюдали нежелательных явлений на фоне терапии ритуксимабом. Переносимость препарата расценивается как хорошая.

Таким образом, применение ритуксимаба  у больных РА, в том числе с неадекватным ответом на базисные препараты, оказывает выраженный продолжительный клинико-лабораторный эффект. Подобная терапия позволяет снизить риск ранней инвалидизации, улучшить качество жизни пациентов и отдаленный прогноз заболевания.

Салихов И.Г., Мясоутова Л.И., Кириллова Э.Р, Лапшина С.А., Абдракипов Р.Д.

Казанский государственный медицинский университет, кафедра госпитальной терапии

Литература:

1.  Насонов Е.Л. Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб). Русский медицинский журнал 2006; 25;1778-1782

2.  Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита — взгляд в 21 век. Клин. медицина 2005; 6: 8-12

3.    Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы. РМЖ 2006; 14 (8); 573-577

4.  Browning JL. B cell move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment. Nature Rev. 2006; 5: 564-576

5.  Bizzaro N, Tozzoli R, Shoenfeld Y. Are we at stage to predict autoimmune rheumatic diseases? Arthritis Rheum 2007; 56: 1736-1744

6.  Hansen A, Lipsky PE, Dorner T. B cell lymphoproliferation in chronic inflammatory rheumatic diseases. Nature Clin Pracr Rheumatol 2007; 3: 561

7.  Youinou P, Jamin C, Saraux A. B-cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 318-328

8.  Edwards JCW, Cambridge G, Leandro MJ. B cell depletion therapy in rheumatic disease Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; 20: 915-928