Особенности антибактериальной терапии у недоношенных новорожденных


В лекции представлены особенности антибактериальной терапии у недоношенных новорожденных, показания к их назначению. Приводится характеристика применяемых в неонатологии антибактериальных препаратов и их дозы, а также возможные осложнения антибактериальной терапии.

Features of antibacterial therapy at premature newborns

Features of antibacterial therapy at premature newborns and indications to their purpose are presented to lecture. The characteristic antibacterial preparations and their dozes applied in neonatology and also possible complications of antibacterial therapy is resulted.

Преждевременные роды и проблемы детей, родившихся раньше срока, лежат в основе высоких показателей заболеваемости и младенческой смертности в нашей стране и за рубежом [1, 7]. Известно, что дети, родившиеся недоношенными, подвергаются высокому риску инфекционных осложнений. В последние годы проблемы инфекционной патологии у незрелых детей приобрели особую актуальность в связи с изменением особенностей как макроорганизмов, так и контингента новорожденных что отразилось на течении инфекционного процесса [3, 4]. Утяжелилось течение фоновых состояний, создающих благоприятную почву для манифестации и прогрессирования инфекции, — перинатальные поражения мозга, врожденные пороки развития, пневмопатии. Достижения современной реаниматологии и интенсивной терапии позволяют обеспечить выживание даже детей с крайне малой массой тела, перенесших тяжелую асфиксию. В свою очередь реанимационные мероприятия, прежде всего длительная ИВЛ и катетеризация магистральных сосудов, создают условия для микробной агрессии [7, 9]. Одним из важных факторов, способствующих бактериальной контаминации и утяжелению течения бактериальных инфекций, является наличие смешанной вирусно-бактериальной внутриутробной инфекции. Перенесенная внутриутробно, специфическая инфекция резко нарушает защитные механизмы ребенка, что способствует присоединению и бурному течению интранатальных и постнатальных бактериальных инфекций [3, 6]. В этиологической структуре возбудителей бактериальных инфекций у недоношенных характерно сочетание нескольких микроорганизмов, выделяемых из различных очагов. Например, из гнойного очага высеваются золотистый и эпидермальный стафилококки, из кала — кишечная палочка и стафилококки. Произошла также смена ведущих возбудителей в процессе лечения (первоначальные агенты воспаления подавляются, их место занимают другие бактерии, часто в сочетании с грибами) [1].

У новорожденных детей фармакокинетика любого препарата существенно отличается от таковой у детей более старшего возраста; в наибольшей мере это относится к незрелым (недоношенным) новорожденным. Крайне важной представляется незрелость выделительной функции почек и ферментных систем печени — эти особенности в первую очередь характерны для глубоконедоношенных детей с массой тела менее 1500 г. Помимо этого, незрелость других органов и систем (желудочно-кишечного тракта, нервной системы, органов дыхания), а также общая лабильность метаболизма накладывают на фармакокинетику антибиотиков у недоношенных детей индивидуальные особенности, предопределяя высокий риск нежелательных побочных эффектов антибактериальной терапии [2, 3].


Общая особенность фармакокинетики любых препаратов у недоношенных детей — это ее замедление, что способствует кумуляции лекарств и влияет на выбор дозы (уменьшение ее на 1/3-1/4), путей и кратности введения препаратов. В то же время повышенная проницаемость естественных барьеров (кожи и слизистых) способствует всасыванию многих медикаментов. В настоящее время проводятся исследования суточных ритмов фармакодинамики различных препаратов, но в отношении антибиотиков у недоношенных детей таких исследований недостаточно [1, 9].

Безусловным показанием для назначения антибиотикотерапии недоношенному новорожденному является наличие у него любого инфекционно-воспалительного процесса. Спорный вопрос о так называемом профилактическом применении антибиотиков у маловесных недоношенных из группы риска по реализации внутриутробной и интранатальной инфекции (больная мать, длительный безводный период и т.п.), как правило, решается в пользу назначения антибиотика, так же как и в случаях так называемых неинфекционных пневмопатий. К условно «профилактическим» можно отнести также назначение антибиотика для «прикрытия» гормональной кортикостероидной терапии и некоторых вмешательств (катетеризации, переливания крови и т.п.). Эмпирическая антибактериальная терапия у недоношенных младенцев в первые дни жизни часто назначается из-за незрелости их иммунной системы, более высокой летальности при бактериальных инфекциях и более частого раннего неонатального сепсиса по сравнению с доношенными детьми. Однако антибактериальные агенты нарушают колонизацию кишечной флоры и могут повлиять на формирование здоровья таких пациентов [2, 3].

