Перспективы применения азитромицина в пульмонологии


Представлен обзор литературы по современным формам антибиотика азитромицина. Отмечены преимущества микрокапсул этого препарата, которые обеспечивают медленное высвобождение, высокую дозу и повышенную клиническую эффективность.Prospects of application azithromycin in pulmonology

The literature review under modern forms of an antibiotic Azithromycin is presented. Advantages of microcapsules of this preparation which provide slow liberation, a high dose and the raised clinical efficiency are noted.

Вопрос о длительности приема антибактериальных средств часто оказывается предметом дискуссии в наших ординаторских, равно как и при подготовке специалистами национальных рекомендаций. Мнения весьма разнонаправлены. Представители старшего поколения нередко оказывались сторонниками «битвы до победного конца», то есть были за применение антимикробных препаратов до полного исчезновения температуры, клинических симптомов, рентгенологических признаков, нормализации СОЭ. Исследования последних лет показывают эффект однодневного приема для макролидов и трехдневного — для β-лактамов. Обсуждая такую точку зрения, уместно напомнить, что антибактериальные средства направлены по своему основному назначению на борьбу с инфекцией, с возбудителем, а не с каскадами патофизиологических и структурных изменений в организме. Кроме того, антибиотик может быть сам не лишен побочного действия, а изменения в организме, вызванные инфекцией, могут сохраняться достаточно долго после эрадикации возбудителя и не могут быть показанием к продолжению антибиотикотерапии. Примером может служить очаг Гона. Перенесенная в детстве первичная форма туберкулеза оставляет за собой на всю жизнь кальцинат в легких, но это не может быть критерием для применения туберкулостатиков. Если говорить об изменениях в гемограмме, то, например, при пневмонии с полисегментарным поражением реакция белой крови в виде лейкоцитоза, нейтрофильного сдвига влево, повышение СОЭ считаются более благоприятным признаком, чем минимальные изменения. Последние могут быть признаком пониженной реактивности и вызывают тревогу у клинициста в плане прогноза жизни пациента. Можно встретить отдельные случаи, когда длительное применение антибиотика или 2-3 курса разных препаратов оправдывали продолжающимся кашлем у больного с нормальной температурой тела. После пневмонии у лиц старшего возраста, у курильщиков кашель может сохраняться достаточно долго и связан чаще всего с повреждением эпителия, нарушением мукоцилиарного клиренса, а не с затяжной инфекцией. Этот синдром вполне ожидаем в современную эпоху вирусно-бактериальных пневмоний. В 2007 году на основании метаанализа работ, в которых антибиотики применяли до 7 дней и более 7 дней, был сделан вывод о том, что при внебольничной пневмонии легкой и средне-тяжелой тяжести течения длительность применения антибиотиков до 7 дней вполне эффективна и безопасна. Это снижало время влияния антибиотика на пациента и вероятность формирования резистентности, стоимость лечения и повышало приверженность больных к лечению [1].

Среди всех антибактериальных средств одним из самых интересных в плане антибактериального и неантибактериального действия, безопасности и длительности применения является азитромицин (АЗМ), рекомендации по назначению которого варьируют от многих месяцев до однократного приема. Это стало причиной обсуждения этого азалида в данной статье.

Азитромицин (Azithromycin) — оригинальный представитель группы антибиотиков-макролидов. АЗМ был синтезирован в 1980 году и стал первым представителем новой подгруппы макролидов — 15-членных азалидов. Его суммарная формула C38H72N2O122H20, молекулярный вес — 785,0. Оральная форма представляет собой азитромицина дигидрат.


