Патогенeз острых респираторных вирусных инфекций и гриппа


Обзор литературы посвящен вопросам изучения патогенеза ОРВИ и гриппа, выраженность клинических симптомов которых во многом определяется степенью активности иммунных реакций макроорганизма. Тяжелые и осложненные формы гриппа и ОРВИ развиваются на фоне снижения функциональной активности натуральных киллеров, фагоцитарной и метаболической активности нейтрофилов периферической крови, наличия интерферонового дефицита. Активация процессов ПОЛ, приводящая к утрате барьерных функций клеточных мембран – одна из важнейших причин генерализации вирусной инфекции, а цитокиновый «шторм» является пусковым механизмом развития синдрома системной воспалительной реакции с риском формирования синдрома полиорганной недостаточности.

Pathogenesis acute respiratory viral infections and influenza

Review of the literature is devoted to the study of the pathogenesis of SARS and influenza, the severity of clinical symptoms which are largely determined by the degree of activity of immune reactions host. Severe and complicated forms of influenza and SARS are developing against a background of reducing the functional activity of natural killer cells, phagocytic and metabolic activity of peripheral blood neutrophils, the presence of interferon deficiency. . Activation of lipid peroxidation, which leads to a loss of barrier function of cell membranes — a major cause of the generalization of a viral infection and cytokine «storm» is the trigger for the development of systemic inflammatory response syndrome with the risk of formation of multiple organ dysfunction syndrome.

Острые респираторные заболевания и грипп до настоящего времени наносят существенный ущерб здоровью населения и экономике стран во всем мире. По оценке ВОЗ, гриппом и респираторными заболеваниями ежегодно в мире болеют 100 миллионов человек (от 5 до 30% населения земного шара). Удельный вес гриппа и ОРВИ среди всех инфекционных болезней составляет 90%. Каждый взрослый человек 1-2 раза в год заболевает гриппом или ОРЗ, дети болеют гораздо чаще [3,10,20]. Так, по данным Федерального Центра гигиены и эпидемиологии, заболеваемость этими инфекциями составляет 19484,2 на 100000 населения, в том числе гриппом – 224,9; из них заболеваемость ОРВИ у взрослых на 100000 населения составила 7938,2, а детей в возрасте до 17 лет на 100000 населения данного возраста – 67148,5 (выше, чем у взрослых, в 8,4 раза), в том числе гриппом у взрослых – 171,1, а у детей – 450 (выше, чем у взрослых, в 2,7 раза) [20]. По данным Минздравсоцразвития Российской Федерации, экономические потери от гриппа и ОРВИ составляют 86% от всего ущерба, наносимого инфекционными болезнями. Величину ущерба, наносимого гриппом и гриппоподобными инфекциями здоровью населения и экономике любой страны, можно сравнить лишь с травматизмом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и злокачественными новообразованиями [3,20]. Распространение гриппа и других ОРВИ заметно превосходит сумму всех других инфекционных болезней человека [3, 10, 15, 20, 23].

Патогенез острых инфекционных заболеваний слагается из комплекса процессов, развивающихся на всех этапах репродукции возбудителей и их распространения в организме, а также процессов, развивающихся при взаимоотношении возбудителей с защитными системами хозяина, то есть с компонентами врожденного и приобретенного иммунитета. На внедрение возбудителя организм отвечает сложной системой защитно-приспособительных реакций, направленных на ограничение его репродукции и последующую элиминацию, а в конечном итоге, на полное восстановление возникающих структурно-функциональных нарушений [4,16,22].

Выделяют четыре фазы, общие для всех этиологических форм заболеваний [11,15,16,23].


  1. Внедрение возбудителей и их репродукция в эпителиальных клетках респираторного тракта, отторгающихся вместе с новыми вирусами.
  2. Проникновение возбудителя в кровяное русло (вирусемия, микоплазмемия) с развитием токсических или токсико-аллергических реакций, а при гриппе, кроме того, альтернативной воспалительной реакции на уровне сосудов (эндотелиоз) с повышением проницаемости капилляров, а в наиболее критических случаях – и микроциркуляторных нарушений.
  3. Формирование воспалительного процесса с присущей для возбудителя локализацией.
  4. Исход: выздоровление, бактериальное осложнение или смерть.

Эти фазы являются условными, они нечетко следуют друг за другом, а могут протекать одномоментно, им соответствуют характерные клинические проявления, первые из которых развиваются обычно во второй фазе процесса.