Выбор антибиотика для недоношенного ребенка — ответственный момент, во многом определяющий эффективность лечения. При выборе препарата следует учитывать следующие факторы:

· вид возбудителя (в начале лечения часто лишь предполагаемый) и его штамм;


· чувствительность возбудителя (также в начале лечения — предполагаемую, через 2-3 дня после получения результатов бактериологических анализов в терапию могут быть внесены коррективы). В последние годы высказывается мнение о том, что параметры чувствительности микробов in vitro не всегда совпадают с таковыми in vivo и нет необходимости строго следовать им при назначении препаратов;

· локализация и степень тяжести инфекционного процесса;

· сопутствующие состояния и преморбидный фон (предпочтение парентеральных препаратов при тяжелом дисбактериозе или внутривенного введения у крайне маловесных детей с неразвитой мышечной тканью).

Все антибиотики можно условно разделить на 3 группы:

· препараты первого выбора назначают, когда нет оснований думать о лекарственной устойчивости флоры (полусинтетические пенициллины, аминогликозиды I поколения, цефалоспорины I поколения);

· препараты второго выбора направлены на преодоление устойчивых штаммов (аминогликозиды и цефалоспорины III-IV поколения, современные макролиды);

· препараты третьего выбора (или препараты резерва), применяемые при крайне тяжелых формах заболеваний с полирезистентной флорой (карбапенемы).

У недоношенных детей в основном сразу используются препараты второго выбора: применение антибиотиков первого ряда у них неэффективно и лишь способствует отсрочке манифестных проявлений инфекционного процесса, маскирует клинические симптомы. У детей периода новорожденности даже по жизненным показаниям не должны использоваться препараты, обладающие высокой токсичностью (фторхинолоны) [3, 6].

Дозировки используемых в неонатологии антибиотиков для недоношенных детей и кратность их введения представлены в таблице 1. Общий принцип подбора дозы для новорожденного ребенка сохраняется и у недоношенных детей. Это обусловлено большим процентным содержанием воды в организме новорожденного и большей относительной поверхностью тела.

Комбинированная антибактериальная терапия у недоношенных детей должна проводиться с большой осторожностью; одновременное сочетание двух (очень редко — трех) антибиотиков применяется лишь у детей с тяжелыми гнойно-воспалительными процессами (прежде всего при сепсисе), вызванными смешанной флорой [1, 4, 5]. Допустимые сочетания антибиотиков:

· Аминогликозид + цефалоспорин

· Аминогликозид + пенициллин (или полусинтетические пенициллины)

· Ампициллин + цефалоспорин (предпочтительнее цефотаксим)

· Меропенем + цефтриаксон

Таблица 1

Дозировки антибактериальных препаратов, разрешенных для лечения недоношенных новорожденных (мг/кг)

АнтибиотикПуть введенияДети

0-4 нед.

Дети первой недели жизниДети 7 сут. и старше

(с 2 нед. при сроке гестации 30-36 нед.)

срок гестации менее 29 нед.срок гестации 30-36 нед.срок гестации 37 нед. и болеесрок гестации 30-36 нед.срок гестации 37 нед. и более
Аминогликозиды1
АмикацинВнутривенно18

на 1-й неделе каждые 48 ч., далее 15 каждые 36 ч.

18 каждые 36 ч.15

каждые 24 ч.

15 каждые 24 ч.15

каждые 24 ч.

Антистафилококковые пенициллины2
ОксациллинВнутривенно,25

каждые 12 ч.

25-50 каждые 12 ч.25-50 каждые 8 ч.25-50 каждые 8 ч.25-50

каждые 8 ч.

Карбапенемы3
Имипенем + циластатинВнутри-венно25 каждые 12 ч.25 каждые 12 ч.25

каждые 12 ч.

25 каждые 8 ч.25

каждые 8 ч.

МеропенемВнутри-венно20

каждые 12 ч.

20 каждые 12 ч.20

каждые 12 ч.

20 каждые 8 ч.20

каждые 8 ч.

Цефалоспорины
II поколение
ЦефуроксимВнутри-венно25-50 каждые 12 ч.25-50 каждые 12 ч.25-50 каждые 8 или 12 ч.50 каждые 8 ч.50

каждые 8 ч.

ЦефокситинВнутри-венно,25-33 каждые 12 ч.25-33 каждые 12 ч.25-33 каждые 12 ч.25-33 каждые 8 ч.25-33

каждые 8 ч.

III поколение
ЦефотаксимВнутри-венно,50

каждые 12 ч.

50 каждые 12 ч.50

каждые 8 или 12 ч.

50 каждые 8 ч.50

каждые 6-8 ч.

ЦефтазидимВнутри-венно,30-50 каждые 12 ч.30-50 каждые 12 ч.30-50 каждые 8 или 12 ч.50 каждые 8 ч.50

каждые 8 ч.

Цефтриаксон4Внутри-венно,50

каждые 24 ч.

50 каждые 24 ч.50

каждые 24 ч.

50 каждые 24 ч.50-75 каждые 24 ч.
IV поколение
ЦефепимВнутри-венно30

каждые 12 ч.

30 каждые 12 ч.30

каждые 12 ч.

50 каждые 8 ч.50

каждые 8 ч.

Макролиды
ЭритромицинПер-орально

Внутри-венно

10

каждые 12 ч.

5-10

каждые 6 ч.

10 каждые 12 ч.

5-10 каждые 6 ч.

10

каждые 12 ч.

5-10 каждые 6 ч.

10 каждые 8 ч.

5-10 каждые 6 ч.

10

каждые 8 ч.

5-10

каждые 6 ч.

АзитромицинПер-орально10

каждые 24 ч. 5 дней

10 каждые 24 ч. 5 дней10

каждые 24 ч. 5 дней

10 каждые 24 ч. 5 дней10

каждые 24 ч. 5 дней

Оксазолидиноны
ЛинезолидВнутри-венно10

каждые 8-12 ч.

10

каждые 8-12 ч.

10

каждые 8-12 ч.

10 каждые 8 ч.10

каждые 8 ч.

Пенициллины
Ампициллин2Внутри-венно,25-50 каждые 12 ч.25-50 каждые 12 ч.25-50 каждые 8 ч.25-50 каждые 8 ч.25-50

каждые 6 ч.

Амоксициллин + клавулановая кислотаПер-оральноНет сведений30 в 2 приема30 в 2 приема30 в 2 приема30

в 2 приема

БензилпенициллинВнутри-венно,25 000-50 000 ЕД каждые 12 ч.25 000-50 000 ЕД каждые 12 ч.25 000-50 000 ЕД каждые 8 ч.25 000-50 000 ЕД каждые 8 ч.25 000-50 000 ЕД каждые 8 ч.
Тикарциллин + клавулановая кислота5Внутри-венно,75-100 каждые 12 ч.75-100 каждые 12 ч.75-100 каждые 12 ч.75-100 каждые 8 ч.75-100

каждые 8 ч.

Гликопептиды
Ванкомицин1Внутри-венно10-15 каждые 12 ч.10-15 каждые 12 ч.10-15 каждые 12 ч.10-15 каждые 8-12 ч.10-15

каждые 8 ч.

Примечания:

1 Оптимальные дозы аминогликозидов и ванкомицина следует определять на основании их концентрации в сыворотке крови (особенно у детей с массой тела менее 1500 г). У детей с массой тела менее 1200 г в течение первой недели жизни препараты целесообразно вводить через 24 ч. Дозы аминогликозидов могут отличаться от рекомендуемых в зависимости от указаний производителя, вложенных в упаковку.

2 При менингите назначают большие дозы. Некоторые эксперты рекомендуют большие дозы и при менингите, вызванном стрептококком группы В.

3 Безопасность для грудных детей не установлена. При назначении карбопенемов новорожденным предпочтительнее использовать меропенем.

4 Цефтриаксон не назначают при гипербилирубинемиях, особенно недоношенным.

5 Тикарциллин противопоказан недоношенным с нарушением функции почек.

Пути и кратность введения антибиотиков недоношенному ребенку.

В связи с высокой проницаемостью и ранимостью слизистой желудочно-кишечного тракта у незрелых новорожденных, а также опасностью развития дисбиоза и некротического энтероколита использование пероральных антибиотиков у них ограниченно. К тому же большинство инфекционных заболеваний у недоношенных детей по тяжести состояния требуют более мощной терапии. У новорожденных (особенно недоношенных) детей период полувыведения препаратов увеличен вследствие незрелости почек и печени. Поэтому кратность введения большинства препаратов не превышает у них 2 раз в течение суток (за исключением пенициллинов); особенно популярными в неонатологии остаются препараты пролонгированного действия (рокситромицин, цефтриаксон), допускающие однократное применение. Некоторые исследователи большинство парентеральных препаратов (в том числе аминогликозиды, цефалоспорины) предлагают вводить однократно — внутривенно или внутримышечно [2, 4, 6]. Продолжительность антибактериальной терапии и последовательность применяемых антибиотиков у недоношенного ребенка определяются индивидуально, они зависят от эффективности первичного курса антибактериальной терапии, которая оценивается по традиционным клиническим и лабораторным параметрам. Как правило, недоношенным детям со среднетяжелыми инфекционными процессами (омфалит, пневмония, отит и т.д.) проводят два последовательных курса антибиотика (второй курс с учетом чувствительности микрофлоры), каждый по 7-10 дней. При тяжелых заболеваниях (менингит, остеомиелит, сепсис) обычно используют не менее 3-4 курсов антибиотиков (или 2-3 курса; при первом — сочетание антибиотиков, обычно аминогликозида и цефалоспорина III-IV поколения).

