Патология мышечного тонуса: патофизиология, клинические проявления, фармакокоррекция


Мышечная гипертония  в сочетании с парезом является одним из наиболее частых неврологических синдромов, развивающихся в результате поражения супраспинальных или спинальных нисходящих двигательных систем с обязательным вовлечением кортикоспинального тракта. Развитие спастичности в значительной степени снижает функциональную активность и увеличивает инвалидизацию пациентов, ухудшая качество их жизни. В связи с этим изучение патогенеза спастичности и разработка новых подходов к ее патогенетическому лечению являются актуальной проблемой.

Значительный  прогресс, достигнутый в настоящее время в понимании патофизиологических механизмов двигательных нарушений, в том числе спастичности, а также в разработке подходов к их лечению, связан с идентификацией и исследованием функциональной роли нейротрансмиттерных систем, участвующих в регуляции двигательных функций.  Было показано, что организация двигательного поведения определяется нейротрансмиттерной анатомией так называемых двигательных центров – церебральных структур, вовлеченных в двигательный контроль, является чрезвычайно сложной и требует дальнейшего  исследования[1,2].

В поддержании тонуса мышц участвует сложная многоуровневая система нервных центров, определяя рефлекторную деятельностью спинного мозга. При этом  тонкое перераспределение тонуса между различными мышцами, необходимое для оптимального контроля и организации движений, осуществляется рядом супраспинальных центров центральной нервной системы.

Спинально-супраспинальное взаимодействие осуществляется с участием гамма-петли, в состав которой входят супраспинальные моторные пути, нисходящая ретикулярная система, вставочные нейроны, альфа- и гамма-мотонейроны.  Существует два типа гамма-волокон в передних рогах спинного мозга. Гамма-1-волокна обеспечивают поддержание динамического мышечного тонуса, т.е. тонуса, необходимого для реализации процесса движения. Гамма-2-волокна регулируют статическую иннервацию мышц (осанку, позу человека).

Центральная регуляция функций гамма-петли осуществляется ретикулярной формацией через ретикулоспинальные пути.


Периферическая регуляция. Основная роль в поддержании и изменении мышечного тонуса отводится функциональному состоянию сегментарной дуги рефлекса растяжения (миотатического, или проприоцептивного рефлекса).  Рецепторным элементом его является инкапсулированное мышечное веретено, при этом каждая мышца содержит большое количество этих рецепторов.

По структуре мышечное веретено состоит из интрафузальных мышечных волокон и ядерной сумки, оплетенной спиралевидной сетью тонких нервных волокон, представляющих собой первичные чувствительные окончания. На некоторых интрафузальных волокнах имеются также и вторичные, гроздевидные чувствительные окончания. При растяжении интрафузальных мышечных волокон первичные чувствительные окончания усиливают исходящую из них импульсацию, которая через быстропроводящие гамма-1-волокна проводится к альфа-большим мотонейронам спинного мозга. Оттуда, через также быстропроводящие альфа-1-эфферентные волокна, импульс идет к экстрафузальным белым мышечным волокнам, которые обеспечивают быстрое сокращение мышцы. От вторичных чувствительных окончаний, реагирующих на тонус мышцы, афферентная импульсация проводится по тонким гамма-2-волокнам через систему вставочных нейронов к альфа-малым мотонейронам, которые иннервируют тонические экстрафузальные мышечные волокна, обеспечивающие поддержание тонуса и позы.

Интрафузальные волокна иннервируются гамма-нейронами передних рогов спинного мозга. Возбуждение гамма-нейронов, передаваясь по гамма-волокнам к мышечному веретену, сопровождается снижением порога возбудимости рецепторов растяжения, и усиливается тоническое напряжение мышцы.