«Входными» воротами для респираторных вирусов являются слизистые оболочки респираторного или кишечного (в ряде случаев) тракта. Единственным условием для последующего развития инфекции является наличие во входных воротах клеток, чувствительных к тому или иному вирусу [1,23]. Далее запускаются все основные этапы репродукции, смысл которых заключается в воспроизведении большого количества копий родительских вирионов и их выход из клетки с поражением новых клеток и передачей потомства вирусов другому хозяину [1,23,26,28].

Первый этап вирусной репродукции – адсорбция (прикрепление вириона) на поверхность клеток. Известно, что вирус способен адсорбироваться только на ограниченном типе клеток, что указывает на высокую специфичность процесса, обусловленного наличием в структуре вирусных белков определенных аминокислотных последовательностей, получивших название «вирусные рецепторы», функцией которых является узнавание специфических клеточных рецепторов и взаимодействие с ними [24]. Обычно эту функцию выполняет один из поверхностных белков капсида, являющийся, как правило, гликопротеином – фибриллы у аденовирусов, шипы гемагглютинина у парамиксо- или ортомиксовирусов, у коронавирусов – S-белок соединения и гликолипиды [26,28]. Поверхность клетки, в свою очередь, покрыта множеством (104-105 на одну клетку) рецепторов (молекул белковой или углеводной природы, гликопротеиды), необходимых для транспорта ионов, молекул, макромолекул. Вирусы приспособились использовать их в своих целях, при этом для каждого вируса на поверхности клеток имеется несколько рецепторов, поэтому блокирование известного рецептора не всегда приводит к полному прекращению инфекционного процесса [23,26,28].

Взаимодействие вириона с клеточными рецепторами является процессом, необходимым не только для прикрепления вириона к поверхности клетки, но и для передачи сигналов трансдукции, подготавливающих клетку к инвазии вирионов: активируются протеинкиназы, изменяется динамика поверхности клетки, увеличивается проницаемость мембран и подвижность ее белково-липидного слоя [23,30]. Таким образом, наличие соответствующих рецепторов на поверхности клеток – один из важнейших факторов, определяющих возможность или невозможность для вируса вызвать инфекционный процесс.


Вместе с тем, при безусловном значении для клинических проявлений заболевания его этиологического фактора и массивности инвазии возбудителей решающую роль играет совокупная активность факторов специфической и неспецифической резистентности организма [22,26,30].

В тех случаях, когда система защиты совершенна, инфекционный процесс может прерваться или, оставаясь локализованным, не сопровождаться развитием выраженных клинических симптомов, то есть адекватность защитных реакций приводит к быстрой инактивации возбудителя, восстановлению нарушенных функций организма и выздоровлению [20,23,24,26,27,29,30]. Иная картина возникает в организме, высоко восприимчивом к данному возбудителю и не располагающим достаточным механизмом защиты. В таких случаях репродуцирующиеся в возрастающем количестве возбудители и продукты их взаимодействия с эпителиальными и иммунными клетками, а также сами разрушенные клетки попадают в кровь, обусловливая развитие тяжелых форм течения болезни, формирование осложнений и возможный неблагоприятный исход [20,23].

Внедрение вируса в клетку хозяина вызывает поток сигналов, активирующих целый ряд процессов, с помощью которых организм пытается от него освободиться. К таким процессам относятся: ранний защитный воспалительный ответ, а также клеточный и гуморальный иммунный ответ.

Ранний защитный воспалительный ответ, развивающийся в течение первых четырех суток после внедрения возбудителя, представлен фагоцитозом (первым эшелоном защиты), активацией системы комплемента, апоптоза, секрецией провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, локальными сосудистыми реакциями, а также хемотаксисом нейтрофилов, а затем и моноцитов, в очаг внедрения [3, 10, 11, 15, 16, 20, 22, 23, 24, 25, 26].

Так как входными воротами при ОРВИ и гриппе является респираторный тракт, то в первую очередь в процесс вовлекаются местные факторы защиты, среди которых доминируют секреторный иммуноглобулин А, обладающий способностью предупреждать адгезию антигенов к поверхности эпителиальных клеток слизистых оболочек, и фагоцитоз – неотъемлемая, важная составная часть воспаления, осуществляемая клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты), при котором реализуется цитолитический потенциал по отношению к возбудителям [2,4,5,8,13,19].

Наблюдается увеличение числа указанных клеток, особенно нейтрофилов, и усиление их фагоцитарной активности, сопровождающейся перестройкой метаболизма клеток: увеличение ионной проницаемости клеточной мембраны, усиление окисления глюкозы и резкое возрастание (в десятки раз) потребления кислорода, сопровождающееся гиперпродукцией свободных радикалов, в том числе генерации супероксиданином радикала О2, галогенов, Н2О2 [7,9,22].

Выраженность клинических симптомов заболевания определяется степенью активности иммунных реакций [1,5,8,16,27], в процессе которых реализуется эффекторный цитолитический потенциал к вирус-инфицированным клеткам-мишеням при помощи физиологически активных медиаторов микробоцидного действия – катионных белков: ферментных (миелопероксидаза, лизоцим, эластаза) и неферментных (лактоферрин, ферритин, дифенсины), осуществляющих нарушение целостности клеточной оболочки возбудителя и блокаду в нем ключевых метаболических процессов, благодаря действию продуктов метаболизма арахидоновой кислоты, секретируемых нейтрофилами в околоклеточное пространство, стимулирующих образование свободных радикалов и окиси азота, также необходимых для инактивации возбудителя [1,2,5,8,19,25].

Повышение кислородозависимого метаболизма, с одной стороны, представляет собой проявление защитных реакций, но с другой – длительная активация нейтрофилов с накоплением большого количества свободных радикалов, особенно генерации супероксиданион радикала О2, может привести к их повреждающему действию на ткани, в том числе и на сами фагоциты [4,5,6]. В реакциях, протекающих с участием свободных радикалов, усиливаются процессы перекисного окисления липидов, протеолипидов, белков клеточных структур и даже нуклеиновых кислот. Запускается процесс нарушения липидного слоя клеточных мембран эпителия верхних отделов респираторного тракта и легких, его сурфактантного слоя, нарушаются матричные и барьерные свойства внутриклеточных мембран, увеличивается их проницаемость и развивается дезорганизация жизнедеятельности клетки вплоть до ее гибели [2,6]. С активностью генераций свободных радикалов связаны, в основном, мутагенез, протеолитическая активность и цитопатический эффект вирусной инфекции [12,16].

Изменение метаболизма и функции клеток при инфекции во многом определяется активацией процессов протеолиза во всех органах, но особенно в легочной ткани, вследствие высвобождения большого количества протеиназ из нейтрофильных гранулоцитов на границах с воздухом (дыхательный или метаболический взрыв) [4,5]. Нарушения в системе протеолитического контроля в сторону увеличения протеолитической активности с образованием повышенных концентраций активных форм кислорода и окиси азота являются процессами взаимосвязанными. Их синергизм и утрата барьерных функций клеточных мембран – важнейшая причина генерализации вирусной инфекции, так как в этих условиях вирионы могут распространяться в эпителии бронхов и альвеол от клетки к клетке до формирования цитопатической реакции («туннельный эффект»). Чем быстрее по времени разыгрывается этот процесс, тем тяжелее течение заболевания [16].

Разрушительному действию свободных радикалов и образующихся при этих химических превращениях перекисных соединений препятствует сложная многокомпонентная буферная противоокислительная система антиоксидантной защиты (АОЗ), которая снижает скорость их образования, прерывает цепные реакции, уменьшает концентрацию продуктов их трансформации, тем самым предотвращая развитие болезни. Чрезмерная активация свободно радикальных процессов может привести к истощению АОЗ, а уменьшение емкости антиоксидантной системы неизбежно отразится на развитии инфекционного процесса [6,8,12,13,19,30].

В совокупности с этими процессами, следующими по времени один за другим или одномоментно, наблюдается значительный выброс иммунокомпетентными клетками широкого спектра (8-12) провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α), направленных на инактивацию и ликвидацию возбудителя. Высвобождающиеся стресс-детерминированные протеины обладают цитоксическим эффектом [27,28,29,30]. В значительной степени в реализации стресс-реакции принимает участие IL-1β, что обусловлено его влиянием на образование и функциональную активность циркулирующих глюкокортикоидов и простагландинов, особенно простагландина Е, регулирующего температуру тела. Именно этот цитокин индуцирует «острофазовые реакции» – лихорадку, лейкоцитоз, продукцию и секрецию острофазных белков, экспрессию интегринов, хемотаксис гранулоцитов [1,7,9,13,14,27,28,29,30].

При недостаточном образовании их антагонистов (IL-4, IL-10, IL-13) развивается цитокиновый шторм, являющийся пусковым механизмом развития синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) с риском формирования синдрома полиорганной недостаточности (заключительного этапа тяжелых инфекционных процессов), преимущественно имеющего место при гриппе, обусловленном новым вариантом вируса [2,8,9,12].

Широким спектром антивирусной активности, как и естественные киллеры, обладают интерфероны [7,14,26,28]. И те, и другие нарушают любой из этапов репродукции вирусов, оказывают антипролиферативное, иммуномодулирующее действие. Установлена взаимосвязь степени активности продукции интерферона с активностью процессов ПОЛ: чем она выше, тем выше концентрация циркулирующего ИФН, а также отмечено одновременное угнетение интерфероногенеза и продукции естественных киллеров при тяжелых острых респираторных инфекциях [7,13,14,19].

Исследованиями последних лет показана значительная роль в этих процессах семейства толл-рецепторов (toll-like), экспрессированных на многих клетках (моноциты, макрофаги, нейтрофилы, NK-клетки и, в меньшей степени, эозинофилы, Т- и В-лимфоциты), состоящих из 11 трансмембранных одноцепочечных белков со сходными механизмами взаимодействия со структурами вирусов (белки, гликопротеиды, липопротеиды, РНК и ДНК) при формировании и проведении в ядро клетки активационного сигнала, ведущего к повышению защитных неспецифических реакций организма, в частности воспалительного ответа [26,28]. Предполагают, что дефекты толл-рецепторов могут явиться одной из причин развития тяжелой формы и летального исхода при многих вирусных инфекциях [2,6,9,17,18,25].

Другие иммунные факторы (клеточные и гуморальные) доминируют в процессе выздоровления [1,8,16]. Все факторы защиты между собой связаны и взаимозаменяемы. Чем выше активность воспалительной реакции, тем выше их интенсивность, в том числе цитокино- (интерфероно-, интерлейкино-) и антителообразования [26,28].

Стимулирование развития иммунного ответа при ОРВИ по клеточному или гуморальному типу связано с одним из вариантов активации лимфоцитов с преимущественным участием клонов Т-лимфоцитов хелперов первого (Th1) или второго типов (Th2), которые различаются по классам продуцируемых цитокинов [1,2]. При активации клеток Th1 идет секреция интерлейкина-2 (IL-2) и интерферона-γ, что приводит к развитию клеточного типа иммунного ответа, тогда как синтез IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и IL-25 клетками Th2 стимулирует преимущественно гуморальное звено иммунного ответа [1,2,4,9,18,19].

В свою очередь, факторы, влияющие на дифференцировку Th2, отличаются от тех, которые индуцируют Th1, а в некоторых случаях имеют противоположную направленность. Активация Th2 при ОРВИ приводит к синтезу IL-4 и IL-10, подавляющих продукцию Т-лимфоцитами IL-1, IL-2, а также активность IL-12, ИФН-α, ИФН-γ и NK-клеток [11,16]. Th1-клетки обеспечивают развитие клеточных форм иммунного ответа, активируя макрофаги и поддерживая пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов, что способствует формированию длительно сохраняющегося иммунитета после перенесенного заболевания [9,22,29].

При ОРВИ активированные моноциты выделяют хемокины (IL-8), класс провоспалительных цитокинов, необходимых для активации нейтрофилов и моноцитов и привлечения этих клеток в очаг воспаления, инициируют локальное воспаление в результате вовлечения нейтрофилов и базофилов в процесс хемотаксиса [9,16,27]. Активация макрофагов приводит к метаболизированию арахидоновой кислоты с образованием и выделением лейкотриена В4.

Вместе с тем, продукты, образующиеся при чрезмерной активности иммунологических и окислительно-метаболических процессов, обладают токсическими свойствами и губительно действуют на функции респираторных органов и всего организма в целом [6,24,28]. При этом возможно развитие локального или генерализованного системного воспалительного ответа, при котором установлена зависимость между уровнями ряда цитокинов и выраженностью катаболизма, расстройствами кислородного транспорта, функциональными нарушениями в жизненно важных органах. Особенно часто это проявлялось при заражении человека вирусом птичьего гриппа H5N1 [3,11,16,22,25,30].

