Введение.
В связи с увеличением среди населения высокоразвитых стран доли лиц старшего и пожилого возраста, возникает необходимость более дифференцированного подхода к тактике ведения этих пациентов. Старость — это полиморбидность, и нарушения гемостаза у пожилых играют особую роль. Повышенная склонность к тромбообразованию является одной из наиболее частых причин смерти в старших возрастных группах.
К наиболее распространенной системной патологии у лиц пожилого возраста относятся сердечно-сосудистые заболевания, в основе патогенеза которых лежит атеросклеротическое поражение сосудов. Большинство осложнений атеросклероза, таких как нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная смерть, мозговой инсульт — тромботического происхождения, обусловлены снижением способности сосудистого эндотелия к синтезу ряда вазоактивных компонентов, в том числе составляющих ферментативного фибринолиза. Происходит снижение фибринолитической активности, что поддерживает тенденцию к гиперкоагуляции.
В последние годы заболеваемость неходжкинскими лимфомами (НХЛ) имеет неизменную тенденцию к росту; она выше в развитых странах, где увеличилась более чем на 50% за последние 20 лет, особенно в пожилом возрасте. Общая тенденция лечения лимфом низкой степени злокачественности в последнее время заключается в интенсификации терапии в связи с возможностью достижения у большей части больных полных и более продолжительных ремиссий. Поэтому выбор оптимальной тактики лечения этих пациентов, принимая во внимание возрастные особенности, является актуальной проблемой.
Учитывая, что около 50% больных злокачественными новообразованиями имеют исходную патологию системы гемостаза, а при прогрессировании процесса эта цифра увеличивается до 90%, сочетание возрастных особенностей и опухолевого процесса может характеризоваться еще более выраженными изменениями в системе гемостаза. Проведение цитостатической терапии, а также частое развитие инфекционных осложнений у пациентов с лимфопролиферативными опухолями, еще более увеличивают риск развития тромботических осложнений.
Система гемостаза достаточно подробно изучена у больных миелопролиферативными заболеваниями, в то время как у больных с неходжкинскими лимфомами аналогичные исследования практически не проводились. Изучение коагулологической системы у больных неходжкинскими лимфомами представляет интерес с позиции возможных осложнений в связи с развитием гипервязкости крови на фоне гиперлейкоцитоза, гиперкоагуляционного синдрома, обусловленного активностью злокачественной опухоли, или ДВС — синдрома при проведении цитостатической терапии. Кроме того, среди больных лимфомами преобладают лица старшего и пожилого возраста, нередко имеющие ряд заболеваний сердечно — сосудистой системы, способствующих развитию гиперкоагуляции.
Исходя из вышеизложенного, цель исследования:
изучить состояние коагулологической системы у лиц старшего и пожилого возраста страдающих злокачественными неходжкинскими лимфомами.
Материалы и методы исследования
Для осуществления поставленных задач было проведено обследование 115 человек. Первую основную группу составили 60 больных неходжкинскими лимфомами обоего пола. У всех больных злокачественными лимфомами диагноз был установлен впервые, цитостатическая полихимиотерапия до начала исследования не проводилась, тяжесть состояния пациентов была не выше 2 степени по шкале ECOG. Соотношение мужчины / женщины = 1,4 / 1. Медиана возраста больных в 1 группе была 61 (53;69) лет.
Вторую группу сравнения составили 55 больных старшего и пожилого возраста, не страдающих злокачественными заболеваниями, госпитализированных в офтальмологическое отделение РКБ для проведения плановых нетяжелых операций по поводу катаракты. Соотношение мужчины / женщины = 1,4 / 1. Медиана возраста (61 (53;68) лет) достоверно не отличалась от возраста пациентов основной группы, р = 0,933.
В настоящее исследование были включены больные индолентными (условно доброкачественными) неходжкинскими лимфомами. На основании гистологического и иммуногистохимического исследований диагноз В — хронический лимфолейкоз был установлен 45 % (27/60) больным, фолликулярная лимфома — 41,7 % (25/60) больным, лимфома зоны мантии — 13,3 % (8/60) больным (классификации ВОЗ (2000 г), Ann — Arbor (1971 г) для лимфом и Rai (1975 г) для хронического лимфолейкоза).
Таким образом, сформированные группы пациентов были однородны по возрасту, половому составу.
При отборе больных в первую и вторую группы исключались пациенты с ишемической болезнью сердца, с III степенью артериальной гипертензии (АГ), с сахарным диабетом, заболеваниями печени в связи с многочисленными данными о развитии гиперкоагуляционного синдрома при этих нозологиях. Кроме того, в исследование не включались больные с клиническими проявлениями патологии системы гемостаза: кровоточивостью, геморрагическими высыпаниями, тромботическими осложнениями, а также больные лимфомами в терминальной стадии заболевания.