Антимикробная активность азитромицина распространяется на большинство значимых патогенов, вызывающих внебольничные респираторные инфекции. Как безопасный и хорошо переносимый антибиотик азитромицин играет ключевую роль в лечении внебольничных инфекций верхнего отдела дыхательного тракта, а также как альтернатива для больных с аллергией на β-лактамы. В то же время тревога за рост устойчивости возбудителей к этому азалиду не лишена оснований. Чем шире мы применяем препарат — тем выше вероятность развития резистентности к нему. Устойчивость к макролидам растет среди пневмококков, а с недавнего времени — среди S. pyogenes. Ориентированная на рибосому модификация опосредованная erm(A)- и erm(B)-генами и активный эффлюкс вследствие mef(A) и mef(E) являются основными механизмами устойчивости S. pneumoniae и S. pyogenes. Недавно было установлено, что рибосомальный протеин и мутация ДНК ответственны за приобретенную устойчивость к макролидам S. pneumoniae, S. pyogenes и H. influenzae. Хотя макролиды слабо активны против резистентных к макролидам видам стрептококков, образующих механизм помпы (efflux pump, mef), и не активны в отношении патогенов с ориентированной на рибосому модификацией (erm), неудачи в лечении встречаются пока редко [2].

Фармакокинетика. АЗМ устойчив в кислой среде желудка, быстро и полностью всасывается из ЖКТ, однако одновременный прием с пищей уменьшает всасывание АЗМ примерно на 52%. У молодых пик концентрации отмечен через 2,5-3,2 часа, у пожилых — до 4,4 часа. При приеме 500 мг АЗМ пиковая концентрация в плазме достигает через 2-3 часа 0,4 мкг/мл, его биодоступность при данной дозе — 37% [3]. На 5-й день регулярного приема концентрация в крови снижается до 0,24-0,26 мкг/мл. Связывание препарата с белком зависит от концентрации. При низких концентрациях АЗМ порядка 0,05 мг/л с белком связывается 50% препарата, но при концентрации 0,5 мг/л — только 12%. АЗМ быстро и широко распространяется по организму. В спинномозговой жидкости здорового человека его концентрация очень низка (< 0,01 мкг/мл), хотя в экспериментах на животных содержание АЗМ в тканях мозга было выше. В сравнении с другими макролидами АЗМ обнаруживает более низкий уровень в сыворотке крови (обычно 0,5 мкг/мл) и более высокий — в клетках. Внутриклеточные концентрации в 10-100 раз превышают содержание препарата в плазме или сыворотке крови. АЗМ накапливается в макрофагах и фибробластах, внутриклеточная концентрация превышает внеклеточную в 30 раз (in vitro). In vivo препарат накапливается в воспаленных тканях. Концентрация АЗМ в тканях легкого в 20-100 раз превышает концентрацию в плазме крови, в клетках слизистой оболочки бронхов — в 30 раз, в бронхиальном секрете — в 2,5-5 раз [4, 5]. Транспорт АЗМ в ткани происходит с полиморфноядерными лейкоцитами и макрофагами. АЗМ метаболизируется в печени путем N- и О-деметилирования. Примерно 35% препарата метаболизируется путем деметилирования. Известно 10 метаболитов АЗМ, ни один из которых не проявляет антимикробной активности. Функция почек и цирроз печени мало влияют на время полужизни АЗМ. После однократного приема период полувыведения равен 11-14 часам, однако при регулярном применении это время становится равным периоду полувыведения из тканей — 2-4 дня. Последействие АЗМ сохраняется 5-7 суток. Более 50% препарата в неизменном виде выделяется с желчью, 4,5-6% — в неизменном виде выводится с мочой в течение 72 часов [6].

Особенности дозирования азитромицина можно проследить в различных исследовательских проектах. Так, в рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Германии, 38 больным муковисцидозом с хронической Pseudomonas aeruginosa инфекцией сначала назначали внутривенно курс антисинегнойного антибиотика, а затем назначали азитромицин 1 раз в неделю в течение 8 недель (доза зависела от массы тела от 500 мг при массе 20-29 кг и до 1250 мг при массе 50 кг и более). Был сделан вывод о том, что прием азитромицина 1 раз в неделю улучшает воспалительные реакции и повышает качество жизни [7]. При саркоидозе шотландские исследователи применяли азитромицин по 500 мг 3 раза в неделю на протяжении 6 месяцев. Исследование показало, что лечение макролидом может положительно влиять на кашель и одышку у больных легочным саркоидозом вне зависимости от проведения гормонального лечения [8].

