Основные принципы медикаментозного лечения пролактином


В настоящее время основным методом лечения пролактином является медикаментозный, при неэффективности которого применяется хирургическое лечение, лучевая терапия или комбинация нескольких методов. Медикаментозное лечение позволяет нормализовать уровень пролактина (ПРЛ) и контролировать размеры аденомы, что в большинстве случаев дает возможность избежать нейрохирургического вмешательства и/или лучевой терапии.

В семидесятых годах прошлого столетия в качестве гипопролактинемических средств начато применение производных спорыньи, оказывающих дофаминергическое действие. Стимуляция дофаминовых рецепторов 2 типа (D2-рецепторов) дофаминергическими препаратами с помощью кальций-зависимого механизма угнетает активность аденилатциклазы, в результате чего снижается внутриклеточное содержание цАМФ и секреция ПРЛ. Помимо этого стимуляторы D2-рецепторов угнетают  синтез ПРЛ, подавляя транскрипцию соответствующего гена. На фоне терапии агонистами дофамина (ДА) происходит протеолитическое расщепление ПРЛ лизосомальными ферментами, что при длительном применении вызывает периваскулярный фиброз и парциальный некроз клеток аденомы. Агонисты ДА подавляют транскрипцию ДНК в лактотрофах гипофиза, вызывают дистрофические изменения и некроз в опухолевых клетках с уменьшением размера пролактином.

За прошедшие годы в результате совершенствования препаратов агонистов ДА возросла их селективность, удобство применения и улучшилась переносимость. В настоящее время клиницисты в своем арсенале имеют три поколения агонистов ДА. Первое поколение: Бромокриптин (бромэргон, парлодел) и Абергин (2-бром-α-эргокриптин и 2-бром-β-эргокриптин мезилат). Второе поколение: Норпролак (квинаголида гидрохлорид) по химической структуре относится к группе октабензохинолинов. Третье поколение: Достинекс (каберголин) по химической структуре близок к бромокриптину, относится к синтетическим производным эрголина.

Первым полусинтетическим алкалоидом спорыньи, нашедшим широкое применение в клинике, стал открытый в 1972 году бромокриптин, прием которого позволяет восстанавливать нормальный уровень ПРЛ и функцию гонад у больных с идиопатической гиперпролактинемией (гиперПРЛ) и с микропролактиномами в 80-85% случаев. При макропролактиномах уровень ПРЛ нормализуется более чем в 60% случаев, а функция гонад восстанавливается более чем у 50% больных. Бромокриптин является короткодействующим препаратом, его однократный пероральный прием вызывает снижение уровня ПРЛ в среднем на 9 часов. Поэтому для достижения терапевтического эффекта его суточная доза, составляющая 2,5 — 7,5 мг, делится на 2-3 приема.

Бромокриптин обладает широким спектром фармакологической активности, что обусловлено его сродством с рецепторам различного типа, локализованными в центральной нервной системе и в периферических тканях. Помимо D2-рецепторов, препарат взаимодействует с D1-рецепторами, α1-адренорецепторами и с серотониновыми рецепторами. Способность связываться со множеством рецепторов является причиной появления побочных эффектов на фоне приема бромокриптина. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта могут проявляться тошнотой, сухостью во рту, рвотой, запорами, рефлюкс-эзофагитом. У 25% больных возникает ортостатическая гипотония и обмороки. Реже возникают симптомы нарушения функции нервной системы (головная боль, бессонница), а при повышении дозы возможны психические нарушения в виде спутанности сознания, психомоторного возбуждения, галлюцинаций. При длительном лечении высокими дозами бромокриптина описаны случаи развития синдрома Рейно. В среднем побочные эффекты наблюдаются у 23 — 69% больных в течение первых недель приема препарата. Около 6% пациентов бывают вынуждены прерывать прием бромокриптина из-за выраженных побочных эффектов, что, возможно, связано с быстрым всасыванием препарата в желудочно-кишечном тракте и резкими колебаниями его концентрации в крови. При лечении больных с макропролактиномами, сопровождающимися значительной гиперПРЛ, для достижения клинического эффекта требуется назначение высоких доз бромокриптина, достигающих иногда до 40 мг/сутки, что так же часто сопровождается серьезными побочными эффектами. Для снижения риска развития побочных эффектов бромокриптин рекомендуется принимать после еды, начиная с 1/4 таблетки, постепенно увеличивая дозу на 1/4 таблетки каждую неделю. Однако такая схема не позволяет быстро достичь терапевтического эффекта.


