Поиск новых веществ для лечения ишемической болезни сердца


The search for new compounds for the treatment of coronary heart disease

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — одна из наиболее частых причин инвалидизации и смертности среди населения развитых стран. В 2009 году в России общая заболеваемость возросла по сравнению с 2008 г. на 1,7% (с 64,7 до 65,8 млн случаев). При этом рост заболеваемости ИБС составил 4,7% (с 6,3 до 6,6 млн случаев), главным образом за счет увеличения количества случаев и повторного инфаркта миокарда на 5,5% (с 2,33 до 2,45 млн случаев). В общей структуре заболеваемости в 2009 г. заболеваемость ИБС составила 10%. Более половины пациентов, госпитализируемых в стационары общетерапевтического и кардиологического профилей, имеют ту или иную форму коронарной болезни сердца, чаще на фоне гипертонической болезни. Согласно статистике (2008 г.), в РФ около 10 млн трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют стабильную стенокардию. Среди российских пациентов с ИБС преобладают больные стенокардией II и III функционального классов (ФК) по классификации Канадской ассоциации кардиологов. Сердечно-сосудистые заболевания (CCЗ) остаются лидирующей причиной смерти населения в России и других индустриально развитых странах. По данным Госкомстата РФ, в России в 2007 г. от ССЗ умерли 1 млн 332 тыс. 182 человека. Почти половина из тех, кто умирает от болезней сердца, — активные люди трудоспособного возраста. По данным ВОЗ (январь 2011 г.), ССЗ являются основной причиной смерти во всем мире: ни по какой другой причине ежегодно не умирает столько людей, сколько от ССЗ. По статистическим данным, в 2004 году от ССЗ умерло 17,1 миллиона человек, что составило 29% всех случаев смерти в мире. Из этого числа 7,2 миллиона человек умерло от ишемической болезни сердца и 5,7 миллиона человек — в результате мозгового инсульта. Эта проблема в равной степени затрагивает страны с низким и средним уровнями дохода. Более 82% случаев смерти от ССЗ происходит почти в равной мере среди мужчин и женщин. Ожидается, что в 2030 году около 23,6 миллиона человек умрет от ССЗ, главным образом, от болезней сердца и инсульта. Наибольший процент роста этих случаев предполагается в регионе восточного средиземноморья, а наибольшее число смертей — в юго-восточном регионе.