Параметры системы гемостаза оценивали по следующим показателям: протромбиновый индекс (ПТИ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), XIIа — зависимый фибринолиз, плазминоген, протеин С, антитромбин III, ортофенантролиновый тест (РФМК), индуцированная агрегация тромбоцитов с ристомицином и аденозиндифосфатом (АДФ).
Оценка антитромбогенных (фибринолитических) свойств сосудистой стенки у больных лимфомами (n = 22) и у пациентов группы сравнения (n = 19) проводилась с использованием «манжеточной» пробы и последующим расчетом индекса фибринолитической активности (ИФА) для каждого пациента. В норме эуглобулиновый лизис ускоряется в 1,7 — 2,4 раза (индекс фибринолитической активности (ИФА) = фибринолиз, мин до гипоксии / фибринолиз, мин после гипоксии), что связано с выбросом из эндотелия активатора плазминогена тканевого типа (tPA). Снижение ИФА менее 1,3 свидетельствует об уменьшении выделения эндотелием сосудов активаторов плазминогена.
Согласно цели исследования среди больных лимфомами были сформированы две подгруппы: пациентам 1 — ой подгруппы (n = 12) во время проведения цитостатической терапии (протоколы FC или FCD) назначался «Фрагмин» в профилактической дозе 5000 анти Xа — ЕД активности в сутки под кожу живота, пациентам 2 — ой подгруппы (n = 15) во время проведения цитостатической терапии «Фрагмин» не назначался. До и после лечения проводилось исследование XIIа — зависимого фибринолиза. Эффективность терапии оценивалась по объективным (уменьшение массы опухоли, улучшение лабораторных показателей) и субъективным (улучшение самочувствия больного) признакам.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы «Biostat» (Версия 4.03, «Primer of Biostatistics 1998», Практика, г. Москва, 1998). Количественные данные представлены в виде Me (25;75), где Me — медиана, 25 и 75 — интервальный размах в виде 25-ой и 75-ой процентилей. Для изучения различий количественных признаков использовались непараметрические критерии. Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при р < 0,05, тенденцию к изменению показателей определяли при р < 0,1.
Результаты собственных исследований
Согласно цели исследования было изучено состояние системы гемостаза у больных неходжкинскими лимфомами по сравнению с пациентами старшего и пожилого возраста, не страдающими онкологическим заболеванием. Изучаемые группы не отличались между собой по полу, возрасту.
Таблица 1
Показатели системы гемостаза у больных злокачественными лимфомами
и у лиц старшего возраста, не страдающих лимфомами.
| Показатель | 1 группа (n = 60) | 2 группа (n = 55) |
| Возраст, лет | 61 (53;69) | 61 (53;68) |
| АЧТВ, сек | 36,2 (32,4;40,1) | 33,8 (31,7;40,1) |
| ПТИ, % | 86 (80,8;94) | 85 (80;89) |
| ТВ, сек | 11,15 (10,1;12)* | 10,5 (9,6;11,7) |
| РФМК, мг% | 4,5 (3,5;6,5) | 4,5 (3,5;6) |
| Антитромбин III, % | 103,5 (85,8;116,8) | 106 (91;120) |
| Протеин С, НО | 0,88 (0,7;1,1)* | 1,04 (0,9;1,2) |
| XIIа — зависимый фибринолиз, мин | 19 (10,8;48,5)* | 7,2 (6;11) |
| Плазминоген, % | 81,3 (68,4;101,9)* | 96 (82,107) |
| Фибриноген А, г/л | 2,7 (2,4;3,1) | 3,1 (2,4;3,3) |
* — р < 0,05
Показатели свертывающей системы (ПТИ, АЧТВ, ТВ) у больных неходжкинскими лимфомами достоверно не отличались от показателей группы сравнения (таблица 1). В то же время, у 65 % пациентов с лимфомами (39/60) обнаружено достоверное удлинение времени XIIа — зависимого фибринолиза до 19 (10,8;48,5) минут по сравнению 7,2 (6;11) минутами у пациентов группы сравнения, что свидетельствовало об истощении фибринолитической системы (р < 0,0001) на фоне злокачественной опухоли. Кроме того, у 40 % больных лимфомами (24/60) был выявлен дефицит плазминогена в крови (до 81,3 (68,4;101,9) %), р = 0,012. Причем, показано, что чем ниже уровень плазминогена, тем больше время XIIа — зависимого фибринолиза (rs = — 0,465, р = 0,000). Кроме того, отмечено достоверное повышение уровня продуктов деградации фибриногена у пациентов с гипофибринолизом (rs = 0,421, р = 0,002).
