Особенности и свойства липоевой кислоты


Альфа-липоевая кислота (a-липоевая кислота) была открыта в 1948 году О’Кейном и Гунсалусом. Долгое время альфа-липоевой кислоте не придавали особого значения, поскольку ее не считали ни незаменимым нутриентов, ни витамином. Это связано с тем, что организм сам в состоянии полностью синтезировать ее из серы, которая обеспечивается содержащими серу аминокислотами, такими, как цистеин и метионин, а также из полунасыщенных жирных кислот.

По химической структуре липоевая кислота представляет собой [3-(4-карбоксибутил)-1,2-дитиолан, тиоктовую кислоту. Это кофермент, участвующий в каталитических реакциях переноса атомов водорода и ацильных групп; незаменимый фактор роста для молочнокислых бактерий, которые его не синтезируют. С ферментами связан пептидной связью. В природе присутствует в тканях животных, растений и в микроорганизмах в виде физиологически активного правовращающего изомера. Под действием растворов щелочей полимеризуется, образуя линейные полимеры, в которых остатки липоевой кислоты связаны дисульфидными мостиками. Под влиянием восстановителей легко превращается в 6,8-дитиооктановую (6,8-дигидролипоевую) кислоту. Липоевая кислота наряду с тиаминдифосфатом  — один из необходимых коферментов пируватдегидрогеназного ферментного комплекса, осуществляющего в живых клетках окислительное декарбоксилирование α-оксокислот, например, пировиноградной и a-оксоглутаровой, протекающем в матриксе митохондрий. Она облегчает превращение молочной кислоты в пировиноградную с последующим декарбоксилированием последней, что способствует ликвидации метаболического ацидоза. Содействуя образованию коэнзима А (КоА), она облегчает перенос ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления. Это сопровождается уменьшением выраженности жировой дистрофии гепатоцитов, активизацией метаболической функции печени и желчеотделения. Кроме того, АЛК ускоряет окисление жирных кислот, оказывая гиполипидемическое действие. Таким образом, будучи активным метаболитом, альфа-липоевая кислота имеет широкий спектр биологического действия.

Первые сообщения о терапевтическом применении липоевой кислоты сделали Colarusso и Rausch на Международном симпозиуме по тиоктовой кислоте в Токио в 1955 году. Они отметили ее положительное влияние на ход лечения заболеваний печени (включая печеночную кому), сахарного диабета, атеросклероза, интоксикаций различного генеза. Большой вклад в изучение липоевой кислоты внес профессор Анисимов В.Е., опубликовавший в 1969 году в Казани монографию «Биохимическое и клиническое применение липоевой кислоты (витамина N)».

С развитием современных представлений об «окислительном стрессе» и перекисном окислении липидов (ПОЛ) как об универсальном патогенетическом механизме повреждения клеток и тканей связано формирование новых подходов в лечении заболеваний дисметаболической природы, в частности, с использованием антиоксидантов. Интерес к антиоксидантным свойствам липоата возник после исследований Rosenberg и Culik, которые отметили, что назначение α — липоевой кислоты предотвращало развитие симптоматики недостаточности витаминов В и С у морских свинок и витамина Е у крыс.

Выдающийся ученый-исследователь антиоксидантов Лестер  Пакер назвал ее «антиоксидантом в квадрате», поскольку был поражен эффективностью липоевой кислоты и посвятил большинство своих  работ изучению ее терапевтических возможностей. Уникальность α -липоевой  кислоты состоит в том, что являясь  антиоксидантом, она обладает способностью растворятся как в жирах, так и в воде и функционировать как на мембране клетки, так и в цитоплазме.  В организме альфа-липоевая кислота конвертируется в свою сокращенную форму, называемую дигидролипоевая кислота, которая даже более эффективна, отдавая свои электроны, чем альфа-липоевая кислота.


Данное свойство, благодаря которому Пакер назвал эту кислоту «универсальным антиоксидантом» позволяет выделить ее среди других обычных содержащихся в пище антиоксидантов, таких, как витамины А, С и Е. Ни один из них не имеет многофункциональности альфа-липоевой кислоты. Витамины защищают от опасности свободных радикалов, но, они сами зачастую превращаются в свободные радикалы, когда теряют свои электроны. Антиоксиданты, отдающие электрон, могут «заимствовать» электроны у других антиоксидантов, наиболее эффективным из которых является альфа липоевая кислота.

Антиоксидантный эффект АЛК обусловлен наличием двух тиоловых групп в молекуле, а также способностью связывать молекулы радикалов и свободное тканевое железо (предотвращая его участие в ПОЛ). Получены доказательства того, что АЛК не только обладает самостоятельным антиоксидантным потенциалом, но и обеспечивает мощную поддержку работы других антиоксидантных звеньев в организме. В этом отношении ее протективное действие тесно связано с гомеостазом в системе глутатиона и убихинона.

