Орфанные заболевания: нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью  


Изовалериановая ацидурия
Аутосомно-рецессивное заболевание из группы органических ацидурий. Частота заболевания в среднем 1:50 000 новорожденных. Заболевание впервые было описано в 1966г.
Причина – мутации гена на 15 хромосоме (15q14-q15) митохондриальной изовалерил-КоА-дегидрогеназы, которая участвует в обмене лейцина и переводит изовалерил-КоА в 3-метилкротонил-КоА, приводящие к ее недостаточности в печени, почках, скелетных мышцах, фибробластах. Недостаточность фермента ведет к накоплению в тканях производных изоварил-КоА, метаболическому кетоацидозу. Под действием ацил-КоА (изоварил-КоА) происходит угнетение цикла мочевины и развивается гипераммониемия. Все это становится причиной неврологических нарушений.
Различают острую неонатальную и хроническую формы.
Острая неонатальная форма начинается в первые две недели жизни ребенка (чаще всего на 2-5 сутки), проявляется отказом от еды, многократной рвотой, мышечной гипотонией, угнетением сознания, вплоть до комы. У ребенка могут быть тремор, миоклонии, эпиприступы. Отмечается необычный запах от мочи и тела ребенка – запах «потных ног» или «сыра», что позволяет заподозрить это заболевание. Заболевание может иметь кризовое течение с ухудшением состояния при голодании, инфекциях, хирургических вмешательствах, употреблении большого количества белка. В анализ крови выявляется тромбоцитопения, нейтропения, гипокалиемия. При отсутствии лечения исход заболевание неблагоприятный. При ранней диагностике (до 5-недельного возраста) около 85% пациентов в старшем возрасте не имеют нарушений интеллекта и неврологических расстройств.
Хроническая форма болезни отличается более поздним началом заболевания (от 14 дней до 2 лет жизни). Протекает с кетоацидотическими кризами различной степени тяжести, сопровождающимися рвотой, летаргией. После 7 лет частота кризов, как правило, снижается. Для детей старшего возраста, не получивших своевременного лечения, характерна умственная отсталость в сочетании с эпилепсией и другими неврологическими расстройствами, возможны кровоизлияния в мозг.
Диагностика изовалериановой ацидурии проводится у детей при подозрении на заболевание (на основе данных родословной, клинических проявлениях, данных лабораторных исследований). Тандемная масс-спектрометрия аминокислот и ацилкарнитинов крови (в высушенных пятнах крови) выявляет повышение содержания в крови изовалерилкарнитина (С5) и глицина. При проведении газовой хроматографии образцов мочи (органические ацидурии) выявляется повышение экскреции изовалериановой, гидроксиизовалериановой кислот и изовалерилглицина. Для подтверждения диагноза, медико-генетического консультирования семьи и проведения пренатальной диагностики проводится молекулярное исследование гена IVD.
 
Метилмалоновая ацидурия
Генетически гетерогенное, аутосомно-рецессивное заболевание. Частота ранней тяжелой форы заболевания — 1:50 000 новорожденных. Около 2/3 больных имеют мутации гена метилмалонил-КоА-мутазы (ген расположен на 6 хромосоме), у 1/3 причиной заболевания являются мутации генов, участвующих в метаболизме кобаламина.
Клинические проявления связаны с накоплением производных метилмалоновой и пропионовой кислот вследствие блокирования обмена на уровне перехода метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Накопление органических кислот (пропионовой, метилмалоновой, метиллимонной и др.) ведет к тяжелому метаболическому кетоацидозу, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипогликемии, вторичному дефициту карнитина.
Различают В12-резистентную (около 1/2 случаев) и В12-зависимую формы метилмалоновой ацидурии. По времени начала болезни выделяют неонатальную, младенческую и позднюю формы.
При В12-резистентной форме первые симптомы болезни обычно появляются в возрасте от 2 недель до 4 месяцев жизни в виде упорной рвоты, отказа от еды, дегидратации, вялости и сонливости, дыхательных нарушений, задержки психомоторного и физического развития, у некоторых детей могут быть инсультоподобные эпизоды. Позже у детей развиваются различные неврологические нарушения, в виде гиперкинезов (непроизвольные движения, хореоатетоз и миоклонии), мышечной дистонии, эпилептические приступы. Поражение почек при метилмалоновой ацидурии приводит к артериальной гипертензии и почечной недостаточности. Часто развивается дерматит, панкреатит и кардиомиопатия. При КТ и МРТ исследованиях головного мозга выявляются характерные нарушения, такие как атрофия коры головного мозга, расширение желудочков мозга, утолщение борозд, задержка миелинизации, может быть изменение интенсивности сигнала от базальных ганглиев.
В12-зависимая форма болезни обычно имеет более позднее начало и положительный ответ на терапию витамином В12. Следует отметить, что даже при тяжелом течении большинство больных имеют сохранный интеллект.
Тандемная масс-спектрометрия аминокислот и ацилкарнитинов крови (в высушенных пятнах крови) выявляет повышение уровня пропионилкарнитина (С3), в некоторых случаях метилмалонилкарнитина (C4DC) и снижение содержание свободного карнитина (С0). В моче значительно повышается концентрация метилмалоновой, а также 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-nвалериановой, метиллимонной кислот (по анализу газовой хроматографии образцов мочи — органические ацидурии). Для подтверждения диагноза, медико-генетического консультирования семьи и проведения пренатальной диагностики проводится молекулярная диагностика. При неизвестном генотипе возможно проведение пренатальной диагностики путем определения активности фермента в культуре амниоцитов и измерения концентрации метилмалоновой кислоты в амниотической жидкости.
 
Пропионовая ацидурия
Генетически гетерогенное, аутосомно-рецессивное заболевание. Частота среди новорожденных — 1:350000, но в отдельных странах частота достигает 1:2000. В Российской Федерации частота заболевания не определена.
Это наследственное заболевание обусловлено мутациями генов PCCA и PCCB. кодирующий активность ά- и β-субъединиц пропионил-КоА-карбоксилазы, это приводит к блокированию обмена пропионатов на уровне перехода пропионил-КоА в метилмалонил-КоА и нарушению метаболизма ряда аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин), жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина.
Клинические проявления заболевание очень схожи с метилмалоновой ацидурией. Заболевание имеет две клинические формы, в зависимости от возраста начала и тяжести проявлений, – неонатальная и младенческая (или поздняя) формы.
Болезнь начинается остро в первые дни жизни (при неонатальной форме), реже — в первые месяцы жизни (при младенческой форме), протекает приступообразно, с метаболическими кризами. Первые признаки заболевания — рвота, дегидратация, отказ от еды, снижение массы тела, инфантильные спазмы, дыхательные расстройства, общая мышечная гипотония, вялость и сонливость, вплоть до комы. В некоторых детей имеется своеобразное лицо: одутловатые щеки, увеличенная верхняя губа. Могут быть симптомы внутричерепных кровоизлияний, острого панкреатита и кардиомиопатии. Дети отстают в физическом и психомоторном развитии, часто болеют респираторными и желудочно-кишечными инфекционными заболеваниями, около половины больных страдают эпилепсией с разными видами судорог (тонико-клонические, абсансы, миоклонии). В старшем возрасте у детей имеется умственная отсталость, микроцефалия, резистентная симптоматическая эпилепсия, спастический тетрапарез, экстрапирамидные нарушения.
Методом тандемной масс-спектрометрии в пятнах высушенной крови выявляют повышение концентрации пропионилкарнитина (С3), низкое содержание свободного карнитина (С0), повышение соотношения С3/С0 и С3/С2. Анализ органических кислот в моче методом газовой хроматографии масс-спектрометрии пациентов выявляют повышение концентрации 3-гидроксипропионовой, метиллимонной, 3-гидрокси-n-валериановой кислот. При этом не наблюдается повышенного уровня метилмалоновой кислоты.  Для подтверждения диагноза,  медико-генетического консультирования семьи и проведения пренатальной диагностики проводится молекулярная диагностика, поиск мутаций генов PCCA и PCCB.
Лечение органических ацидурий
При всех органических ацидуриях прогноз для жизни и здоровья зависит от срока установления диагноза и начала терапии.
При подозрении на наследственное нарушение обмена аминокислот и органических кислот начинать диетическое лечение необходимо сразу после взятия анализов, не дожидаясь их результатов. До получения результатов, подтверждающих метаболическое заболевание, следует ограничить поступление белка: для детей первого полугодия жизни – грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (0,5-1,0г белка на кг в сутки). Для детей старше 6 месяцев — исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона. Необходимо обеспечить дробные кормления без длительных ночных перерывов во избежание голодания, особенно у детей грудного и раннего возраста, с достаточной энергетической ценностью рациона. После подтверждения диагноза необходимо строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимуму поступление в организм аминокислот, при изовалериановой ацидурии- лейцина, при метилмалоновой и пропионовой ацидуриях — метионин, треонин, валин, изолейцин. Для этого назначаются специализированные лечебные смеси. При возникновении метаболического криза показана госпитализация в стационар для проведения интенсивной инфузионной терапии, для питания в течение 24 – 72 часов используют только специализированную смесь аминокислот.
При изовалериановой и пропионовой ацидуриях дополнительно назначаются глицин (250-600 мг/кг в сутки) и левокарнитин (100-400 мг/кг в сутки).  При установлении диагноза метилмалоновой ацидурии необходимо провести пробное лечение витамином В12 для определения формы заболевания — В12-резистентная или В12-зависимая. Детям с установленной В12- зависимой формой метилмалоновой ацидурии назначают длительное лечение витамином В12. При обеих формах метилмалоновой ацидурии назначают непрерывный прием больших доз карнитина (элькар 30%, карнитен). При установлении диагноза пропионовой ацидемии необходимо провести пробное лечение биотином для выявления чувствительности к этому кофактору. В случае выявления чувствительной формы продолжают терапию.
Подтверждение диагнозов с нарушением обмена аминокислот с разветвленной цепью проводится лечащим врачом, генетиком при медико-генетическом консультировании семьи и проведении необходимых методов лабораторной диагностики.
 
Пресс-служба Министерства здравоохранения Республики Башкортостан
(по информации РМГЦ)