У каждого пятого больного НХЛ было выявлено снижение протеина С ниже 0,7 НО. Среднее значение протеина С в основной группе (0,88 (0,7;1,1) НО) оказалось достоверно ниже показателей протеина С у пациентов группы сравнения (1,04 (0,9;1,2) НО), р = 0,017. При этом, у больных лимфомами с дефицит протеина С сочетался с угнетением фибринолиза (р=0,032) и дефицитом антитромбина III (р = 0,011). В то же время, достоверного снижения основного естественного антикоагулянта — антитромбина III в целом в группе больных лимфомами отмечено не было, р = 0,219.
Патогенез выявленных патологических сдвигов коагулологической системы у больных лимфомами можно объяснить, по-видимому, хронической активацией свертывающей системы (не фиксируемой стандартной коагулограммой) злокачественной опухолью, когда повышенная генерация тромбина и микротромбообразование обусловливают потребление противосвертывающих факторов и ферментов системы фибринолиза. Кроме того, не исключается, что злокачественная опухоль активирует ингибиторы фибринолиза.
У больных НХЛ не выявлено значимого влияния возраста на показатели фибринолитической системы и протеина С. В то время как, уровень антитромбина III у больных лимфомами достоверно зависел от возраста, rs = — 0,325, р = 0,016.
Рис. 1. Индекс фибринолитической активности у пациентов старшего возраста (слева) и у больных злокачественными лимфомами (справа).
Более чем у половины больных лимфомами был выявлен гипофибринолиз, не всегда обусловленный дефицитом плазминогена. Для определения степени повреждения эндотелия сосудов при злокачественной опухоли, 22 больным лимфомами и 19 практически здоровым лицам старшего возраста была проведена «манжеточная» проба с последующим расчетом индекса фибринолитической активности (ИФА) (рисунок 1). Изучаемые подгруппы не отличались по полу и возрасту.
У всех пациентов старшего возраста группы сравнения и у большей части больных лимфомами ИФА оказался ниже 1,3, что свидетельствовало о снижении фибринолитической активности сосудистой стенки (ФАСС) у этой категории лиц. В то же время, у части больных лимфомами ИФА оказался больше 1,5 и был достоверно связан с дефицитом плазминогена, (rs = — 0,473, р = 0,027). То есть, можно предположить, что нарушения плазменного фибринолиза, наблюдавшиеся у больных НХЛ и обусловленные выраженным дефицитом плазминогена, организм «компенсировал» сохранением сосудистого компонента системы фибринолиза.
Таким образом, полученные в результате настоящего исследования данные свидетельствуют о высокой частоте развития у больных индолентными лимфомами гиперкоагуляционного синдрома — 25%. С одной стороны, дефицит антитромбина III определяет увеличение риска тромбинемии. С другой стороны, дефицит системы протеина С сопровождается высоким риском развития тромбозов. Усугубляет ситуацию истощение фибринолитической системы, вызванное, в том числе, приобретенным дефицитом плазминогена и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки вследствие возрастных изменений.
Эта категория больных, несомненно, относиться к группе с высоким риском развития тромботических и тромбогеморрагических осложнений и нуждается в динамическом наблюдении за показателями коагулограммы и коррекции выявленных патологических изменений.
Согласно поставленным задачам на следующем этапе исследования были изучены возможные факторы риска развития гиперкоагуляционного синдрома у больных неходжкинскими лимфомами.
Гиперлейкоцитоз периферической крови более 50000, способствовал дефициту плазминогена — 70,9 (60,4;75,2) % (р = 0,021), очевидно, вследствие потребления последнего в микроциркуляции на фоне хронической активации свертывания. Возможно, зрелые опухолевые клетки помимо тканевого фактора и прокоагулянтов, активизирующих свертывающую систему, могут активировать и ингибиторы фибринолиза. Влияния гиперлейкоцитоза на активность естественных антикоагулянтов и индуцированную агрегацию тромбоцитов выявлено не было.
Ведущим в клинической картине НХЛ является лимфопролиферативный синдром, поэтому была сформулирована задача оценки влияния массы опухоли на показатели системы гемостаза. Больные лимфомами были разделены на три подгруппы: 1 подгруппа — без поражения лимфатических узлов, 2 подгруппа — поражение не более 2-х групп лимфатических узлов, 3 подгруппа — поражение 3-х и более групп лимфатических узлов.