Таким образом, существует комплекс антиоксидантов, с которыми может взаимодействовать дигидролипоевая кислота и поддерживать как липидный, так и водный антиоксидантный статус, что важно для терапии или профилактики различных заболеваний, при которых отмечается дисбаланс окислительно-восстановительного клеточного статуса, таких как  сахарный диабет, нарушениях функции печени и др.

Интерес врачей в последние годы к препаратам альфа-липоевой (тиоктовой) вполне закономерен. Гепатопротекторное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, гипогликемическое действие альфа-липоевой кислоты, способность улучшать трофику нейронов, уникальные  антиоксидантные свойства позволяют влиять не только на симптомы ряда заболеваний, но и на их патогенез.


По данным экспериментальных исследований и клинических испытаний, проведенных в последние 5 лет с использованием больших доз α — липоевой кислоты, были получены новые данные о ее роли в лечении инсулинорезистентности и диабетической полинейропатии. Так, у пациентов с сахарным диабетом Jacob с соавт. показал, что назначение α — липоевой кислоты (100 мг в/в) увеличивало инсулинозависимую утилизацию глюкозы всем телом на 59%. Было высказано предположение, о том, что α — липоевая кислота является антиоксидантом, защищающим сульфгидридные группы системы транспортеров глюкозы (Glut-1 и Glut-4). 10-дневное перфузионное введение 500 мг α — липоевой кислоты привели к значительному повышению инсулинозависимой утилизации глюкозы (30%) и увеличению индекса инсулиночувствительности у больных сахарным диабетом 2 типа.

Как известно, одним из основных осложнений у больных сахарным диабетом является периферическая нейропатия, обусловленная отчасти снижением эндонейрональной биологической доступности глюкозы и сопутствующим возрастанием оксидативного стресса. Гипергликемия приводит к гликированию белков в эндоневральных кровеносных сосудах. Этот биохимический процесс связан со снижением кровотока в нервной системе больных сахарным диабетом, что, в свою очередь, приводит к развитию оксидативного стресса, обусловленного повышением уровня свободных радикалов. Как было показано Packer et al., α — липоевая кислота может предотвращать гликирование белков, что приводит к дозо-зависимой нормализации кровотока в нервной системе при экспериментальной диабетической нейропатии.

Эти данные легли в основу обоснования целесообразности лечения диабетической нейропатии α — липоевой кислотой. В исследованиях, проведенных немецкими клиницистами, α — липоевая кислота назначалась ежедневно в дозах от 300 до 600 мг, в периоды длительного времени вплоть до 15 недель. Отмечалось улучшение клинической симптоматики (облегчение боли, уменьшение парестезий, жжения и онемения) и биологических клинических показателей (снижение уровня малонилдиальдегида, снижение альбуминурии, снижение уровня гидропероксидов).

Вышеуказанные эффекты тиоктовой кислоты нашли подтверждение в ряде плацебо-контролируемых исследований.
Впервые широкую известность препараты тиоктовой кислоты получили после исследования ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy), которое продемонстрировало, что в дозировке 600 мг/сут в виде внутривенных вливаний тиоктовая кислота приводит к достоверному снижению различных симптомов диабетической полинейропатии, включая боль, парестезии, онемение и т. д., по сравнению с плацебо. В исследовании ALADIN II оценивались эффективность и безопасность продолжительного приема (в течение двух лет) тиоктовой кислоты в пероральном режиме. В этом исследовании была доказана безопасность приема тиоктовой кислоты в дозах 600 и 1200 мг. В исследовании ALADIN III сравнивались различные режимы применения тиоктовой кислоты — 600 мг внутривенно в течение трех недель, 1800 мг (600 мг три раза в сутки) перорально в течение шести месяцев — по сравнению с плацебо. В данном исследовании продемонстрированы достоверное снижение выраженности нейропатических симптомов при внутривенном введении тиоктовой кислоты и тенденция к улучшению при ее пероральном приеме. В целом сделано заключение, что при длительном пероральном применении тиоктовой кислоты необходимо оценивать не воздействие на симптомы ДПН, а способность препарата замедлять прогрессирование нейропатии.
В исследовании по оценке эффективности тиоктовой кислоты на течение автономной кардиальной нейропатии DEKAN было продемонстрировано, что ее пероральный прием по 800 мг в сутки в течение четырех месяцев приводит к достоверному уменьшению проявлений этого состояния у больных СД типа 2 по сравнению с плацебо. В исследовании ORPIL было доказано, что к достоверному ослаблению симптомов нейропатии приводят не только внутривенные вливания 600 мг тиоктовой кислоты, но и ее пероральный прием по 1800 мг/сут в течение трех недель [Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA , 2004]

Выраженный фармакологический позитивный эффект α — липоевой кислоты при сахарном диабете и диабетической полинейропатии был показан в недавних исследованиях отечественных ученых.

В настоящее время в Кокрейновской библиотеке опубликован протокол систематического обзора «Применение альфа-липоевой кислоты при диабетической периферической нейропатии» [N Mirza, D Cornblath, S Hasan, U Hussain , 2005].