В последние годы, особенно с внедрением в широкую практику тобрамицина, лечение легочных инфекционных заболеваний аэрозолями является заманчивым вариантом, предусматривающим доставку локально действующего антибиотика. Аэрозольный путь доставки существенно снижает системные побочные реакции. Американские фармацевты исследовали 3 концентрации АЗМ (10, 50 и 100 мг/мл), которые ингалировали через 3 небулайзера («Acorn II», «Updraft» и «LC Plus») при потоке 8 л/мин. Оценивали размер частиц с помощью лазерной дифракции. Кроме того, определяли эмитируемую дозу. Линейная пропорциональность существовала для рейтинга концентрации между номинальной дозой и с долей «респирабельной» фракции и эмитируемой дозой с R (2) > 0,999 во всех классах. Медиана диаметра частиц возрастала с 1,4 до 1,9 мкм между растворами АЗМ 10 и 100 мг/мл для «Acorn II». Распределение частиц по размеру не имело нормального распределения. Медиана размера частиц среди устройств была наибольшей у «Updraft» (2,8 микрон) и наименьшей у «Acorn II» (1,9 мкм) раствора 100 мг/мл АЗМ. Эффективность доставки мелких частиц (%<4,7 микрон) была следующей: «LC Plus» = «Acorn II»(85%) > «Updraft» (75%). Однако эмитируемая доза у «LC Plus» (55 мг/мин) была выше, чем у «Acorn II» (31 мг/мл), что увеличивало доставку аэрозоля в легкие, мелкий диаметр частиц. Исследование показало, что доза, достигающая легких, может быть доведена до максимума посредством применения «LC Plus» и высокой (100 мг/мл) концентрации азитромицина [Hickey A.J. et all., 2006]. К сожалению, эта форма препарата еще далека от внедрения, тогда как новый вариант оральной формы уже нашел свое применение в повседневной практике.


Речь идет об особой лекарственной форме азитромицина — «Зетамакс ретард», основу которой составляют микросферы, обеспечивающие замедленное высвобождение действующего вещества. У здоровых добровольцев Cmax азитромицина в сыворотке и AUC0-24 после однократного приема препарата «Зетамакс ретард» внутрь в дозе 2,0 г были выше, чем при применении азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1,5 г в течение 3 дней (500 мг/сут.) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут). Учитывая разницу в фармакокинетике, «Зетамакс ретард» не является взаимозаменяемым с азитромицином в форме таблеток (3- и 5-дневные схемы). Этот препарат представляет собой порошок для приготовления суспензии в пластиковом флаконе. Содержимое флакона растворяют в 60 мл воды. Перед употреблением хорошо взбалтывают и принимают однократно внутрь. Препарат следует принимать натощак по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после еды (Справочник «Видаль-2010»).

В свое время трехдневный курс применения азитромицина в виде таблеток и капсул вызывал дискуссии относительно этого короткого срока применения препарата. Теперь же предложено свести курс лечения внебольничной пневмонии,легкой и средней степени тяжести, инфекции ЛОР-органов либо нетяжелого обострения ХОБЛ к однократному приему антибиотика. Логично ожидать, что такое назначение вызовет настороженность врачей. Однако клинический опыт применения микрокапсул азитромицина дает все больше оснований доверять новому дозированию.

