Особенности содержания регуляторных аутоантител при задержке внутриутробного развития плода


Исследовано клиническое значение некоторых регуляторных аутоантител у беременных женщин с задержкой внутриутробного развития плода (ЗВРП). На сроке 20-24 недели у беременных женщин с ЗВРП определялось сывороточное содержание регуляторных аутоантител. Выявленные изменения уровней аутоантител могут использоваться для прогнозирования ЗВРП у беременных.

The features of the content regulatory  of autoantibodies at intrauterine growth retardation 

Investigated the clinical significance of certain regulatory autoantibodies in pregnant women with intrauterine growth restriction (IUGR). On the age 20-24 weeks pregnant women with IUGR determined serum levels of regulatory autoantibodies. The detected changes in the levels of autoantibodies can be used for predicting IUGR in pregnant women. 

В последние годы активно проводятся исследования, посвященные проблемам иммунопатологии беременности с использованием различных панелей естественных регуляторных аутоантител [1, 2]. Принимая во внимание публикации, подтверждающие прогностическую значимость изменений в содержании регуляторных аутоантител при различной акушерской [3, 4, 5, 6, 7, 8] и соматической патологии [9, 10, 11], нами предпринята попытка анализа содержания некоторых регуляторных аутоантител у беременных с задержкой внутриутробного развития плода.

Целью исследования явилось выявление характерных изменений в уровнях регуляторных аутоантител у пациенток с задержкой внутриутробного развития плода (ЗВРП).

Проведено обследование 75 беременных: 50 пациенток с ЗВРП (основная группа) и 25 здоровых беременных с физиологическим течением беременности и родов (контрольная группа). Диагноз ЗВРП во время беременности устанавливался на основании данных регулярного клинического наблюдения и УЗИ.


Пациентки с ЗВРП были подразделены на три подгруппы. Первую подгруппу составили 15 беременных с ЗВРП I степени (отставание от гестационного возраста на 2 недели), 21 беременная с ЗВРП II степени (отставание на 3 недели) вошли во II подгруппу, 14 женщин с ЗВРП III степени (отставание на 4 недели) — в III подгруппу.

Наряду со стандартными методами обследования во II триместре беременности на сроках 20-24 недели с помощью твердофазного иммуноферментного метода ЭЛИ-ТЕСТ определяли содержание аутоантител класса Ig G, связывающихся: с двуспиральной ДНК, β2-гликопротеином I(β2 ГП), суммарными фосфолипидами (СФЛ), хорионическим гонадотропином человека — ХГЧ, маркером васкулопатий (ANCA), коллагеном, РАРР-А, инсулином.

Значения аутоантител от – 20 до + 10 условных единиц являются нормальными, от -20 до -30 у.е. и от +10 до+20 у.е. – слабые отклонения, значения ниже –40 и выше +40 у.е. – выраженные отклонения от нормы.

Анализ течения настоящей беременности не выявил значимой разницы между группами по таким осложнениям беременности, как ранний токсикоз, анемия, кольпит (р>0,1). Частота патологической прибавки массы тела, угрозы прерывания беременности, асфиксии новорожденного была достоверно выше у пациенток основной группы, по сравнению с контролем (р<0,05).


Рисунок 1. Осложнения беременности у обследованных женщин

Особенности содержания регуляторных аутоантител при задержке внутриутробного развития плода

Такие осложнения беременности, как антенатальная гибель плода, преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты, внутриутробная гипоксия плода (рис. 1) отмечены только у пациенток с ЗВРП, частота их также была достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,05). При сравнении осложнений настоящей беременности среди пациенток основной группы (рис.1) оказалось, что преэклампсия и внутриутробная гипоксия плода чаще встречалась при ЗВРП II и III степени по сравнению с беременными с ЗВРП I степени и контрольной группой (р<0,05). Антенатальная гибель плода достоверно чаще по сравнению с контролем (р =0,037) зафиксирована в Ш подгруппе.

Средняя масса новорожденных детей во II и III подгруппе (табл. 1) была достоверно ниже, чем в контроле (р<0,05).

Таблица 1.

Средняя масса новорожденных у женщин с ЗВРП и в контрольной группе

Степень тяжести ЗВРП

ЗВРП I

ЗВРП II

ЗВРП III

Контрольная группа

Вес новорожденных2824±1962501±293*1880± 285 * 

3351±321

* — р<0,05 по сравнению с контрольной группой

 

Асфиксия новорожденных средней степени достоверно чаще встречалась при II (р =0,042) и III степени (р=0,048) ЗВРП по сравнению с контролем. Асфиксия тяжелой степени отмечена при ЗВПР III степени чаще, чем в контроле (р=0,016) и при ЗВРП (р=0,049) I степени (табл. 2).

Таблица 2.