Гамма-нейроны передних рогов спинного мозга находятся под влиянием центральных (супрасегментарных) воздействий, передающихся по волокнам, которые идут от мотонейронов оральных отделов головного мозга в составе пирамидного, ретикулоспинального, вестибулоспинального трактов. При этом если роль пирамидной системы заключается преимущественно в регуляции быстрых, целенаправленных компонентов произвольных движений, то экстрапирамидная система обеспечивает их плавность, т.е. преимущественно регулирует тоническую иннервацию мышечного аппарата.


В регуляции мышечного тонуса принимают участие и тормозные механизмы, без которых невозможно реципрокное взаимодействие мышц-антагонистов, а значит, невозможно и совершение целенаправленных движений. Они реализуются с помощью рецепторов Гольджи, расположенных в сухожилиях мышц, и вставочных клеток Реншоу, находящихся в передних рогах спинного мозга. Сухожильные рецепторы Гольджи при растяжении или значительном напряжении мышцы посылают афферентные импульсы по быстропроводящим волокнам 1б-типа в спинной мозг и оказывают тормозящее воздействие на мотонейроны передних рогов. Вставочные клетки Реншоу активизируются через коллатерали при возбуждении альфа-мотонейронов, и действуют по принципу отрицательной обратной связи, способствуя торможению их активности[3,4].

Центральная церебральная регуляция мышечного тонуса связана с различными отделами головного мозга.  Посылая импульсы к вставочным нейронам и мотонейронам спинного мозга, центральные структуры регулируют тонус скелетных мышц, обеспечивая позные и двигательные реакции организма. По способам влияния на мышечный тонус определяют две системы головного мозга — специфическую и неспецифическую. Неспецифическая система вызывает общее изменение тонуса различных мышц: усиление тонуса осуществляет активирующий отдел среднего мозга, а угнетение — тормозящий отдел продолговатого мозга. Специфические системы действуют избирательно — на отдельные группы мышц. Усиление тонуса мышц-сгибателей вызывают кортико-спинальная, кортико-рубро-спинальная и частично кортико-ретикуло-спинальная системы (последняя оказывает также неспецифическое диффузное влияние). Одновременно эти системы снижают тонус мышц-разгибателей. В противоположность им вестибуло-спинальная система повышает тонус мышц-разгибателей и тормозит тоническое напряжение мышц-сгибателей. Изменения тонуса могут происходить очень быстро, нередко опережая двигательные акты. Это позволяет организму подготовиться к необходимому движению, заранее изменив позу тела.

Важное участие в регуляции мышечного тонуса принимает мозжечковая система. Мозжечок не имеет прямых связей со спинным мозгом, но через красные ядра среднего мозга повышает тонус мышц-сгибателей, а через вестибулярные ядра продолговатого мозга усиливает тонус мышц-разгибателей. Поражения мозжечка нарушают правильное перераспределение тонуса скелетных мышц, что изменяет не только позные, но и двигательные реакции организма. При мозжечковых расстройствах вследствие снижения и ненормального распределения тонуса мышц конечностей нарушается походка (атаксия). Бледное ядро угнетает тонус мышц, а при его поражениях тонус усиливается. Полосатое тело, регулируя деятельность бледного ядра, снижает его угнетающее действие. Высший контроль тонической активности мышц осуществляет кора больших полушарий, в частности ее моторные, премоторные и лобные области. С ее участием происходит выбор наиболее целесообразной для данного момента позы организма, обеспечивается ее соответствие двигательным задачам.

Непосредственное отношение к регуляции тонуса имеет пирамидная система, в частности, медленные пирамидные нейроны коры — так называемые нейроны положения, образующие медленную часть кортико-спинального пути (пирамидного тракта). По этому пути передаются прямые корковые воздействия на спинной мозг. Кроме того, изменяя активность ретикулярной формации ствола мозга, подкорковых ядер, мозжечка, ядер среднего и продолговатого мозга, кора больших полушарий оказывает через них опосредованное влияние на тонус мышц.

Таким образом, нейрогенные механизмы регуляции мышечного тонуса многообразны и сложны.

Патология регуляции мышечного тонуса и ее проявления.