Еще в 2005 году американские ученые провели рандомизированное, двойное слепое, исследование по изучению однократного приема per os 2 г новой формы микросфер азитромицина с 7-дневным приемом левофлоксацина по 500 мг в сутки при лечении взрослых больных средне-тяжелой внебольничной пневмонией (классы по Fine I, II и III). 427 пациентов при рандомизации были разделены на 2 группы из 213 и 214 пациентов соответственно. В исходном состоянии у 51,8% из них была идентифицирована культура хотя бы одного возбудителя, либо получен положительный результат серологического исследования. Оценкой эффективности был прежде всего клинический ответ (излечение или нет) момент оценки излечения (13-24 день). При лечении азитромицином излечение наступило в 89,7% (156 из 174), а при лечении левофлоксацином — 93,7% (177 из 189). Бактериологическая оценка излечения составляла соответственно 90,7% (97 из 107) при применении микросфер азитромицина, и 92,3% (120 из 130) для левофлоксацина. Оба режима лечения хорошо переносились, частота связанных с лечением побочных реакций была 19,9% для азитромицина и 12,3% — для левофлоксацина. Авторы сделали вывод о том, что однократное применение 2 г азитромицина в микросферах как минимум столь же эффективно, как 7-дневный курс левофлоксацина при лечении внебольничной пневмонии легкого и средне-тяжелого течения у взрослых [10]. В Сан-Диего (США) было проведено мультинациональное мультицентровое, рандомизированное, двойное слепое сравнение эффективности и безопасности однократного применения 2 г микросфер азитромицина с кларитромицином в виде длительно высвобождающейся формы (1 г в сутки в течение 7 дней) для лечения взрослых с внебольничной пневмонией легкого и средне-тяжелого течения. Была проведена рандомизация 501 пациента и 499 получили лечение. Клиническое излечение наступило в 92,6% случаев (187 из 202) при лечении микросферами азитромицина и 94,7% (198 из 209) при лечении кларитромицином медленного высвобождения. Эрадикация возбудителя произошла в 91,8% (123 из 134) и 90,5% (153 из 169) соответственно. Оба препарата хорошо переносились. Частота связанных с лечением побочных реакций была 26,3% для азитромицина и 24,6% для кларитромицина. Большинство побочных реакций по тяжести были легкими или среднетяжелыми. Был сделан вывод о том, что 2 г азитромицина в виде микросфер однократно были столь же эффективны, как кларитромицин в виде длительно высвобождающейся формы (1 г в сутки) в течение 7 дней при лечении внебольничной пневмонии легкого и среднетяжелого течения у взрослых [11]. Два приведенных международных исследования показали, что однократная доза в 2 г микросфер азитромицина соответствовала альтернативной терапии в течение 7 дней кларитромицином XL или левофлоксацином, что позволило говорить о равноценности 3-5-дневной терапии азитромицином в дозе 250-500 мг с однократной его высокой дозой, и тем самым существенно улучшить терапевтическое сотрудничество [12].

Высокая эффективность и безопасность однократного применения препарата «Зетамакс ретард» доказана в оториноларингологии. Было проведено международное двойное слепое, исследование однократного применения АЗМ (30 мг/кг 158 больных) и высокой дозой амоксициллина (90 мг/кг в сутки на 2 приема в течение 10 дней, 212 больных) у детей в возрасте от 6 до 30 месяцев с острым средним отитом. Частота побочных эффектов, связанных с лечением, составила для АЗМ 20% и 29% — для амоксициллина (P = 0,064). Диарея встречалась чаще при применении амоксициллина, чем азитромицина (17,5% и 8,2%, соответственно, P = 0,017). Терапевтическое сотрудничество при лечении азитромицином было 100%, амоксициллином — 90% (P = 0,001). Был сделан вывод о том, что однократное применение азитромицина столь же эффективно, как лечение высокими дозами амоксициллина у детей с острым средним отитом, тогда как частота побочных реакций была ниже, а частота терапевтического сотрудничества была выше при лечении АЗМ [13]. В проспективном, рандомизированном, открытом наблюдательном исследовании, проведенном для приближения к реальной практике было проведено сравнение эффективности и безопасности лечения острого синусита одной дозой в 2 г азитромицина и амоксициллина/клавуланата 875/125 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней. На 5-й день полное исчезновение симптомов произошло у 29,7% среди получавших азитромицин и у 18,9% — амоксициллин/клавуланат. Спустя 28 дней 11% получавшим азитромицин был назначен другой антибиотик, а среди получавших амоксициллин/клавуланат — 11,3%. Параметры качества жизни, частота визитов к врачу и общее удовлетворение пациентов лечением не различались. Авторы отметили, что изученные препараты сопоставимы, при несколько большей эффективности азитромицина в отношении раннего разрешения симптомов [14]. В двойном слепом сравнительном исследовании, проведенном в Австралии, применяли азитромицин однократно (30 мг/кг) и амоксициллин (50 мг/кг/день на 2 приема в течение 7 дней) у детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет, страдавших воспалением среднего уха. По клинической эффективности препараты были эффективными в равной степени, но после лечения азитромицином носительство пневмококка и гемофильной палочки было достоверно ниже (27% против 63%), чем после лечения амоксициллином [15].