Оценка состояния новорожденных по шкале Apgar

Оценка по шкале Apgar на 1 минуте, баллы

Группа

ЗВРП I

 

ЗВРП IIЗВРП IIIКонтрольная группа

1-3(Асфиксия тяжелой степени)

0

3(14%)

3 (21%)**

0

4-5(Асфиксия средней степени)

2 (13%)

6 (28%)*

 4(21%)*

0

6-7(Асфиксия легкой степени тяжести)

3 (20%)

 8(39%)

3 (43%)

4(16%)

* — р<0,05 по сравнению с контрольной группой.

** — р<0,05 по сравнению с контрольной группой I подгруппой.

 

Анализ клинико-иммунологических корреляций у обследуемых беременных выявил, что патологические изменения в сывороточном содержании аутоантител встречаются у 88% (44) женщин с ЗВРП. У беременных контрольной группы, в отличие от пациенток с ЗВРП, в 94% отмечались нормальные значения и лишь в 6% — слабые отклонения от нормы.

Из 400 определений аутоантител у беременных с ЗВРП пониженное содержание аутоантител встречалось реже (25%), чем повышенное (28%), нормальные значения выявлены в 47% определений.

Более тяжелые формы ЗВРП характеризовались повышением количества патологических и уменьшением нормальных значений аутоантител. Так, в I подгруппе нормальные значения аутоантител отмечены в 61%, во II – в 50%, в III – лишь в 26% определений. Повышенное содержание аутоантител в I группе наблюдалось в 28%, во II – в 31%, в III – в 35% определений. Количество пониженных значений также увеличивалось с нарастанием тяжести ЗВРП – в 11%, 19% и 39% соответственно. При ЗВРП III степени число пониженных значений преобладало над нормальными и повышенными значениями.

Более чем для половины пациенток (30 беременных — 60%) с развившейся впоследствии ЗВРП был характерен дисбаланс в сывороточном содержании разных аутоантител (рис. 2). При этом уровень преобладающей части аутоантител находился выше, а меньшей части – ниже нормы, что указывает на несбалансированную патологическую активацию одних клонов лимфоцитов, сочетающуюся с супрессией других [1].

Рисунок 2. Соотношение количества беременных с нормальным, повышенным, пониженным, дисбалансом уровней аутоантител

Особенности содержания регуляторных аутоантител при задержке внутриутробного развития плода

У 26% (14 женщин) отмечались повышенные значения всех патологически измененных аутоантител. Пациенток только с пониженным содержанием всех аутоантител среди пациенток с ЗВРП не встречалось. У 14% (7 пациенток) ЗРВП развилась на фоне нормальных значений всех исследованных аутоантител (рис. 2).

При анализе 7 пациенток с ЗВРП на фоне нормального содержания исследованных аутоантител обращает внимание то, что у 4 беременных диагностирована III степень ЗВРП, завершившаяся внутриутробной гибелью плода на сроках 21-24 недели. Возможно, что развитие ЗВРП в этих случаях было вызвано неуточненной генетической патологией плода, не имеющей отражения в репертуарах материнских аутоантител. Еще 3 случая нормального содержания аутоантител у беременных при ЗВРП I степени, вероятно, пришлись на идиопатическую форму ЗВРП, являющуюся нормой для данных женщин.

С нарастанием тяжести ЗВРП отмечено увеличение процента женщин с разнонаправленными патологическими отклонениями в содержании аутоантител. Так, у беременных с ЗВРП I степени дисбаланс аутоантител наблюдался в 40%, с ЗВРП II степени – в 60%, III степени – в 78% случаев (рис. 3).

Рисунок 3. Соотношение направлений изменения аутоантител у беременных с ЗВРП различной степени тяжести

Особенности содержания регуляторных аутоантител при задержке внутриутробного развития плода

Причем, если у пациенток I подгруппы с дисбалансом аутоантител преобладали повышенные (70%) значения, у беременных II подгруппы количество повышенных (51%) и пониженных (49%) значений аутоантител было сопоставимым, то в III подгруппе большинство (68%) измененных аутоантител имели отрицательные значения (рис. 4).

 Рисунок 4. Соотношение повышенных и пониженных уровней аутоантител у пациенток с ЗВРП на фоне дисбаланса значений

Особенности содержания регуляторных аутоантител при задержке внутриутробного развития плода

Изучение спектра изменений аутоантител выявило, что наиболее характерным для пациенток с ЗВРП было повышение содержания аутоантител к Coll в 58%, PAPP-Aв 52% и СФЛв 68% в диапазоне от +28 до +89 у.е, в сочетании с понижением уровней аутоантител к ДНК, b2-в 44% и Ins в 47% (от -24 до -96 у.е.) (рис. 5). Для аутоантител к ХГЧ и АНКА преобладали нормальные значения аутоантител (в 68 и 62% соответственно).

Рисунок 5. Соотношение повышенных, пониженных и нормальных значений каждого из аутоантител у беременных с ЗВРП

Особенности содержания регуляторных аутоантител при задержке внутриутробного развития плода

Тяжелые формы ЗВРП отличались наиболее выраженными сдвигами в содержании аутоантител с вовлечением в патологический процесс большего их количества. Так, при ЗВРП I степени имелись отклонения в содержании от одного до пяти (в среднем — трех) аутоантител, при ЗВРП II степени от трех до шести (в среднем — четырех) аутоантител, ЗВРП III степени – от четырех до восьми (в среднем — пяти) аутоантител.