В основе патологического процесса лежит нарушение соответствия между потребностью сердца в кровоснабжении и функционированием сосудистой системы — доставкой кислорода. Нарушение метаболизма миокарда, связанное с кислородной недостаточностью, лежит в основе развития различных форм ишемической болезни сердца, является общим звеном патогенеза кардиомиопатий, служит причиной возникновения разнообразных нарушений сердечной деятельности. Нарушение кровоснабжения миокарда обусловлено чаще всего атеросклерозом коронарных сосудов, относящимся к наиболее распространенным возрастным патологиям. На долю атеросклеротического происхождения ишемической болезни сердца приходится до 96% всех случаев ишемии миокарда, при этом гемодинамически значимым считается уменьшение внутреннего просвета артерий на 50-75%. В норме величина коронарного кровотока тесно сопряжена с потреблением кислорода миокардом, при повышении потребности миокарда в кислороде происходит расширение коронарных артерий с увеличением коронарного кровотока в 5-6 раз (коронарный резерв). Работоспособность сердца обусловлена образованием энергии в результате окисления различных субстратов. Изменения в балансе снабжения и потребления кислорода миокардом немедленно ведут к нарушениям сопротивления кровотоку в коронарных артериях. Важное значение в механизмах связи коронарного сосудистого сопротивления и метаболизма имеют: аденозин и другие нуклеотиды, окись азота (NO), простагландины, двуокись углерода (СО2), ионы водорода. Влияние на тонус коронарных сосудов оказывают многие вазоактивные соединения, образующиеся вне сосудистой стенки и циркулирующие в крови: адреналин, вазопрессин или происходящие из циркулирующих элементов крови: из тромбоцитов — серотонин, аденозиндифосфат, или происходящие из нервных окончаний: норадреналин, вазоактивные пептиды. В эндотелии сосудов, масса которого может достигать 1,5-2 кг, образуются простациклин, эндотелин и эндотелий зависимый релаксирующий фактор, который идентифицирован как NO. Окись азота образуется из аминокислоты l-аргинина при участии фермента синтетазы NO. Высвобождение NO из эндотелия стимулируется ацетилхолином, при агрегации тромбоцитов (действие серотонина и аденозиндифосфата), тромбином, гистамином тучных клеток, а также α-адренэргическими агонистами. Дисфункция эндотелия на фоне атеросклеротического поражения может привести к нарушению коронарного кровотока с развитием ишемии миокарда. Цепочку реакций можно представить в виде «классического ишемического каскада» (Armstrong W.F. et. al, 1997): Активация в кардиомиоцитах анаэробного гликолиза (гиперпродукция лактата); — Изменение механических свойств миокарда (нарушение диастолической функции и сократимости в зоне ишемии); — Изменение электрических свойств миокарда (смещение сегмента ST и другие изменения ЭКГ); — Появление стенокардии (болевой синдром); — После восстановления кровотока в ишемизированной зоне в течение нескольких часов сохраняется постишемическая дисфункция миокарда («оглушенный» миокард). В последние десятилетия возникновение ишемической болезни сердца выявляется у людей более молодого возраста. Это приводит к «омоложению» инфаркта миокарда и увеличению риска развития его осложнений. Более раннее развитие ишемической болезни сердца напрямую связано с широкой распространенностью таких факторов риска, как курение, малоподвижный образ жизни, избыточная масса тела, недостаточное употребление овощей и фруктов, избыточное употребление рафинированных, высококалорийных продуктов и, как следствие, недостаточное поступление в организм аминокислот (аланин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, аргинин), способствующих поддержанию функции сердца.

Лечение ишемической болезни сердца преследует две основные цели:

— улучшить прогноз и предупредить возникновение ИМ и ВС и, соответственно, увеличить продолжительность жизни.

— уменьшить частоту и снизить интенсивность приступов стенокардии и, таким образом, улучшить КЖ пациента.


Для достижения этих целей используют как медикаментозные, так и немедикаментозные методы. Немедикаментозные — это информирование и обучение пациента, отказ от курения, индивидуальные рекомендации по физической активности и питанию, адекватный контроль сопутствующих заболеваний. Фармакологическое лечение ишемической болезни сердца включает назначение нитратов, антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), гиполипидемические средства (статины, эзетимиб, фибраты, никотиновая кислота замедленного высвобождения.), бета-адреноблокаторы, ингибитры АПФ, антагонисты кальция. Все медикаментозные препараты подбираются строго по показаниям и индивидуально. Предпочтения следует отдавать препаратам, назначаемым один раз в сутки.

В последнее время в связи с поиском средств, расширяющих и дополняющих возможности традиционной терапии, появилось много публикаций, основанных на экспериментальных и клинических исследованиях пептидов. В частности, речь идет о биологически активных коротких пептидах (2-4 аминокислоты), обладающих тканеспецифичной регуляторной активностью синтеза клеточных белков.

В основе физиологического действия ряда коротких пептидов лежит их геноспецифичное взаимодействие с ДНК, базирующееся на сайт-специфичном или комплементарном связывании по большой бороздке. Это связывание сопровождается существенными изменениями собственно двойной спирали и изменением экспрессии генов. От параметров подобной связи «короткий пептид — ДНК» зависит действие многих конкурентных белков, в частности, транскриптаз и эндонуклеаз.