Для других патологических состояний необходимо проведение дальнейших исследований. Это касается применения α — липоевой кислоты и при патологии печени и желчевыводящих путей. Были получены убедительные положительные результаты на животных моделях, в частности при патологии, связанной с употреблением алкоголя, отравлением металлами и химическими веществами. Большинство исследований у людей проводилось с анализом небольшого числа обследуемых. Также довольно часто не корректно оценивались дозо-зависимые побочные реакции. В этом контексте, в последнее время становится ясным на основании данных по диабетической нейропатии, что положительный эффект α — липоевой кислоты отмечается при сравнительно высоких дозах препарата, в частности 600 мг/день. Все это требует дальнейшего проведения клинических исследований при заболеваниях, особенно это касается заболеваний печени, в которых оксидативный стресс является основным патогенетическим фактором.

В этом плане представляют интерес исследования, проведенные Сизовым Д.Н. и Бельских А.Н., по изучению эффективности препарата α -липоевой  кислоты (эспа-липон) в комплексном лечении 17 больных, страдающих хроническим активным вирусным гепатитом.

Комплексная терапия включала в себя: диету №5 с периодическим назначением диеты №15, режимные ограничения, интерферонотерапию (реальдирон по 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 3-6 месяцев подкожно), витаминотерапию (центрум по 1 таблетке 1 раз в сутки), гипербарическую оксигенацию (10 сеансов через день, давление 0,5-0,6 атм., общая длительность 60-65 мин.), сеансы плазмафереза (по показаниям).

Эспа-липон применялся с первого дня интерферонотерапии. Схема применения: внутривенно капельно в дозе 600 мг ежедневно №10, затем по 200-300 мг (в среднем 3мг/кг/сут) внутрь ежедневно однократно после еды в течение всего периода терапии реальдироном (3-6 месяцев).

Контрольную группу составили 12 человек, в лечении которых в качестве гепатопротектора использовали препараты расторопши пятнистой. Авторы делают заключение, что применение препаратов альфа-липоевой кислоты (эспа-липон) в комплексной терапии хронических активных гепатитов эффективно и имеет достоверное подтверждение как в отношении цитолитического синдрома, так и в отношении синдрома холестаза. Гепатопротективное действие проявляется в более быстром купировании диспептических явлений, нормализации активности трансаминаз, стабилизации мембран и уменьшении УЗИ-признаков повреждения печени. Сочетание эспа-липона с интерферонотерапией приводит к повышению активности последней и смягчению побочных эффектов.

Назначение эспа-липона показано пациентам хроническими активными вирусными гепатитами любой этиологии в комплексе с препаратами рекомбинантного интерферона в качестве гепатопротективного и метаболического агента.

Показаны возможности использования препаратов тиоктовой (α-липоевой) кислоты в комплексном лечении алкогольного гепатита [Гриневич В.Б. с соавторами, 2004]. В исследовании, включавшем 61 пациента, оценивали эффективность альфа-липоевой кислоты в составе комплексной терапии алкогольного гепатита (АГ). Показано, что дополнение стандартной схемы лечения АГ (600 мг/сут внутривенно, затем внутрь в течение 4 недель) приводило к более быстрому регрессу болевого абдоминального, холестатического и цитолитического синдромов. Кроме того, лечение этим препаратом способствовало улучшению липидного и углеводного обмена, снижало выраженность дислипидемии и ослабляло проявления печеночной энцефалопатии. Cнижалась частота, уменьшалась выраженность дистрофии гепатоцитов и воспалительно-некротического повреждения печени, предупреждалось развитие фиброза в печеночной ткани.

По данным украинских ученых Кириенко Д.В., Пешко А.О., Щербака О.В.(2000,2002), пероральное применение альфа-липоевой кислоты (эспа-липон) дозе 600 мг/сутки на протяжении 3-4 месяцев при аутоиммунном тиреоидите с гипотиреозом оказывает нейротропный и иммуномодулирующий эффекты. У больных с дисметаболической энцефалопатией совместное применение тироксина и эспа-липона улучшает функциональную активность ВНС, значительно активизирует психомоторную мозговую активность.

Этим не исчерпываются эффекты альфа-липоевой кислоты. Продолжаются экспериментальные и клинические исследования этого вещества. В нашем университете изучаются противовоспалительные, жаропонижающие, анальгетические свойства липоевой кислоты, саранскими учеными показана эффективность липоевой кислоты  при гастропатиях, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных средств у детей, украинскими учеными описана ее эффективность при начальной ритинопатии, лучевом  воздействии и интоксикации ФОС, отравлении солями тяжелых металлов и  др.

Сегодня препарат представлен в Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (распоряжение Правительства Российской Федерации от 29 декабря 2005 г. N 2343-р) и в  Федеральном руководстве для врачей по использованию лекарственных средств: восстановительный период инсульта, особенно у пациентов в трофическими нарушениямиВ, диабетическая нейропатияА, Назначается при сосудистых заболеваниях головного мозга.

Л.Н. Залялютдинова,

д.м.н., профессор кафедры фармакологии КГМУ

(заведующий кафедрой — проф. Р.С.Гараев)