В 1986 г. Groop L.C. и соавт. описали пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые, несмотря на наличие антител к островковым клеткам, имели сохранную функцию β-клеток. В последующем Tuomi T. и соавт. (1993), Zimmet P.Z. и соавт. (1994) ввели термин LADA (латентный аутоиммунный диабет у взрослых), характеризующийся медленным прогрессированием аутоиммунного процесса и компенсацией заболевания диетой и пероральными сахароснижающими препаратами до назначения инсулинотерапии.
Распространенность LADA достаточно высока. Среди больных сахарным диабетом 2 типа старше 35-40 лет она достигает 10% (Wroblewski M. и соавт., 1998; Tuomi T. и соавт., 1999), а при возрасте менее 35 лет возрастает до 25% (Turner R. и соавт., 1997; Borg H. и соавт., 2003). Международной группой по иммунологии сахарного диабета предложены следующие критерии его выявления: возраст более 30 лет; наличие по крайней мере одного из четырех классов аутоантител, свойственных сахарному диабету 1 типа (ICA — антитела к цитоплазме островковых клеток; GAD — антитела к глутаматдекарбоксилазе; IA-2 — антитела к тирозинфосфатазе; IAA — антитела к инсулину); отсутствие необходимости в инсулинотерапии по крайней мере в течение 6 месяцев с момента постановки диагноза.
В настоящее время описана подобная картина заболевания в детском и подростковом возрасте (при клинических признаках сахарного диабета 2 типа с избытком массы тела). Данные варианты получили название LADY-like (латентный аутоиммунный диабет у юношей, Lohmann T. и соавт., 2000) и LADC (латентный аутоиммунный диабет у детей, Aycan Z. и соавт., 2004). Определение аутоантител к островковым клеткам является определяющим в дифференциальном диагнозе сахарного диабета 2 типа и латентного аутоиммунного диабета у детей с ожирением. Это приобретает особое значение, учитывая различные подходы к лечению данных заболеваний: диетотерапия в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами или раннее начало инсулинотерапии.
Несмотря на обнаружение аутоантител к островковым клеткам как при сахарном диабете 1 типа, так и LADA, между этими заболеваниями имеются определенные отличия. При сахарном диабете 1 типа, как правило, определяются все варианты аутоантител (ICA, GAD, IA-2, IAA), в то время как при LADA выявляются только один или два варианта (в основном, GAD и ICA), IA-2 и IAA обнаруживаются крайне редко (Naik R.G. и соавт., 2003).
В настоящее время актуальным аспектом является оценка функции β-клеток при LADA, что позволит определить, является ли данный вариант сахарного диабета латентным заболеванием или с момента дебюта имеет достаточно агрессивное течение. Исследования в этом направлении будут способствовать разработке четкого алгоритма лечения LADA. В работе Stenstrom G. и соавт. (2005) показано, что уровень С-пептида натощак при сахарном диабете 1 типа и LADA существенно снижен уже в дебюте заболевания и продолжает прогрессивно уменьшаться в течение последующих трех лет наблюдения (рис. 1).
В дальнейшем эта группа исследователей изучила содержание С-пептида в крови после комбинированной пробы с внутривенным введением глюкозы (0,5 г/кг массы) и последующим (через 90 минут) введением глюкагона. В дебюте заболевания уровень С-пептида в ответ на введение глюкозы был значительно выше у больных LADA, чем при сахарном диабете 1 типа (рис. 2). Однако, уже через год и далее концентрация С-пептида была одинаково низкой при обоих вариантах заболевания в ответ на стимуляцию глюкозой. Реакция С-пептида в ответ на последующее введение глюкагона была одинаково снижена при сахарном диабете 1 типа и LADA с момента постановки диагноза и прогрессивно уменьшалась в дальнейшем (рис. 2).
Данные группы пациентов наблюдались в течение 12 лет с момента установления диагноза сахарного диабета. У больных с LADA, имевших два или три варианта аутоантител (ICA, GAD, IA-2), снижение функции β-клеток происходило уже в течение 5 лет, в то время как присутствие только ICA или GAD приводило к более медленному снижению функции β-клеток (в течение 12 лет). Присутствие только IA-2 не приводило к снижению функции островковых клеток (рис. 3).