В результате многолетних исследований выявлены разнообразные эпигеномные эффекты коротких пептидов: подавление гидролиза неметилированной ДНК эндонуклеазами, избирательный гидролиз фрагментов ДНК, прямая связь пептида с промоторными сайтами, прямое взаимодействие пептида с ферментом. Указанные эффекты имеют следующие наиболее значимые физиологические последствия:


— модуляция синтеза белка (изменение способности ДНК-матрицы);

— увеличение продолжительности жизни клетки на 35-40%;

— ткане- и органоспецифичность влияния регуляторных пептидов.

Регуляторные короткие пептиды являются естественным компонентом клетки, но, по мере старения (накопления негативных изменений) в ее структурах, их концентрация, и, соответственно, возможность влияния на белковый синтез меняется. Очевиден вывод о возможности заместительной терапии — введения извне нативных или синтетических регуляторных пептидов.

На уровне организма действие комплекса пептидов можно описать следующим образом: он омолаживает клетки человеческого тела; осуществляет защитное воздействие; повышает устойчивость клеток к гипоксии, действию токсинов и иных повреждающих факторов; нормализует обмен веществ в тканях, увеличивает эффективность процессов усвоения тканями питательных веществ и выведения продуктов метаболизма; положительно влияет на активность органов и тканей в нормальных и патологических условиях, поддерживая на физиологическом уровне численность зрелых, функционально активных клеток, а также обмен веществ в них; оптимизируют процессы восстановления органов и тканей.

Регуляторные пептиды нормализуют синтез белка, тем самым препятствуя возрастному накоплению изменений, которые определяют переход человеческого организма от нормального состояния к увядающему. Они применяются для профилактики и лечения состояний, связанных с нарушением сопротивляемости организма и значительно повышают эффективность существующих методов реабилитации после воздействия различных экстремальных факторов (травмы, радиационные воздействия, интоксикации, инфекции, психоэмоциональные перегрузки). Доказано их геропротекторное воздействие на организм: увеличение средней и максимальной продолжительности жизни, торможение канцерогенеза, уменьшение частоты злокачественных новообразований, нормализующее влияние на метаболизм и иммунитет.

Одним из представителей нового поколения регуляторных пептидов является Кардиоген — тетрапептид, обладающий выраженным влиянием на обменные процессы в клетках миокарда.

Специфическая активность Кардиогена была изучена на экспериментальных моделях и в ходе клинических исследований.

В эксперименте было показано, что Кардиоген:

— значительно ослабляет ишемическое повреждение околоинфарктного миокарда и стимулирует в нем репаративные процессы, что приводит к сохранению жизнеспособности кардиомиоцитов и нормализации их ультраструктуры;

— при экспериментальной ишемии введение Кардиогена в очень малой дозе 0,005 мкг/мл предохраняет сердце, находящееся на грани остановки, от фибрилляции и снижения сократительной активности, восстанавливая ее;

— Кардиоген оказывает протек­торный эффект в отношении действия адреналина на ферментные системы организма, что позволяет уменьшить развитие некробиотической мелкоочаговой адреналиновой дистрофии миокарда;

— Кардиоген, избирательно ингибируя окисление янтарной кислоты и способствуя окислению НАД·Н2, нормализует биоэнергетику кардиомиоцитов в условиях кислородной недостаточности.

Клиническое изучение Кардиогена проводилось у больных ишемической болезнью сердца — стенокардией напряжения 1-г и 2-го функционального класса, которые в дополнение к основной терапии получали Кардиоген по 1 капсуле (100 мкг) 2 раза в день в течение 20 дней (больные контрольной группы получали только общепринятую терапию). Дополнительно изучался эффект Кардиогена у больных с ИБС в сочетании с гипертонической болезнью и алиментарным ожирением.