Другие неселективные агонисты ДА не получили широкого применения для лечения пролактином. Перголид несмотря на хорошую переносимость и продолжительность действия до 24 часов, не применяется при синдроме гиперПРЛ из-за риска  развития новообразований матки. Антисеротонинергический препарат Метерголин может применяться только при идиопатической гиперПРЛ, поскольку практически не влияет на размеры пролактином. Абергин, обладающий продолжительным действием, хорошей переносимостью и менее выраженным гипотоническим эффектом, не имеет преимуществ по сравнению с бромокриптином.

Как указывалось выше все перечисленные препараты не являются селективными в отношении D2-рецепторов. К избирательным стимуляторам D2-рецепторов относятся каберголин и хинаголид, однако, последний отсутствует на российском фармацевтическом рынке. Механизм его действия каберголина основан на высоком сродстве и прямом взаимодействии с D2-рецепторами лактотрофов. Достинекс (каберголин) подвергается метаболизму в печени, около 72% перорально принятого препарата в течение 10 дней в виде метаболитов выводится с калом. С мочой в неизмененном виде экскретируется менее 14% препарата. Прием пищи заметно влияет на всасывание каберголина, с белками плазмы связывается около 41-42% препарата. После однократного приема каберголина период полувыведения его из плазмы у здоровых добровольцев составляет 63-68 часов, у больных с гиперПРЛ он удлиняется до 79-115 часов. При гиперПРЛ однократный прием 0,3-0,6 мг каберголина уже через 3 часа вызывает снижение уровня ПРЛ в сыворотке крови, максимальное действие наблюдается со вторых по пятые сутки. В более высоких дозах препарат действует до 14 суток. Каберголин не оказывает статистически значимого влияния на уровни СТГ, ЛГ, ТТГ и кортизола ни у здоровых лиц, ни у больных с гиперПРЛ. На фоне терапии каберголином может наблюдаться незначительное снижение выброса ЛГ и ФСГ в ответ на стимуляцию ГнРГ. После нормализации уровня ПРЛ на фоне терапии каберголином наблюдается повышение ранее сниженных уровней эстрогенов у женщин и тестостерона у мужчин.

Начинать терапию каберголином рекомендуют с дозы 0,25 мг, которая принимается два раза в неделю. Через неделю доза увеличивается до 0,5 мг 2 раза в неделю. При отсутствии эффекта доза может быть увеличена до 1,0 мг 2 раза в неделю, могут применяться и более высокие дозировки — до 4,5 мг в неделю. При лечении аменореи, обусловленной гиперПРЛ, каберголин обладает более высокой эффективностью по сравнению с бромокриптином. Стабильная нормализация уровня ПРЛ в сыворотке крови наблюдается у 83% больных, получающих каберголин в дозе 0,5-1 мг 2 раза в неделю, против 59% пациенток, получающих бромокриптин в дозе 2,5-5 мг 2 раза в сутки. Появление овуляторных менструальных циклов или наступление беременности наблюдается у 72% женщин, получающих каберголин, против 52% пациенток, получающих бромокриптин. Во многих работах показано уменьшение размера макро- и микропролактином с улучшением зрительных функций на фоне приема каберголина. Уменьшение размера микропролактином отмечалось в 74% случаев, макропролактином — в 91% наблюдений. Полное исчезновение опухоли наблюдалось у 18% пациентов с микропролактиномой и у 2% больных с макропролактиномой. Эффект от терапии отмечался уже через месяц от начала лечения. Механизмы обратного развития опухоли на фоне терапии каберголином аналогичны таковым, вызываемым другими стимуляторами D2-рецепторов. Однако, каберголин эффективен и у больных с пролактиномами, резистентными к бромокриптину, что связано с его более высоким сродством к D2-рецепторам.

Каберголин, как и другие агонисты ДА, вызывает ряд побочных эффектов, частота которых составляет до 68% у больных с гиперПРЛ и до 16% — при подавлении послеродовой лактации. Более чем в 60% случаев побочные эффекты наблюдаются в течение первых 2 недель лечения, причем степень их выраженности и переносимости широко варьирует у разных пациентов. Наиболее часто встречаются: снижение артериального давления, в основном диастолического, в среднем на 10 мм рт. ст. (до 50%), тошнота или рвота (до 35%), головная боль (до 30%) и головокружение (до 25%). Возможны другие побочные эффекты в виде: диареи, запора, болей в груди, слабости, абдоминальных симптомов, сонливости, парестезий, диспноэ, ощущения удушья. У женщин с гиперПРЛ на фоне терапии каберголином иногда отмечается снижение уровня гемоглобина, что связано с возобновлением менструальных кровотечений после периода аменореи. В литературе описаны единичные случаи плевро-легочных склеротических изменений, связанных с применением высоких доз каберголина при болезни Паркинсона. Как указывалось выше, каберголин подвергается метаболизму в печени, поэтому при его длительном приеме можно ожидать развития гепатотоксического эффекта в виде транзиторного повышения уровня щелочной фосфатазы, печеночных трансаминаз и билирубина, однако это не подтверждается данными большинства клинических исследований. Для снижения риска развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта препарат рекомендуется принимать во время еды. Во многих исследованиях приводятся данные о хорошей переносимости каберголина больными, не переносящими другие агонисты ДА.