Среди исследований этой формы азитромицина можно встретить его применение у беременных. Он обладает противомалярийной активностью и в Папуа-Новая Гвинея была проведена оценка фармакокинетики препарата в дозе 2 г 2 раза через 24 часа у 31 беременной и у 29 небеременных женщин того же возраста. Все они получали хлорохин или сульфадоксин-пириметамин. Переносимость лечения была хорошей. Период полувыведения у беременных был несколько больше — 78 часов против 77 часов. Авторы сделали вывод о том, что сочетание препарата с противомалярийными средствами не меняли его фармакокинетики даже при беременности [16].

Рациональность применения высокой дозы азитромицина при краткосрочной терапии основана на фармакокинетических свойствах этого азалида. Его длительный период полувыведения (примерно 60 часов) и антибактериальный потенциал делают реальным краткосрочный (1 день) режим лечения. Азитромицин концентрируется внутри фагоцитирующих клеток, которые доставляют его целенаправленно к месту инфекции. На моделях in vitro и in vivo было показано, что азитромицин захватывают, переносят и высвобождают в месте инфекции полиморфноядерные нейтрофилы и макрофаги. Этот захват ненасыщаемый, таким образом, применение азитромицина в режиме однократного приема в микросферах приводит к увеличению захвата и доставке препарата к очагу инфекции. Новая форма в виде микросфер позволяет одномоментно достигать наивысшего уровня дозы в начале течения инфекции при сохранении хорошей переносимости [17].

Завершая разговор о новой форме азитромицина, следует остановиться на побочных реакциях. Согласно последнему изданию справочника «Видаль-2010», наиболее вероятны легкие или умеренно выраженные нежелательные реакции со стороны ЖКТ: диарея/неустойчивый стул (11,6%), тошнота (3,9%), боль в животе (2,7%), головная боль (1,3%) и рвота (1,1%). Если в течение 5 минут после приема препарата у больного развивается рвота, врачу следует рассмотреть целесообразность назначения дополнительной терапии антибиотиком, так как всасывание азитромицина в этом случае будет минимальным. Сведений о всасывании азитромицина в случае развития рвоты в интервале 5-60 минут после его приема недостаточно, поэтому врачу следует оценить необходимость альтернативной терапии. Если рвота развивается в течение более 60 минут после приема препарата у пациентов с нормальной моторикой желудка, прием второй дозы препарата «Зетамакс ретард» или другого антибиотика не требуется.

Наш опыт применения «Зетамакса ретард» позволяет рекомендовать его при инфекциях дыхательных путей, которые по своей тяжести не имеют показаний к госпитализации. Среди 24 пациентов, которых мы наблюдали, только у 1 развилась рвота. Он принял препарат на голодный желудок и не употреблял пищу в течение 2 часов. Препарат показал свою эффективность во всех случаях его применения (пневмония, острый бронхит, обострение синусита, обострение ХОБЛ), и пациенты были удовлетворены результатом лечения.

А.А. Визель, И.Ю. Визель

Казанский государственный медицинский университет


Литература:

1. Li J.Z., Winston L.G., Moore D.H., Bent S. Efficacy of short-course antibiotic regimens for community-acquired pneumonia: a meta-analysis. Am. J. Med. 2007; 120(9): 783-90.