Таким образом, у беременных с ЗВРП выявлено преобладание (в 60%) выраженного дисбаланса регуляторных аутоантител со снижением уровней аутоантител к ДНК и b2-в 44% и Ins в 47% и повышением содержания аутоантител к Coll у 58%, PAPP-A у 52% и СФЛ у 68% беременных (рис. 6).

Рисунок 6. Пример графического изображения содержания исследуемых аутоантител при ЗВРП II степени

Особенности содержания регуляторных аутоантител при задержке внутриутробного развития плода

Для ЗВРП I и II степени свойственны повышенные значения патологически измененных аутоантител, тогда как тяжелые формы ЗВРП характеризуются разнонаправленными изменениями исследованных регуляторных аутоантител с преобладанием пониженных значений.

Известно, что повышенные значения регуляторных аутоантител свойственны для начальных этапов развития патологии, часто не имеющей еще клинических проявлений, а понижение уровней говорит о давности существования патологического процесса [2, 10, 13]. Учитывая характеристики измененных аутоантител [1, 14], результаты нашего исследования, вероятно, свидетельствует о том, что у беременных с ЗРВП имеются давние нарушения иммунорегуляции с патологией процессов апоптоза, в сочетании с индуцированными беременностью, нарушениями структуры и функции соединительнотканного матрикса и патологией коагуляции.

 

 

Р.С. Замалеева, В.К. Лазарева, Н.А. Черепанова, И.В. Жуков

Казанская государственная медицинская академия 

Замалеева Роза Семеновна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1

 

 

Литература:

1. Полетаев А.Б., Алиева Ф., Мальцева Л.И. Иммунопатология беременности и здоровье ребенка // Мать и дитя. Акушерство и гинекология. — 2010. — Т. 18. — № 4. — С. 162-167.

2. Shoenfeld Y. Etiology and pathogenetic mechanisms of the antiphosphlipid syndrome unraveled // Trends in Immunology. — 2003. — Vol. 24, № 1. — P. 5-7.

3. Мерзлякова А.А., Добротина А.Ф., Егорова Н.А. Показатели аутоиммунных антител и состояние системы гемостаза у беременных с рано развившимся гестозом // Нижегородский мед. журнал. — 2002. — № 4. — С. 9-16.

4. Ключников С.О., Полетаев А.Б., Будыкина Т.С., Генералова Г.А. Новые иммунобиотехнологии в перинатологии и педиатрии. Лекции по педиатрии. Патология новорожденных и детей раннего возраста / Pед. С.Ф. Демин, С.О. Ключников. — М.: РГМУ, 2001.— T. 1. — С. 243-267.

5. Серова О.Ф. Невынашивание беременности. Опыт комплексного исследования проблем (иммунологические, инфекционные и эндокринные аспекты): автореф. дис. … д.м.н. — М., 2000. — С. 42.

6. Макаров О.В., Богатырев Ю.А., Осипова Н.А. Значение аутоантителв патогенезе преэклампсии // Акушерство и гинекология. — 2012. — № 4-1. — С. 16-21.

7. Tong Z.B., Gold L., De Pol A., Vanevski K., Dorward H., Sena P., Palumbo C., Bondy C.A., Nelson L.M. Developmental expression and subcellular localization of mouse MATER, an oocyte–specific protein essential for early development // Endocrinology. — 2004. — Vol. 145. — P. 1427-1434.

8. Alan M. Seif, Yong Hwang, Silvia S. Pierangeli. Management of the Antiphospholipid Syndrome: New Approaches Posted // Int. J. Clin. Rheumatol. — 2009. — Vol. 4, № 5. — P. 533-549.

9. Мальцев С.В., Полетаев А.Б., Мансурова Г.Ш. Диагностическое и прогностическое определение естественных аутоантител к почечным антигенам в развитии пиелонефрита у детей // Педиатрический журнал. — 2007. — № 6. — С. 60-64.

10. Notkins A.L. New predictors of disease // Sci. Amer. — 2007. — Vol. 3. — Р. 72-79.

11. deLaat B, de Groot P.G. Autoantibodies directed against domain I of β2-glycoprotein I // Curr. Rheumatol. Rep. — 2011. — Vol. 13. — P. 70-76.

12. Радзинский B.E., Галина T.В., Морозов С.Г., Крылова Ю.В., Хахва Н.Т., Соболев В.А. Прогноз развития плацентарной недостаточности с помощью определения содержания эмбриотропных аутоантител // Вестник Российского университета дружбы народов. — 2002. — № 1. — С. 46-51.

13. Чурилов Л.П., Зайчик А.Ш. Естественный аутоиммунитет как система синхронизации генетически детерминированных процессов // Материалы 2-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». — М., 2008. — С. 73-93.

14. Entrican G. Immune regulation during pregnancy and host pathogen interactions in infectious abortion // J. Comp. Pathol. — 2002. — Vol. 126. — P. 79-94.