Главные цели, которые ставятся в процессе консервативного лечения пролактином включают: 1) контроль гиперПРЛ и связанных с ней клинических проявлений в виде бесплодия, нарушения менструального цикла, сексуальной дисфункции и др.; 2) контроль размеров опухоли с целью восстановления дефектов полей зрения и функции черепно-мозговых нервов; 3) сохранение или улучшение остаточной функции гипофиза; 4) предотвращение вероятности рецидива и прогрессирования болезни.

Цели лечения при микро- и макропролактиномах не отличаются, однако, для большинства микропролактином, контроль над размером опухоли имеет меньшее клиническое значение, поскольку они не вызывают неврологических нарушений и имеют низкий риск увеличения размеров в течение длительного времени. Макропролактиномы, напротив, представляют опасность в плане развития  неврологических осложнений, поэтому предотвращение дальнейшего роста опухоли или сокращение ее размеров становится более важной задачей, по сравнению с лечением гипогонадизма.

Критерии, на основании которых решается вопрос о назначении лечения пролактином могут быть разделены на две категории: 1) абсолютные, обусловленные масс-эффектами опухоли: хиазмальный синдром, дисфункция черепно-мозговых нервов, головные боли, гипопитуитаризм; 2) относительные, обусловленные эффектами гиперПРЛ: гипогонадизм, аменорея или олигоменорея, бесплодие, импотенция, снижение либидо, остеопороз или остеопения, упорный гирсутизм, упорная галакторея.

При назначении медикаментозной терапии синдрома гиперПРЛ необходимо исключать феномен макропролактинемии, поскольку в настоящее время признано, что дозировка агонистов ДА должна рассчитываться по уровню мономерного ПРЛ.

В период определения оптимальной дозы препарата уровень ПРЛ измеряют ежемесячно, после достижения нормопролактинемии — 1 раз в 3 — 6 месяцев. В большинстве случаев медикаметозная терапия пролактином назначается на длительный срок — до 2 — 4 лет, а иногда пожизненно. В случаях, когда существует возможность ремиссии пролактиномы, плановая отмена агонистов ДА возможна 1 раз в 2 года сроком на 1-2 месяца под контролем уровня ПРЛ и клинической симптоматики. При идиопатической форме гиперПРЛ подобные плановые отмены препаратов целесообразно проводить ежегодно.

Поскольку увеличение размеров пролактином практически всегда сопровождается повышением уровня ПРЛ в сыворотке крови, то большинству пациентов с микропролактиномами достаточно отслеживать в динамике только уровень ПРЛ. Существенное повышение уровня ПРЛ является индикатором роста аденомы и требует внеочередного проведения МРТ. Появление признаков масс-эффекта также является показанием для внеочередной МРТ. До настоящего времени нет единого мнения о частоте проведения МРТ при микроаденомах после достижения нормопролактинемии. Большинство клиницистов рекомендуют 1 раз в год проводить МРТ контроль для того, чтобы подтвердить отсутствие роста аденомы и убедиться, что уровень ПРЛ является надежным индикатором размера опухоли.

Одним из критериев эффективности лечения пролактином у женщин репродуктивного возраста является восстановление менструального цикла и наступление беременности. Выбор тактики ведения наступившей беременности представляет собой ответственную и сложную задачу для клиницистов. В подавляющем большинстве случаев при наступлении беременности у больных с пролактиномами агонисты ДА отменяют. При отсутствии роста опухоли ведение беременности и родов обычные. Учитывая высокую частоту самопроизвольных абортов у пациенток с гиперПРЛ в анамнезе, им возможно назначение натуральных прогестагенов в течение первого триместра беременности. Грудное вскармливание, как правило, разрешено, подавление лактации в послеродовом периоде требуется только при продолженном росте опухоли. В течение первого месяца после родов проводится контрольная МРТ головного мозга и решается вопрос о необходимости возобновления терапии агонистами ДА.