2. Wierzbowski A.K., Hoban D.J., Hisanaga T., Decorby M., Zhanel G.G..The use of macrolides in treatment of upperrespiratory tract infections. Curr. Allergy Asthma Rep. 2006; 6(2): 171-181.

3. Ballow C.H., Amsden G.W. Azithromycin: the first azalide antibiotic. Ann. Phamacother. 1992; 26: 1253-1261.

4. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. М.,Универсум, 1993: 398 с.

5. Ноников В.Е. Атипичные пневмонии: второе рождение макролидов. Новый мед.журнал. 1995; 1: 5­-7.

6. Foulds G., Shepard R.M., Johnson R.B. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J. Antimicrob. Chemother. 1990; 25(Suppl A): 73-82.

7. Steinkamp G., Schmitt-Grohe S., Döring G., Staab D., Pfründer D., Beck G., Schubert R., Zielen S. Once-weekly azithromycin in cystic fibrosis with chronic Pseudomonas aeruginosa infection. Respir Med. 2008; 102(11): 1643-53.

8. English S., Choo-Kang B., Menzies F. et al. The effect of long term low dose azithromycin on symptoms and lung function in pulmonary sarcoidosis. Europ.Resp.J. 2008; 32. Supplement 52. Ref. 3174.

9. Hickey A.J., Lu D., Ashley E.D., Stout J. Inhaled azithromycin therapy. J. Aerosol. Med. 2006; 19(1): 54-60.

10. D’Ignazio J., Camere M.A., Lewis D.E., Jorgensen D., Breen J.D. Novel, single-dose microsphere formulation of azithromycin versus 7-day levofloxacin therapy for treatment of mild to moderate community-acquired pneumonia in adults. Antimicrob. Agents Chemother. 2005; 49(10): 4035-4041.

11. Drehobl M.A., De Salvo M.C., Lewis D.E., Breen J.D. Single-dose azithromycin microspheres vs clarithromycinextended release for the treatment of mild-to-moderate community-acquired pneumonia in adults. Chest. 2005; 128(4): 2230-2237.

12. Blasi F., Tarsia P. Value of short-course antimicrobial therapy in community-acquired pneumonia. Int. J. Antimicrob. Agents. 2005; 26(Suppl 3): 148-155.

13. Arguedas A., Emparanza P., Schwartz R.H., Soley C., Guevara S., de Caprariis P.J., Espinoza G. A randomized, multicenter, double blind, double dummy trial of single dose azithromycin versus high dose amoxicillin for treatmentof uncomplicated acute otitis media. Pediatr. Infect. Dis. J. 2005; 24(2): 153-161.

14. Marple B.F., Roberts C.S., Frytak J.R., Schabert V.F., Wegner J.C., Bhattacharyya H., Piccirillo J.F., Sanchez S.P. Azithromycin extended release vs amoxicillin/clavulanate: symptom resolution in acute sinusitis. Am. J. Otolaryngol. 2010; 31(1): 1-8.

15. Morris P.S., Gadil G., McCallum G.B., Wilson C.A., Smith-Vaughan H.C., Torzillo P., Leach A.J. Single-dose azithromycin versus seven days of amoxycillin in the treatment of acute otitis media in Aboriginal children (AATAAC): a double blind, randomized controlled trial. Med. J. Aust. 2010; 192(1): 24-29.

16. Salman S., Rogerson S.J., Kose K., Griffin S., Gomorai S., Baiwog F., Winmai J., Kandai J., Karunajeewa H.A., O’Halloran S.J., Siba P., Ilett K.F., Mueller I., Davis T.M. Pharmacokinetic properties of azithromycin in pregnancy. Chemother. 2010; 54(1): 360-366. Antimicrob. Agents

17. Blumer J.L. Evolution of a new drug formulation: the rationale for high-dose, short-course therapy with azithromycin. Int. J. Antimicrob. Agents. 2005; 26(Suppl 3): 143-147.