У больных лимфомами с большой массой опухоли по сравнению с больными без поражения лимфатических узлов отмечены достоверные разнонаправленные сдвиги свертывающей системы: укорочение АЧТВ 34,4 (32;39) сек (р = 0,023); удлинение ТВ до 11,8 (10,4;12,3) сек (р = 0,014), а также тенденция к снижению уровня фибриногена, р = 0,095, что характерно для гиперкоагуляционного синдрома. Кроме того, при увеличении массы опухоли было выявлено достоверное снижение плазминогена до 73,8 (65;98) % (р = 0,003) и активности протеина С — 0,89 (0,69;1,1) НО (р = 0,042). Причем, обращает на себя внимание факт, что у больных с небольшой массой опухоли происходило повышение уровня плазминогена и протеина С, а при росте опухоли — их снижение. В то же время, влияния лимфоцитоза периферической крови и спленомегалии на состояние коагулологической системы у больных лимфомами выявлено не было.
При изучении состояния системы гемостаза у больных НХЛ в зависимости от стадии заболевания обнаружено, что прогрессирование заболевания сопровождалось активацией свертывающей системы (снижение ПТИ (р = 0,012), тенденция к удлинению ТВ, (р = 0,073)), достоверным удлинением XIIа — зависимого фибринолиза (р = 0,025), значимым снижением плазминогена (р = 0,003), а также тенденцией к снижению антитромбина III (р = 0,102).
Таким образом, индолентная лимфома в начальной стадии не приводила к развитию патологических сдвигов системы гемостаза. Только при прогрессировании заболевания развивался гиперкоагуляционный синдром, вероятно, обусловленный повышенной экспрессией тканевого фактора, провоспалительных цитокинов.
Учитывая полученные результаты, можно сделать заключение, что больные злокачественными лимфомами в продвинутой стадии заболевания, с лейкоцитозом более 50000, увеличением более 3-х групп лимфатических узлов, лихорадкой неинфекционного генеза представляют собой группу пациентов с наибольшим риском развития тромбогеморрагических осложнений и ДВС — синдрома.
Итак, широко используемые показатели стандартной коагулограммы в подавляющем большинстве не оправдали надежд на выявление существующего гиперкоагуляционного синдрома у больных злокачественными лимфомами. Угнетение фибринолитической активности было ранним, но не единственным проявлением нарушения гемостаза. Развитие гиперкоагуляции у больных злокачественной опухолью является показанием к назначению противотромботической терапии, особенно во время лечения цитостатическими препаратами.
В связи с этим, следующим этапом настоящего исследования явилось изучение эффективности противотромботической терапии у больных НХЛ. С целью оценки эффективности тромбопрофилактики во время проведения цитостатической терапии больным злокачественными лимфомами назначался низкомолекулярный гепарин (НМГ) — Фрагмин. Как критерий эффективности применения НМГ использовалось время XIIа — зависимого фибринолиза.
Рис. 2. Изменение XIIа — зависимого фибринолиза у больных злокачественными лимфомами во время проведения цитостатической терапии.
При проведении курса цитостатической терапии без назначения Фрагмина достоверного изменения показателей XIIа — зависимого фибринолиза получено не было (р>0,05). В то же время, у больных лимфомами, которым Фрагмин назначался с первого дня цитостатической терапии в течение 10 дней, было получено достоверное улучшение показателей XIIа — зависимого фибринолиза при контрольном исследовании на 10 день от начала ПХТ (р<0,05) (рисунок 2).
Таким образом, назначение профилактических доз НМГ Фрагмина у больных лимфомами во время цитостатической терапии позволило достоверно уменьшить гиперкоагуляционные изменения в системе гемостаза, а в некоторых случаях добиться нормализации фибринолиза. То есть, XIIа — зависимый фибринолиз явился скрининговым методом лабораторной диагностики для раннего выявления патологических сдвигов системы гемостаза, а угнетение фибринолитической активности позволило патогенетически обосновать использование НМГ в комплексной терапии больных злокачественными лимфомами.
Выводы:
1. Развитие гиперкоагуляционного синдрома у больных злокачественными лимфомами обусловлено дефицитом естественных антикоагулянтов, в первую очередь — протеина С, и угнетением фибринолитической системы.
2. У больных неходжкинскими лимфомами тяжесть гиперкоагуляционного синдрома зависит от массы опухоли, лейкоцитоза периферической крови, активности и стадии заболевания.
3. Больным злокачественными лимфомами при проведении цитостатической терапии показано назначение низкомолекулярных гепаринов с целью коррекции развивающегося на фоне опухоли гиперкоагуляционного синдрома и профилактики тромботических осложнений.
С.И. Сафиуллина, А.Р. Ахмадеев, О.Н. Сигитова,
И.В. Миронова, Д.Т. Сиразитдинов