Однако, на фоне беременности у 1,6-2% женщин с микропролактиномами и у 16% женщин с макропролактиномами может отмечаться увеличение размеров опухоли с масс-эффектом в виде головной боли, сужения полей зрения. Эти симптомы, как правило, купируются при назначении агонистов ДА. Увеличение размеров пролактином во время беременности возможно в результате воздействия двух факторов: прекращения приема агонистов ДА и стимуляции синтеза и секреции ПРЛ высокими концентрациями эстрогенов, продуцируемых плацентой. Риск увеличения размеров пролактиномы во время беременности зависит от исходных размеров опухоли и предшествующего лечения. При микропролактиномах риск составляет 2,6%, при макропролактиномах — 31%, а в 8,5% случаев требуется хирургическое лечение. У пациенток после трансфеноидальной аденомэктомии и/или лучевой терапии риск снижается до 2,5%, при медикаментозном лечении риск составляет 31%, но может быть существенно снижен при применении агонистов ДА в течение года перед планируемым зачатием.

Определение концентрации ПРЛ во время беременности для оценки состояния пролактиномы не показано, поскольку в этот период наблюдается значительное физиологическое повышение гормона, которое не коррелирует с размерами аденомы. Проведение МРТ для оценки размеров аденомы возможно только после 12 недели беременности, поэтому на ранних сроках гестации у женщины с пролактиномой должны отслеживаться косвенные признаки продолженного роста опухоли в виде головных болей и/или зрительных нарушений. Поведение периметрии на цвета рекомендуется 1 раз в 1 — 3 месяца в зависимости от размеров опухоли.

Применение агонистов ДА во время беременности оправдано только в случае продолженного роста аденомы, поскольку ПРЛ влияет на синтез сурфактанта и его снижение может спровоцировать развитие респираторного дистресс-синдрома у новорожденного. При отсутствии положительной динамики со стороны неврологической и нейроофтальмологической симптоматики на фоне консервативного лечения необходимо решение вопроса о хирургическом лечении, которое считается более безопасным во второй половине беременности. При изучении безопасности бромокриптина во время беременности было показано, что он не увеличивает риск развития самопроизвольного аборта, многоплодной беременности, врожденных аномалий или нарушения послеродового развития детей. В настоящее время имеется недостаточное количество сведений о влиянии каберголина на исход возникших беременностей как для плода, так и для самих женщин. В связи с этим производители рекомендуют предохраняться от беременности не менее 1 месяца после отмены каберголина. В случае наступления беременности прием препарата необходимо прекратить.

Еще одной важной проблемой, возникающей в процессе лечения пролактином, является резистентность к агонистам ДА. Указанное состояние может быть обусловлено разными причинами: снижением аффинности и количества D2-рецепторовв аденоме, изменением соотношения изоформ D2-рецепторов в виде снижения соотношения D2S/D2L ниже 1 в опухоли, отсутствием продукции фактора роста нервов (NGF), обеспечивающего аутокринную регуляцию пролиферации и дифференцировки лактотрофов гипофиза. Резистентность в виде отсутствия нормализации уровня ПРЛ ожидается у 25-50% больных, получающих бромокриптин и у 5-18% больных, получающих каберголин. Было показано, что в 80-85% случаев пролактиномы, резистентные к бромокриптину и квинаголиду, являются чувствительными к каберголину. Это объясняется более высокой аффинностью каберголина к сайтам связывания ДА и более медленной элиминацией из гипофиза. Однако, такие пациенты требуют назначения более высоких доз каберголина до 1,5 мг/неделю. Описаны варианты изолированной резистентности к агонистам ДА в виде отсутствия уменьшения размеров пролактиномы на фоне снижения уровня ПРЛ. Резистентность в виде отсутствия уменьшение размеров аденомы на 50% от исходного объема ожидается у 33% больных, получающих бромокриптин и у 5-10% больных, получающих каберголин. Описаны случаи пролактином, которые сначала положительно отвечали на терапию агонистами ДА, а затем приобрели резистентность к ним. Описаны случаи развития поздней резистентности через 5 лет эффективного приема бромокриптина. Развитие поздней резистентности возможно в случае маллигнизации аденомы. Тактика ведения пациентов с резистентностью к агонистам ДА включает: назначение альтернативного агониста ДА (реже всего наблюдается резистентность к каберголину); увеличение дозы препарата (около 80-90% пациентов быстро реагируют на повышение дозы агонистов ДА, у 5% пациентов наблюдается постепенное снижение уровня ПРЛ в ответ на каждое повышение дозы). При отсутствии эффекта от медикаментозной терапии применяется оперативное и/или лучевое лечение.

Гульнар Рифатовна Вагапова, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии

ГОУ ДПО Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию