Патогенетические аспекты иммунотерапии вирусных инфекций


Pathogenetic aspects of immunotherapy of viral infections

В последние годы отмечается неуклонный рост количества инфекционно-воспалительных заболеваний вирусной этиологии. По данным ВОЗ, за 2000-2002 годы число вирусных инфекций возросло почти в 7 раз. Из них герпесвирусная инфекция занимает второе место по частоте как причина заболеваемости, уступая только гриппу и другим ОРЗ [8]. По данным различных авторов, в мире около 60-90% людей инфицированы одним или несколькими штаммами герпесвирусов, 300 миллионов человек инфицированы вирусом папилломы человека.

Зарубежными учеными доказана роль папилломавирусной и герпесвирусной инфекции в развитии онкологических заболеваний. Результаты проведенных исследований показали, что у женщин с папилломавирусом и герпесом риск развития рака шейки матки в 2-3 раза выше, чем у женщин с одной лишь папилломавирусной инфекцией. Оба вируса являются высококонтагиозными и способны длительно персистировать в базальном слое эпителия, чем обусловлена высокая частота рецидивирования процесса. Частое инфицирование и спонтанное регрессирование без клинических проявлений свойственны людям молодого возраста. Вирусы, попавшие в организм пожилого человека, могут персистировать более длительно.

Активация герпетической инфекции и папилломавирусной инфекции с сопутствующим нарушением клеточной организации эпителия в месте локализации вируса развивается вследствие активной вирусной репликации, происходящей на фоне нарушения иммунной системы и противовирусной защиты. Данный факт служит доказательством иммунозависимости вирусных инфекций, патогенетическая терапия которых должна быть направлена на восстановление противовирусного иммунитета, усиление системы антиокислительной защиты с целью инактивации эндогенных токсических факторов и уменьшения проявлений воспалительной реакции [5, 7].

Так, по данным ряда авторов, у больных папилломавирусной инфекцией выявляются различные нарушения клеточного, гуморального, фагоцитарного звеньев иммунитета как на системном, так и локальном уровнях. Установлено, что вирусная инфекция сопровождается глубоким подавлением механизмов местного иммунитета. Это в первую очередь относится к супрессии клеточного звена иммунной системы. Вирусные частицы способны оказывать непосредственное цитотоксическое воздействие на лимфоциты и макрофаги, а также активировать Т-супрессоры и Т-киллеры. У больных герпесвирусной инфекцией при рецидивирующей форме заболевания отмечается угнетение пролиферации лимфоцитов в ответ на антигены вируса простого герпеса [2], имеет место нарушение выработки интерлейкина-2, интерлейкина-4 и γ-интерферона [3].

По данным Левина Д.В. (2004), активный клеточный иммунитет вызывает снижение репликации вируса и, возможно, переводит инфекцию в латентную фазу [1]. Поэтому при нормальном иммунитете рецидивы маловероятны. Напротив, иммунодефицит увеличивает риск новообразований. Поэтому сразу после установленного факта инфицирования больных папилломавирусной инфекцией врачу необходимо выбрать и назначить препарат для иммунопрофилактики онкологических заболеваний. Следует обратить внимание, что местную деструктивную терапию необходимо дополнять иммуномодулирующим лечением и антибактериальными препаратами, так как при локальном деструктивном лечении больных с папилломавирусной инфекцией при снижении иммунитета рецидивы возникают в 6-41% случаев [1, 7].


На молекулярном уровне непосредственная связь воспалительной и иммунной реакций определяется наличием у них общих медиаторов, таких как многочисленное семейство цитокинов, активных компонентов комплемента и метаболитов кислорода, эйкозаноидов и других регуляторных макромолекул [6].

Для хронических, часто рецидивирующих инфекционных и неинфекционных болезней характерно развитие стойких иммунодефицитных состояний (ИДС). Хроническое воспаление в этом случае имеет длительный жизненный цикл, где ведущую роль играют активно фагоцитирующие макрофаги, полиморфно-ядерные лейкоциты, моноциты, Т-лимфоциты и другие клетки, образующие гранулему. Фагоцитирующие клеточные элементы участвуют в генерации повреждающих агентов — свободнорадикальных метаболитов кислорода, или активных форм кислорода, которые вызывают токсическое поражение самих макрофагов и клеток ближайшего окружения. Повреждение указанных структур инициирует усиление продукции медиаторов воспаления и иммунитета, развитие токсикоза, персистенцию воспаления и формирование стойкого ИДС [6].

Таким образом, среди молекулярных механизмов патогенеза воспаления и иммунодефицитного состояния важнейшее место занимает накопление повреждающих агентов — свободнорадикальных соединений.

В организме человека в естественных условиях происходит непрерывное образование радикалов, или прооксидантов, которое в нормальных условиях уравновешивается процессами их дезактивации антиоксидантами. Усиление свободнорадикальных реакций ведет к ответной реакции антиоксидантной системы, что в свою очередь вызывает напряжение, а в ряде случаев истощение механизмов антиоксидантной защиты. Для сохранения гомеостаза необходимо постоянное поддержание динамического равновесия между образованием прооксидантов и синтезом антиоксидантов. Резкое усиление свободнорадикальных реакций при недостаточности или истощении системы антиоксидантной защиты приводит к развитию «окислительного стресса», который рассматривается как один из механизмов повреждения тканей организма [6].


Среди большого числа иммуномодулирующих препаратов особое положение занимает Имунофан — модифицированный аналог естественного пептидного гормона Т-системы иммунитета. Молекула Имунофана представляет собой химически синтезированный гексапептид. Имунофан — лекарственный препарат нового поколения — обладает высокой фармакологической потенцией в отношении восстановления нарушенных функций Т-клеточного и противовирусного иммунитета. Препарат осуществляет дистанционную регуляцию функционирования клеток периферической иммунной системы и быстро разрушается до составляющих его аминокислот. Анализ полученного гексапептида показал увеличение его активности в 1000 раз по сравнению с Тактивином. Имунофан создан учеными Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора.

Препарат обладает иммунорегулирующим, детоксикационным, гепатопротективным действием и вызывает инактивацию свободнорадикальных и перекисных соединений. Фармакологическое действие основано на достижении трех основных эффектов: коррекция иммунной системы, восстановление баланса окислительно-антиокислительных реакций в организме и ингибирование множественной лекарственной устойчивости, опосредованной белками трансмембранного транспортного насоса клетки. Препарат обладает простагландиннезависимым механизмом. Как представитель регуляторных пептидов Имунофан оказывает влияние только на клетки с резко измененными показателями метаболической и функциональной активности.

Исследованиями доказано подавление репликативной активности вируса папилломы человека на фоне применения Имунофана в 88,5% случаев, подавление репликативной активности герпесвирусной инфекции — в 78% случаев (рис. 1). Ремиссия более года отмечена у 44% больных с ранее рецидивирующей герпетической инфекцией [2].

Анализ клеточных параметров иммунной системы больных после курса Имунофана демонстрировал усиление естественной противовирусной защиты (повышение числа как CD19+ лимфоцитов, так и натуральных киллерных CD16+ лимфоцитов). В ходе лечения выявлено усиление специфической сенсибилизации лимфоцитов к антигенам ВПГ в раннем пострецидивном периоде по сравнению с исходно низкими показателями до лечения. Нормализация состояния фагоцитарного звена иммунитета отмечена у 61,5% больных. Восстановление антиокислительной активности сыворотки крови достигнуто у 75% больных (рис. 2).

В исследованиях больных разных возрастных групп отмечена хорошая переносимость Имунофана. Характер влияния данного препарата на показатели иммунного статуса основан на его иммуномодулирующих свойствах — нормализации сниженных показателей и отсутствии влияния на параметры иммунного статуса, находящиеся в пределах нормы.

В комплексной терапии папилломавирусной и герпесвирусной инфекции Имунофан назначают по схеме: 1 раз в сутки ежедневно в виде инъекций внутримышечно или суппозиториев ректально или вагинально, курс лечения — 10 доз, при необходимости его следует продолжать до 20 доз. Для предотвращения рецидивов заболевания рекомендован повторный курс через 4–6 мес. Разовая доза (суточная): 100 мкг — 1 суппозиторий (ректально или вагинально) или 50 мкг — 1 ампула (подкожно или внутримышечно). Подготовили к выпуску интраназальный дозируемый спрей во флаконах по 10 мл.

Таким образом, можно заключить, что лечение хронических вирусных процессов должно быть комплексным и включать в себя этиотропные химиотерапевтические средства, направленные на элиминацию возбудителя, и иммуномодулирующие средства, основным результатом действия которых является нормализация функциональной активности иммунной системы больного человека. Иммуномодулирующая терапия, включающая применение пептидного препарата «Имунофан», обеспечивает устранение ведущих патогенетических факторов заболевания, включая систему противовирусной и антиокислительной защиты организма.

 

М.И. Лебедева, Т.В. Величко

Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва

 

Литература:

1. Иванова В.В. Структурно-резонансная терапия при заболеваниях шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией // Дисс. к.м.н. — М., 2005.

2. Величко Т.В. Применение имунофана в комплексной терапии эндогенных увеитов у детей // Дисс. к.м.н. — М., 2005.

3. Ершов Ф.И., Коваленко А.Л., Романцов М.Г. и др. Герпетическая инфекция: вопросы патогенеза, методические подходы к терапии. — Рук. для врачей. — М., 1997.

4. Карелин Д.В. Иммунокорригирующая терапия герпетической инфекции // Автореф. … к.м.н. — Витебск, 2008.

5. Кубанова А.А., Богатырева И.И., Самсонов В.А. и др. Особенности иммунных нарушений у больных с папилломавирусной инфекцией и методы их коррекции. — Методическое пособие для врачей. — М., 1997.

6. Лебедев В.В. Супероксидные основы патогенеза и терапии иммунных расстройств. — В кн.: Проблемы патогенеза и терапии иммунных расстройств. —  Т. 1. — Обнинск, «Полиграфический комбинат»,  2002.

7. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. — М.: Аэрограф-медиа, 2001.

8. Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н. Современные подходы к диагностике и лечению герпесвирусных инфекций. — Леч. врач, 2007. — № 5.