Общие принципы лечения LADA не отличаются от терапии сахарного диабета 1 типа. Необходимо соблюдение адекватной диетотерапии, при избыточной массе тела рекомендуется ограничение калорий в пище и повышение физической активности. Обсуждается назначение препаратов метформина при избыточной массе тела у данных пациентов. Тиазолидиндионы до настоящего времени не применялись при LADA и не имеют доказательной базы для клинического использования при этом заболевании. Препараты сульфонилмочевины не применяются при LADA, так как они способствуют достаточно быстрому снижению функции β-клеток с последующим назначением высоких доз препаратов инсулина. На сегодняшний день общепринятым является положение о возможно более раннем назначении препаратов инсулина при LADA, что способствует улучшению функции β-клеток и достижению оптимального гликемического контроля. Проведенные исследования не подтверждают иммуномодулирующий эффект инсулина, так как подобные результаты получены и у больных сахарным диабетом 2 типа с отсутствием островковых аутоантител (Alvarsson M. и соавт., 2003). Очевидно, в данном случае определяющим является неспецифическое положительное действие инсулина на глюкозотоксичность.
В настоящее время предлагаются варианты иммуномодулирующей терапии при LADA. Обсуждается применение диазоксида и октреотида, способствующих уменьшению экспрессии антигенов β-клеток, однако, при сахарном диабете 1 типа их эффект был незначительным и кратковременным (Ortqvist E. и соавт., 2004). Показано благоприятное влияние белков теплового шока (DiaPep277) на эндогенную секрецию инсулина, возможно благодаря сдвигу от Th1-лимфоцитов (уменьшение продукции γ-интерферона) к Th2-лимфоцитам (увеличение образования IL-9, IL-13; Raz I. и соавт., 2001). Herold K.C. и соавт. (2002) исследовали эффект анти-CD3-моноклональных антител при LADA. Было получено увеличение соотношения CD8+/CD4+ клеток, что клинически проявлялось повышением секреции инсулина. Обнадеживающими явились исследования Agardh C.D. и соавт.(2005), в которых продемонстрирована индукция иммунологической толерантности путем подкожного введения антигена островковых клеток GAD65 в средних дозах (20 мкг). Клинически у пролеченных пациентов выявлялось увеличение уровня С-пептида натощак наряду с отсутствием побочных эффектов терапии. Таким образом, выявляются значительные перспективы иммуномодулирующей терапии при LADA, целью которой является сохранение функциональной активности β-клеток в течение длительного времени.
Приведенные результаты исследований указывают на то, что LADA не является латентным, медленно прогрессирующим заболеванием, а имеет достаточно агрессивное течение с момента постановки диагноза, приводящее к достаточно быстрому снижению функции β-клеток. В настоящее время рядом авторов предлагаются новые термины, характеризующие LADA, с исключением понятия «латентный»: ADA (аутоиммунный диабет у взрослых; Fourlanos S.и соавт., 2005); ADASP (аутоиммунный диабет у взрослых с медленно прогрессирующим снижением функции β-клеток; Stenstrom G. и соавт., 2005).
А.О. Поздняк
Казанская государственная медицинская академия
Литература:
1. Agardh C.D. et al. // J. Diabetes Complications.- 2005.- v.19.- p. 238-246.
2. Alvarsson M. et al. // Diabetologia.- 2004.- v.47.- suppl. 1.- p.56.
3. Aycan Z. et al. // J. Pediatr Endocrinol Metab.- 2004.- v. 17.- p. 1565-1569.
4. Borg H. et al. // Diabetologia.- 2003.- v. 46.- p. 173-181.
5. Groop L.C. et al. // Diabetes.- 1986.- v. 35.- p. 237-241.
6. Herold K.C. et al. // N Engl J Med.- 2002.- v. 346.- p. 1692-1698.
7. Lohmann T. et al. // Diabetologia.- 2001.- v. 44.- p. 1005-1010.
8. Naik R.G. et al. // Rev Endocr Metab Disord.- 2003.- v. 4.- p. 233-241.
9. Ortqvist E. et al. // Diabetes Care.- 2004.- v. 27.- p. 2191-2197.
10. Stenstrom G. et al. // Diabetes.- 2005.- v. 54.- suppl. 2.- p. 68-72.
11. Tuomi T. et al. // Diabetes.- 1993.- v. 42.- p. 359-362.
12. Tuomi T. et al. // Diabetes.- 1999.- v. 48.- p. 150-157.
13. Turner R. et al. // Lancet.- 1997.- v. 350.- p. 1288-1293.
14. Wroblewski M. et al. // Diabetes Care.- 1998.- v. 21.- p. 250-255.
15. Zimmet P.Z. et al. // Diabet Med.- 1994.- v. 11.- p. 299-303.