Поражение вирусом гриппа нервной системы может происходить за счет каскада реакций, вызываемых ИЛ-1 в мозге, приводящих к повышению обмена натрия и водорода (Na+/H+), изменению внутриклеточного рН и повышению проницаемости мембран со сдвигом баланса К+/глутамата, что ведет к повышению концентрации Са2+, повреждающего нейроны, то есть при отсутствии репродукции вируса гриппа [16].

Одним из опасных свойств коронавируса является способность поражать макрофаги, что приводит к блокаде иммунного ответа, а также способствует развитию острых и хронических процессов в структурах мозга, проявляющихся в виде менинго-энцефалитов и миелитов [10,25].

Выявленные авторами [2,4,5,17,18] закономерности временного соотношения регрессии клинических симптомов и мембранодеструктивных процессов при ряде проанализированных ими заболеваний привели к выделению этапа метаболической ремиссии. Этап метаболической ремиссии после перенесенной инфекции по сути и есть период реконвалесценции [9,12].

На сегодняшний день абсолютно доказана роль свободнорадикальных процессов в патогенезе гриппа [16,22]. Вирус гриппа может вызвать повреждение тканей не только прямой инвазией, но и активацией окислительного метаболизма нейтрофилов, в результате которого происходит выброс во внеклеточную среду активных форм кислорода. Установлено, что липидная пероксидация, активируемая вирусом гриппа, наряду с генерацией активных форм кислорода является одним из узловых метаболических процессов, определяющих тяжесть инфекционного заболевания [26,27]. В организме человека существует многокомпонентная антиоксидантная система, ключевым ферментом которой является супероксиддисмутаза. На сегодняшний день известны три ее активные формы, различающиеся нахождением в активном центре фермента различными ионами металлов: марганца, железа, меди, цинка [10,25,26].

В заключении хотим сказать, что изучению патогенеза гриппа и ОРВИ уделяется большое внимание многими учеными мира, но до сих пор вопросы иммунопатогенеза остаются малоизученными. Изучение механизмов развития гриппа и ОРВИ с учетом основных клинических синдромов гриппа и ОРВИ являются определяющими в поиске новых подходов к лечению этих инфекций.

 

И.В. Сергеева, Н.И. Камзалакова, Е.П. Тихонова, Г.В. Булыгин 

Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого 

Сергеева Ирина Владимировна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ПО

 

Литература:

1. Баранцева И.Б. Гуморальный и локальный иммунный ответ на гриппозные вакцины у пожилых и молодых людей / И.Б. Баранцева, А.Н. Найхин, С.А. Донина и др. // Вопросы вирусологии. — 2003. — №2. — С. 32 — 36.

2. Барышников А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин. — М., «Эдиториал УРСС», 2002. — 320 с.

3. Белова Е.Г. Грипп – болезнь всех возрастов // Лечащий врач. — 2003. — №10. — С. 73-75.

4. Булыгин, Г.В. Особенности структурно-метаболических параметров Т- и В-лимфоцитов здорового человека и при некоторых патологических состояниях / Г.В. Булыгин, Г.Н. Казакова, Э.В. Каспаров — Красноярск, 1998. — 127 с.

5. Булыгин, Г.В. Метаболические основы регуляции иммунного ответа / Г.В. Булыгин, Н.И. Камзалакова, А.В. Андрейчиков. — Новосибирск: СО РАМН, 1999. — 346 с.

6. Власов А.П. Липидмодифицирующий компонент в патогенетической терапии /А.П. Власов, В.Г. Крылов, Т.В. Тарасова и др. — М.: Наука, 2008. — 374 с.

7. Волкова Л.В. Препараты интерферона в терапии гриппа и ОРВИ (обзор литературы) / Л.В. Волкова, А.Л. Бондаренко, Н.А. Савиных // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2008. — №1. — 43-46.

8. Воробьев, А.А. Иммунология и аллергология. / А.А. Воробьев, А.С. Быков, А.В. Караулов. — 2006. — 287 с.

9. Гаврилов А.В. Цитохомия липидов нейтрофильных лейкоцитов периферической крови у больных гриппом А(Н3N2) // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2006. — № S22. — С. 36-39.

10. Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии: руководство для врачей. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 208 с.

11. Дидковский Н.А. Принципы иммунокорригирующей терапии при инфекционно-воспалительных заболеваниях респираторного тракта / Н.А. Дидковский, И.К. Малашенкова // Врач. — 2005. — №10. — С. 17-24.

12. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — 356 с.

13. Инфекционные болезни и эпидемиология: Учебник / Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. — 2-е изд. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 816 с.

14. Исаков В.А. Клинико-патогенетические аспекты тяжелого гриппа // Аллергология и иммунология. — 2002. — Т. З, №1. — С. 136-144.

15. Лабораторная диагностика острых респираторных и других вирусных инфекций / А.А. Соминина, А.И. Банников, В.В. Зарубаев, М.М. Писарева // Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. — СПб., 2003. — С. 70-91.

16. Лискова Е.В. Клиника гриппа в современный период / Е.В. Лискова // Медицинский альманах. — 2011. — № 4. — С. 112-114.

17. Лукач А.А. Иммунитет и цитокинсинтезирующая способность СD3+ лимфоцитов у больных с гиперпластическими процессами репродуктивной системы, инфицированных CHLAMYDIA TRACHOMATIS и UREAPLASMA UREALYTICUM / А.А. Лукач, О.А. Миняйло, А.И. Ольховиков, Н.В. Кунгуров и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2008. — Т. 7, № 1. — С. 34-37.

18. Мазуркова Н.А. Иммуногенные свойства синтетических пептидных фрагментов гемагглютинина вируса гриппа A/H3N2 / Н.А. Мазуркова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2011. — № 5. — С. 10-102.

19. Осидак Л.В. Грипп у детей. Клинико-патогенетические особенности, основные принципы диагностики и терапии / Л.В. Осидак, В.П. Дриневский. — СПб. — 2006. — 48 с.

20. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практическое руководство для врачей / Л.В. Осидак, В.П. Дриневский, Л.М. Цыбалова; под ред. Л.В. Осидак. — 3-е изд., доп. — СПб.: ИнформМед, 2010. — 216 с.

21. Пальцев М.А. Постинфекционный клинико-иммунологический синдром: основы этиопатогенеза и стратегия иммуногенодиагностики // М.А. Пальцев, Н.Е. Черепахина // Вестник РАМН. — 2009. — № 10. — С. 25-31.

22. Самсыгина Г.А. Частоболеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии / Г.А. Самсыгина // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2005. — № 1. — С. 6-7.

23. Синдром системного воспалительного ответа при тяжелых формах гриппозной инфекции / Н.Н. Александрова, Е.В. Гусев, И.А. Мальчиков // Человек и лекарство: сб. мат-лов ХV национального конгресса. — М. — 2008. — С. 19.

24. Системная энзимотерапия в комплексном лечении больных гриппом и ОРЗ: Методические рекомендации для врачей / В.А. Исаков, В.В. Туркин, Ю.И. Стернин, Г.Ю. Кнорринг и др. — СПб. — 2008. — 80 с.

25. Сучков С.В. Постинфекционный аутоиммунный синдром: особенности патогенеза и современные протоколы клинической иммуногено-диагностики / С.В. Сучков, З.С. Шогенов, А.Н. Хитров // Терапевтический архив. — 2007. — Т. 79, № 4. — С. 71-76.

26. Casanova J.L. The human model: a genetic dissection of immunity to infection in natural conditions / J.L. Casanova, L. Abel // Nat. Rev. Immunol. — 2004. — Vol. 4, №1. — Р. 55-66.

27. Chan PK, To KF, Lo AW, Cheung JL, Chu I, Au FW, Tong JH, Tam JS, Sung JJ, Ng HK: Persistent infection of SARS coronavirus in colonic cells in vitro // J. Med. Virol. — 2004. — Vol. 74. — P. 1–7.

28. Demedts I.K., G.G. Brusselle, K.Y. Vermaelen and R.A. Pauwels. 2005. Identifi cation and characterization of human pulmonary dendritic cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. — Vol. 32. — P. 177–184.

29. Keynan Y., Card C.M., Mc Laren P.J. [et al.]. The role of regulatory T-cells in chronic and acute viral infections // Clin. Infect. Dis. — 2008. — Vol. 46, №7. — Р. 1046-1052.

30. Khitrov A.N., Shogenov Z.S., Tretyak E.B. [et al.]. Postinfections immunodeficiency and autoimmunity: pathogenic and clinical values and implications // Expert Review of Clinical Immunology — 2007. — Vol. 3, №3. — Р. 323-331.