Результаты исследования показали, что препарат оказывает благоприятное действие на динамику субъективных показателей: уменьшилось количество жалоб на общее состояние, одышку, периодические боли в области сердца, ощущение учащенного сердцебиения, достоверно уменьшилась частота и продолжительность приступов стенокардии, у 53% больных удалось вдвое снизить суточную дозу нитратов пролонгированного действия на фоне стойкого урежения приступов загрудинных болей по сравнению с исходным уровнем до лечения.

По данным велоэргометрии, провоцирование приступа стенокардии на высоте нагрузки после применения Кардиогена наблюдалось достоверно в 1,8 раза реже, чем до лечения, в то время как у больных контрольной группы — только в 1,5 раза. 53,4% больных после лечения препаратом достигали субмаксимальной частоты сердечных сокращений на высоте пороговой нагрузки, в то время как в контрольной группе — только 44,7% (до лечения — 27,6% больных в обеих группах).

Толерантность к физической нагрузке как показатель положительного антиангинального лечения была достоверно выше у больных основной группы (по сравнению с контрольной) после приема Кардиогена по сравнению с показателями до лечения.

Снижение индекса энергетических затрат после применения Кардиогена в 1,5 раза свидетельствовал о более экономичном расходовании энергетических резервов сердца за счет снижения потребности миокарда в кислороде при выполнении работы (у больных контрольной группы — в 1,2 раза), что отражалось в увеличении индекса максимального потребления кислорода на 12% у больных основной группы (в контрольной группе — на 6%) по сравнению с показателем до лечения.

В результате проведенных исследований установлено, что Кардиоген оказывает выраженное действие на сократительную функцию миокарда у больных ишемической болезнью сердца. Увеличение толерантности больных к нагрузочным пробам и уменьшение депрессии сегмента S-T на электрокардиограмме свидетельствует об антиишемическом эффекте препарата, а улучшение показателей минерального обмена — о положительном влиянии на процессы метаболизма в клетках миокарда. Кроме того, показано достоверное снижение индекса энергетических затрат за счет увеличения индекса максимального потребления кислорода.

У больных ИБС, страдающих также алиментарным ожирением, было выявлено достоверное по сравнению с показателями у больных контрольной группы снижение содержания атерогенных фракций холестерина в крови и снижения уровня диеновых конъюгатов в сыворотке крови, что подтверждает положительное влияние препарата на перекисное окисление липидов.

Следует особо отметить, что полученная положительная динамика в развитии клинической картины заболеваний и некоторых показателей функционального состояния различных органов и систем была получена при применении дозировки 2 капсулы 2 раза в день в течение сравнительно короткого курса приема — 20 дней. Это позволяет сделать заключение об эффективности использования Кардиогена в комплексной терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При проведении клинического изучения Кардиогена у пациентов разного возраста не было выявлено побочного действия, осложнений, лекарственной зависимости и противопоказаний.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о целесообразности включения Кардиогена в комплексное лечение больных с различными формами ишемической болезни сердца, а также его применения для профилактики возрастной патологии сердечно-сосудистой системы.

 

Н.Б. Амиров

Казанский государственный медицинский университет

Амиров Наиль Багаувич — д.м.н., профессор кафедры общей врачебной практики

 

Литература:

1. Диагностика и лечение стабильной стенокардии (Российские рекомендации). — М., 2008. — 40 с.

2. Малая Л.Т., Волков В.И. Ишемическая болезнь сердца у молодых. — Киев: Здоров’я, 1980. — 456 с.

3. Кардиология. Клинические рекомендации // под ред. чл.-кор. РАН, акад. РАМН Ю.Н. Беленкова, акад. РАМН Р.Г. Оганова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 901 с.

4.    Е.И. Чазов, Ю.Н. Беленков, Е.О. Борисова и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: рук. для практикующих врачей / под ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. — М.: Литтерра, 2007. — 752 с.

5.    В.Х. Хавинсон, Л.И. Федореева, и др. Сайт-специфическое взаимодействие коротких пептидов с ДНК модулирует действие эукаритических эндонуклеаз. — Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2011. — Т. 151. — № 1.