Наиболее распространенные у недоношенных новорожденных нежелательные побочные эффекты антибактериальной терапии обусловлены подавлением симбионтной микрофлоры и как следствие колонизацией организма условно-патогенными сапрофитами. В связи с этим даже после короткого курса антибактериальной терапии у недоношенных детей возможно развитие дисбиозов — кандидоза кожи и слизистых, кишечного дисбактериоза. Реже у недоношенных отмечаются токсические (по типу идиосинкразии) и аллергические реакции на антибиотики.

По данным C. Michael Cotton, длительная эмпирическая антибактериальная терапия увеличивает риск некротического энтероколита и смерти у глубоко недоношенных новорожденных [8]. Кроме того, в настоящее время в литературе активно обсуждается значение применения антибиотиков у новорожденных и связанных с этим дисбиотических нарушений микрофлоры кишечника в повышении риска развития у детей бронхиальной астмы [Alm B., 2008].

Профилактика осложнений антибактериальной терапии начинается уже с момента ее правильного подбора, тщательного индивидуального контроля. Одновременно с назначением антибиотиков ребенку необходимо назначать противогрибковые средства (флуконазол, амфотерицин В) и средства, восстанавливающие микрофлору кишечника (бифидум-бактерин и др.); причем использование последних продолжается не менее недели после окончания курса антибиотиков. С целью снижения нагрузки антибиотиками на незрелый организм недоношенного ребенка в последние годы делаются попытки сочетания антибактериальной терапии со средствами, усиливающими неспецифическую защиту: иммуноглобулинами, лазеротерапией (использование низко-интенсивного лазерного излучения на магистральные сосуды с целью иммуностимуляции), метаболической коррекцией [6, 9].

Таким образом, от правильности выбора антибактериального препарата зависят не только тяжесть течения заболевания и длительность лечения, но нередко и исход заболевания. Поэтому к назначению антибактериальных препаратов у недоношенных детей нужно подходить по строгим показаниям, с учетом чувствительности микрофлоры, особенностей фармакокинетики и фармакодинамики антибиотиков.

Е.В. Волянюк

Казанская государственная медицинская академия

Волянюк Елена Валерьевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры педиатрии и неонатологии

Литература:

1. Бомбандирова Е.П., Яцык Г.В.Особенности антибактериальной терапии у недоношенных новорожденных. Русский мед. журнал 2000; 8:18: 749-754.

2. Шабалов Н. П., Маркова И. В. Антибиотики и витамины в лечении новорожденных. Санкт-Петербург: Сотис, 1993. С. 14-23.

3. В.Н.Нечаев Антибиотикотерапия у новорожденных и детей раннего возарста. М.: Практическая Медицина, 2009. 127 с.

4. Белобородова Н.В., Гребенников В.А., Траубе М.А., Черневская E.А., Эверстова Т.Н. Предварительные результаты исследования по оптимизации терапии карбапенемами у новорожденных в ОРИТ под контролем теста на ПКТ. Русский мед.журнал 2007; 15: 4: 241-252.

5. Самсыгина Г. А., Дудина Т. А. Тяжелые внебольничные пневмонии у детей: особенности клиники и терапии.Consilium Medicum 2002; 2: 12-16.

6. Неонатология: национальное руководство. Под ред. академика РАМН Володина Н.Н. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 749 с.

7. Кудашов Н.И. Новорожденные высокого риска. М.: Медицина, 2006. С. 104-115.

8. C. Michael Cotten et al. Prolonged duration of initial empirical antibiotic treatment is associated with increased rates of necrotizing enterocolitis and death for extremely low birth weight infants. Pediatrics 2009;23: 1: 58-66.

9. Balter, E.R. Zell, K.L. O’Brien et al. Impact of Intrapartum Antibiotics on the Care and Evaluation of the Neonate. The Pediatric Infectious Disease Journal 2003; 22: 853-857.