При поражении пирамидного пути растормаживается гамма-петля, и любое раздражение путем растяжения мышцы приводит к постоянному патологическому повышению мышечного тонуса. При этом поражение центрального мотонейрона приводит к снижению тормозных влияний на мотонейроны в целом, что повышает их возбудимость, а также на вставочные нейроны спинного мозга, что способствует увеличению числа импульсов, достигающих альфа-мотонейронов в ответ на растяжение мышцы [5].

В качестве других причин спастичности можно назвать структурные изменения на уровне сегментарного аппарата спинного мозга, возникающие вследствие поражения центрального мотонейрона: укорочение дендритов альфа-мотонейронов и коллатеральный спрауттинг (разрастание) афферентных волокон, входящих в состав задних корешков[6].

Возникают так же и вторичные изменения в мышцах, сухожилиях и суставах. Поэтому страдают механико-эластические характеристики мышечной и соединительной ткани, которые определяют мышечный тонус, что еще больше усиливает двигательные расстройства[4].

В настоящее время повышение мышечного тонуса рассматривается как комбинированное поражение пирамидных и экстрапирамидных структур центральной нервной системы, в частности кортикоретикулярного и вестибулоспинального трактов. При этом среди волокон, контролирующих активность системы «гамма-нейрон – мышечное веретено», в большей степени обычно страдают ингибирующие волокна, тогда как активирующие сохраняют свое влияние на мышечные веретена. Следствием этого является спастичность мышц, гиперрефлексия, появление патологических рефлексов, а также первоочередная утрата наиболее тонких произвольных движений [3,7].

С целью количественной оценки выраженности изменений мышечного тонуса, а также для контроля за проводимой терапий может быть использована модифицированная шкала Эшуорта ( Modified Ashwort Scale ): – 0 баллов – отсутствие повышения мышечного тонуса; – 1 балл – незначительное повышение мышечного тонуса, проявляющееся хватанием, напряжением и расслаблением при минимальном сопротивлении в конце движения, когда пораженная часть (части) совершают движения в сгибателях или разгибателях; – 1+ балл – незначительное повышение мышечного тонуса, проявляющееся напряжением, за которым следует минимальное сопротивление при совершении оставшегося (менее половины) объема движения; – 2 балла – более заметное увеличение мышечного тонуса практически во всем объеме движения, но движение производится легко; – 3 балла – значительное увеличение мышечного тонуса, пассивные движении затруднены; – 4 балла – пораженные части ригидны при сгибании или разгибании.

С учетом современных достижений в области нейрохимии и нейрофизиологии спастичность можно рассматривать, как результат нарушения взаимодействия различных супраспинальных и спинальных нейротрансмиттерных систем, связанного с центральным повреждением и последующими адаптивными изменениями всех структур, участвующих в генерации и регуляции движений [8].

Взаимодействие всех компонентов системы регуляции мышечного тонуса реализуется через изменение активности рецепторов к различным нейромедиаторам, среди которых наибольшее значение имеют глутамат, норадреналин, ацетилхолин, глицин и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК).

L-глутамат секретируется пресинаптическими терминалями первичных афферентных волокон, кортико-спинальных волокон и интернейронами и являются нейротрансмиттерами значительного количества возбуждающих спинальных синапсов. Поэтому антагонисты глутаматных рецепторов (NMDA, AMPА, каинатные) могут угнетать поли- и моносинаптические рефлексы, а также снижать в эксперименте мышечный тонус у крыс с генетической спастичностью. Важную роль в регуляции NMDA-рецепторов играет глицин, который связывается со стрихнинчувствительным локусом рецептора и является эндогенным ко-агонистом. Норадреналин и, отчасти, серотонин, выделяемый спинальными терминалями структур ствола головного мозга (голубое пятно, ядра шва) активизирует рецепторы, располагающиеся в интернейронах, первичных афферентных терминалях и мотонейронах, что приводит к подавлению мышечного тонуса 7. Важную роль в регуляции сегментарных тормозных систем, в частности, клеток Рэншоу, играет ретикулярная формация продолговатого мозга, реализующая свои влияния с помощью медиатора ацетилхолина. Эффекты ГАМК — основного тормозного медиатора мозга — реализуются на уровне пресинаптической мембраны афферентов (ГАМК-А-рецептор, чувствительный к бенздиазепинам) и постсинаптической мембраны мотонейронов и интернейронов преимущественно спинного мозга (ГАМК-В-рецептор, чувствительный к баклофену). Активация рецепторов приводит к уменьшению афферентной импульсации, торможению активности мотонейронов, а также регулирующих интернейронов, что, в конечном итоге, снижает мышечный тонус[9].

Наиболее значимым компонентом мышечного спазма является боль. Болевая импульсация активирует альфа- и гамма-мотонейроны передних рогов, что усиливает спастическое сокращение мышцы, иннервируемой данным сегментом спинного мозга. В то же время, мышечный спазм, возникающий при сенсомоторном рефлексе, усиливает стимуляцию ноцицепторов мышцы. Так, по механизму отрицательной обратной связи формируется замкнутый порочный круг: спазм – боль – спазм – боль [10].

Коррекция нарушений мышечного тонуса.

Большую помощь в лечении мышечно–тонических и миофасциальных болевых синдромов могут оказать миорелаксанты за счет уменьшения интенсивности боли, снижения болезненного мышечного напряжения, улучшения двигательной активности[2]. В европейских рекомендациях для лечения острой боли в нижней части спины в качестве эффективных миорелаксантов отмечают тизанидин, дантролен, диазепам, баклофен [11,12]. Применение миорелаксантов обосновано признанием важной роли мышечного спазма в патогенезе боли в нижней части спины. Боль вследствие поражения межпозвонковых дисков, фасеточных суставов позвоночника, самих мышц и других причин повышает активность двигательных нейронов спинного мозга, что приводит к мышечному спазму, который, в свою очередь, играет значительную роль в поддержании самой боли. Патологичесчки повышенный мышечный тонус имеет различные механизмы усиления боли: непосредственное раздражение болевых рецепторов мышц, ухудшение их кровоснабжения, что приводит к образованию порочного круга, ведущего к усилению мышечного спазма и сопровождающей его боли. Миорелаксанты разрывают этот порочный круг и, как следствие, способны ускорять процесс выздоровления [2,13].

Помимо этого, в спазмированных мышцах развивается локальная ишемия, так как алгогенные химические вещества (брадикинин, простагландины, серотонин, лейкотриены и др.) оказывают выраженное действие на сосуды, вызывая вазогенный отек тканей. В этих условиях происходит высвобождение субстанции «Р» из терминалей чувствительных волокон типа «С», а также выделение вазоактивных аминов и усиление микроциркуляторных нарушений.

Интерес представляют также данные о центральных холинергических механизмах регуляции мышечного тонуса. Показано, что клетки Реншоу активируются ацетилхолином как через коллатерали мотонейрона, так и через ретикулоспинальную систему[4].

Зарубежные ученые установили, что фармакологическая активация центральных холинергических систем значительно снижает возбудимость альфа-мотонейронов путем повышения активности клеток Реншоу [14].

В последние годы исследователи регуляции мышечного тонуса придают огромное значение роли нисходящих адренергических супраспинальных путей, начинающихся в области голубого пятна. Анатомически эти образования тесно связаны со спинальными структурами, особенно с передними рогами спинного мозга. Норадреналин, высвобождаемый с терминалей бульбоспинальных волокон, активизирует адренорецепторы, располагающиеся во вставочных нейронах, первичных афферентных терминалях и мотонейронах и воздействует одновременно на альфа- и бета-адренорецепторы в спинном мозге [15]. К ядерным образованиям ретикулярной формации ствола подходят многочисленные аксоны болевой чувствительности. На основе информации, поступающей в ретикулярную формацию ствола головного мозга, выстраиваются соматические и висцеральные рефлексы. От ядерных образований ретикулярной формации формируются связи с таламусом, гипоталамусом, базальными ядрами и лимбической системой, которые обеспечивают реализацию нейроэндокринных и аффективных проявлений боли, что особенно важно при хронических болевых синдромах [16].

В итоге формирующийся порочный круг включает в себя мышечный спазм, боль, локальную ишемию, дегенеративные изменения, которые самоподдерживают друг друга, усиливая первопричину патологических изменений.

Следует учитывать, что чем больше компонентов этого порочного круга становятся мишенями при лечении, тем выше вероятность его успеха. Поэтому современными требованиями к миорелаксирующей терапии являются: мощность миорелаксирующего действия, его селективность, наличие противосудорожного и антиклонического эффектов, мощность анальгетического действия, а так же безопасность и наличие широкого терапевтического диапазона доз препарата[12,17]. Согласно современным представлениям, большинство миорелаксантов воздействуют на трансмиттеры или нейромодуляторы ЦНС. Воздействие может включать супрессию возбуждающих медиаторов (аспартат и глутамат) и/или усиление тормозных процессов (ГАМК, глицин) [4].

Основными ингибиторными нейротрансмиттерами в ЦНС являются ГАМК и глицин. Они содержатся во вставочных нейронах и благодаря им осуществляется пресинаптическая ингибиция в спинном мозге. ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) синтезируется при декарбоксилировании глутамата. Активируемая через импульсы от подкорковых образований и коры мозжечка посредством ретикуло-, рубро- и вестибулоспинального трактов, ГАМК связывается с рецепторами постсинаптической мембраны. Молекулы ГАМК действуют на две группы молекулярных рецепторов – ионотропные рецепторы типа ГАМК – А и С, и метаботропные рецепторы типа ГАМК-Б [1,9].

Рецепторы типа А представляют собой сложную макромолекулярную структуру, состоящую из нескольких независимых, но взаимосвязанных областей. Различают 3 основных рецепторных сайта: ГАМК, бензодиазепиновый и барбитуратовый сайт. Особое значение имеют рецепторные области для связывания с бензодиазепинами и барбитурарами, причем бензодиазепины усиливают ГАМК-эргическую ингибицию на пресинаптические терминали. Все основные эффекты бензодиазепинов – седативный, противотревожный, противосудорожный, мышечной релаксации и другие – осуществляются через ГАМК-А рецепторы. Однако из-за побочных эффектов у пациентов со спастичностью эти препараты мало приемлемы для снижения мышечного тонуса[1].

ГАМК-С рецепторы функционально сходны с ГАМК-А рецепторами, однако несколько отличный фармакологический профиль позволяет выделить их как отдельный тип.  ГАМК-Б рецепторы представляют собой гетеродимеры, состоящие из двух субъединиц GBR1 и GBR2. Наибольшие концентрации ГАМК-Б рецепторов обнаружены в межножковом веществе и мозжечке; они могут локализоваться как пре-, так и постсинаптически. Активация рецепторов приводит к повышению выхода калия из клетки, что способствует гиперполяризации. Так как ГАМК-Б рецепторы связаны с тримерным G-белком, то их активация приводит к ингибированию аденилатциклазы. Кроме того, рецепторы связаны с потенциалзависимыми кальциевыми каналами, которые вовлечены в процесс синаптического высвобождения нейротрансмиттеров. Активация ГАМК-Б рецепторов приводит к редуцированию боли, купированию лекарственной зависимости и уменьшению тревоги, в то время как их блокада может быть эффективна в лечении когнитивных нарушений и депрессии[1,18].

С фармакологических позиций, баклофен является ГАМК-Б агонистом, основным эффектом которого является мышечная релаксация [12,17,19], достигаемая в безопасной и эффективной дозировке 2-4 мг.[1, 20]

Последние исследования показывают, что баклофен может успешно использоваться как анальгетик  в лечении ноцицептивной и нейропатической боли у больных со спастичностью [19,21].

Баклофен можно назначать не только перорально, но и интратекально, что подтверждено и одобрено многими зарубежными авторами. Так, при тяжелых формах спинальной спастичности, когда повышение дозы баклофена per os лимитируется развитием нежелательных лекарственных реакций, целесообразно подведение препарата непосредственно к спинному мозгу. Для этой цели разработано специальное устройство, представляющее собой помпу, которая вшивается подкожно в область брюшной стенки, и катетер — устанавливается хирургическим путем в субарахноидальное пространство.

Такой путь введения позволяет уменьшить побочные эффекты препарата, связанные с влиянием его на головной мозг. В зависимости от конструкции помпы (механическая, компьютеризированная), подача препарата к спинному мозгу может осуществляться постоянно, либо в запрограммированном режиме. Обычно первоначальная суточная доза составляет 25 мг, затем ее постепенно повышают до той, которая способствует удовлетворительному снижению мышечного тонуса (около 400-500 мг в сутки). Повторные пополнения помпы проводятся путем транскутанных инъекций. К возможным осложнениям относятся: передозировка баклофена, инфекции, поломка помпы, закупорка или смещение катетера. Поэтому показания и противопоказания к интратекальному введению определяются особенно тщательно. Зарубежные исследователи признают данный метод введения баклофена «золотым стандартом» для лечения тяжелых форм спастики [26-31].

Клиническая проблема патологических проявлений мышечной гипертонии связана с сложностями  патофизиологии регуляции тонуса, многообразием клинических проявлений при его нарушениях, дифференцированными возможностями медикаментозной коррекции.

Р.А. Алтунбаев, М.З. Сабирова

Литература:

1. Бархатова В.П., Завалишин И.А., Переседова А.В. Спастичность: патогенез и современные подходы к лечению/ Русский медицинский журнал.– 2005. – T.13. – N.22. – C. 1503-1506

2. Данилов А.Б. Возможности применения тизанидина (Сирдалуда) в клинической практике. Обзор литературы// Русский медицинский журнал.– 2009. – T.17. – N.20. – C. 1370-1376.

3. Белова А.Н. Спастический паралич. Нейрореабилитация: Руководство для врачей. Глава 4. Принципы восстановительного лечения при основных неврологических синдромах. Москва, 2000.

4. Рачин А.П., Аверченкова А.А. Баклосан: особенности клинического применения// Боль: научно-практический журнал. — 2009. — N 1. — С. 29-32.

5. Бурчинский С.Г. Принципы и средства фармакологической коррекции болевых спастических синдромов в неврологии. Институт геронтологии АМН Украины, Киев. Клинический обзор.

6. Парфенов В.А. Патогенез и лечение спастичности// Русский медицинский журнал.– 2001. – T.9. – N.25. – C. 1170-1174.

7. Taira T. Intrathecal administration of GABA agonists in the vegetative state. Progress in Brain Research. 2009; vol 177: 317-328.

8. Gracies J.M. Pathophysiology of spastic paresis. II: Emergence of muscle overactivity. Muscle Nerve. 2005 May; 31(5):552-71.

9. Касаткин Д.С. Патогенетическая терапия спастичности // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. – 2008. – N.3.

10. Чуканова Е.И. Миорелаксация – ведущее звено в терапии болезненного мышечного спазма// Медицинская газета «Здоровье Украины». – 2004. – N91.

11. Van Tulder M., Becker A., Bekkering T. Et al. European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care // Eur Spine J. 2006– Vol. 15. (Suppl. 2): S.169–S.191.

12. Kita M, Goodkin DE. Drugs used to treat spasticity. Drugs. 2000 Mar; 59(3):487-95.

13. Парфенов В.А. Диагноз и лечение при острых болях в нижней части спины // Русский  медицинский  журнал. – 2007. – Т.15. – N.6. – C.506-510.

14. Schieppati M, Gritti I, Mazzocchio R, Rossi A, Mancia M. Motoneurone recurrent inhibition is enhanced by L-acetylcarnitine in humans. Electromyogr Clin Neurophysiol. 1989 Mar; 29(2):73-80.

15. Jones DJ, Kendall DE, Enna SJ. Adrenergic receptors in rat spinal cord. Neuropharmacology. 1982 Apr; 21(4):367-70.

16. Гусев Е.И., Гехт А.Б. Спастичность// Русский медицинский журнал.– 1999. – T.7. – N.12. – C. 567-572.

17. Abbruzzese G. The medical management of spasticity. Eur J Neurol. 2002 May; 9 Suppl 1:30-4; discussion 53-61.

18. Vacher CM, Bettler B. GABA(B) receptors as potential therapeutic targets. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2003 Aug; 2(4):248-59.

19. Taira T, Hori T. Clinical application of drug pump for spasticity, pain, and restorative neurosurgery: other clinical applications of intrathecal baclofen. Acta Neurochir Suppl. 2003;87: 37-8.

20. Darioa A., Pisanib R., Sangiorgia S., Soragnab A., Reguzzonic M., Protasonic M., Pessinaa F., Fesceb R., Peresb A., Tomeia G. Baclofen and potential therapeutic use: Studies of neuronal survival. European Journal of Pharmacology. November 2006, Vol 550: 33-38.

21. Slonimski M., Abram S.E., Zuniga R.E. Intrathecal baclofen in pain management. Regional Anesthesia and Pain Medicine. May-June 2004, Vol 29: 269-276.

22. Корешкина М.И. Баклосан (баклофен) в лечении болей в спине: результаты многоцентрового исследования BRAVO// Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова – 2009. – N.8. – С.68-69.

23. Батышева Т.Т., Бойко А.Н., Зайцев К.А., Багирь Л.В., Костенко Е.В. Использование баклосана в комплексной терапии мышечно-тонических и миофасциальных болевых синдромов у больных с дорсопатией// Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова – 2008. – N.6. – С.34-36.

24. Федотова А.В., Вознесенская Т.Г. Баклофен при лечении болей в спине мышечно-тонических и миофасциальных болевых синдромов// Лечение нервных болезней. – 2004. – N.2. – С.19-22.

25. Карнеев А.Н., Соловьева Э.Ю., Федин А.И. Применение баклосана в комплексном лечении болей в спине// Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова – 2007. – N.5. – С.65-66.

26. Ochs GA. Intrathecal baclofen. Baillieres Clin Neurol. 1993 Apr; 2(1):73-86.

27. Saval A., Chiodo A.E. Intrathecal Baclofen for Spasticity Management: A Comparative Analysis of Spasticity of Spinal vs Cortical Origin. J Spinal Cord Med. 2010 February; 33(1): 16–21.

28. Vender JR, Hughes M, Hughes BD, Hester S, Holsenback S, Rosson B. Intrathecal baclofen therapy and multiple sclerosis: outcomes and patient satisfaction. Neurosurg Focus. 2006; 21(2):e6.

29. Ridley B. Intrathecal baclofen therapy: challenges in patients with multiple sclerosis. Rehabil Nurs. 2006; 31(4):158–164.

30. Smail BD, Peskine A, Roche N, Mailhan L, Thiebaut JB, Bussel B. Intrathecal baclofen for treatment of spasticity of multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2006; 12(1):101–103.

31. Guglielmino A, Sorbello M, Fazzio S, Zingale SF, Bucolo GE, Pittala G, Castiglione A, Patti F, Mangiameli S. Continuous intrathecal baclofen administration by a fully implantable electronic pump for severe spasticity treatment: our experience. Minerva Anestesiol. 2006 Oct;72(10):807-20