Показатели мозгового кровотока и сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у глубоко недоношенных детей как ранние индикаторы развития субэпендимальных кровоизлияний


С.А. ТУПИКОВА1, Л.И. ЗАХАРОВА2

1Самарская областная клиническая больница им. М.И. Калинина, г. Самара, ул. Ташкентская, д. 159

2Самарский государственный медицинский университет, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89 

Тупикова Светлана Александровна — заочный аспирант кафедры детских болезней, заведующая отделением, тел. +7-927-264-55-77, е-mail: tvv@63.ru1

Захарова Людмила Игоревна — доктор медицинских наук, профессор кафедры детских болезней, тел. +7-960-816-28-20, е-mail: kdbsamgmu@jandex.ru2


В статье представлены данные о 46 глубоко недоношенных детях 22-34 недель гестации, среди которых у 27 пациентов в первые трое суток жизни выявили субэпендимальные кровоизлияния (СЭК). Определены гестационные особенности показателей мозгового кровотока и сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в динамике раннего неонатального периода. Выявлено состояние гиперперфузии в бассейнах передней и задней мозговых артерий при сниженном оттоке по вене Галена, что в сочетании с низким уровнем плазматического фибронектина и сниженной агрегационной активностью тромбоцитов опосредует развитие СЭК.

Ключевые слова: глубоко недоношенные дети, НСГ и ДГ сосудов головного мозга, фибронектин, агрегационная активность тромбоцитов.

 

S.A. TUPIKOVA1, L.I. ZAKHAROVA2


1M.I. KalininSamara Regional Hospital, 159 Tashkentskaya St., Samara, Russian Federation

2Samara State Medical University, 89 Chapaevskaya St., Samara, Russian Federation 443099

Levels of cerebral blood flow and vascular — platelet hemostasis in small premature infants as early indicators of subependymal hemorrhage 

Tupikova S.A. — post-graduate student of the Department of children’s diseases, head of the division, tel. +7-927-264-55-77, e-mail: tvv@63.ru1

Zakharova L.I.D. med. Sc., Professor of the Department of children’s diseases, tel. +7-960-816-28-20, e-mail: kdbsamgmu@jandex.ru2

The article presents data abaut 46 small premature infants on 22-34 weeks of gestation, of which 27 children had subependymal hemorrhage (SEH) in the first three days of life. Were defined gestational characteristics of indicators of cerebral blood flow and vascular-platelet hemostasis in the dynamics of an early neonatal period. Simulation of hyper perfusion in the areas of anterior and posterior cerebral arteries at a time of reduced flow in v. Haleni was found; with low level of plasmatic fibronectin and platelet aggregation activity mediates it causes the development of SEH.

Key words: small premature infants, neurosonography and Doppler sonography of cerebral blood vessels, fibronectin, platelet aggregation activity.

 

Актуальность. Вопросы клинической физиологии, выхаживания и лечения детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела (ЭНМТ, ОНМТ) при рождении фокусируют на себе внимание неонатологов, педиатров, неврологов, нейрофизиологов, акушеров-гинекологов и составляют содержание новой ветви перинатальной медицины — прематурологии. Высшим достижением этой науки является превентивная коррекция патологических состояний недоношенного ребенка на этапах организационных технологий, однако она возможна лишь при разработанных определениях нормы и патологии в раннем онтогенезе [1]. Необходимо отметить, что применительно к детям с ЭНМТ и ОНМТ происходит очень постепенное накопление данных о референсных значениях клинико-функциональных и метаболических параметров в раннем неонатальном периоде. Из клинических проблем глубоко недоношенных детей особенно актуальна проблема профилактики субэпендимальных кровоизлияний (СЭК), учитывая их частоту, высокую морбидную и танатогенную роль [2, 3]. Весьма важно предупредить нарастание степени тяжести СЭК и трансформации их в ВЖК у глубоко недоношенных детей в процессе их ранней неонатальной адаптации. Между этим процессом и состоянием постнатальной дисадаптации очень тонкая грань, особенно применительно к детям с ЭНМТ и ОНМТ при рождении. Так, уязвимость головного мозга к повреждениям все чаще рассматривается как функция гестационного возраста (Ramenghi, 2013).

Цель — определить гестационные особенности показателей мозгового кровотока и сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в динамике раннего неонатального периода у детей с ЭНМТ и ОНМТ для выявления ранних индикаторов развития СЭК.

Пациенты и методы

Под наблюдением в отделении реанимации и интенсивной терапии для новорожденных и недоношенных детей Перинатального центра находились 46 детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении. Дизайн исследования: I подгруппа — 10 детей с ЭНМТ с СЭК; Ib подгруппа — 17 детей с ОНМТ, развивших СЭК; IIа подгруппа — 9 детей с ЭНМТ без СЭК; IIb подгруппа — 10 детей с ОНМТ без СЭК. Дети с врожденными пороками развития были исключены из наблюдения.

Выхаживание, обследование и лечение детей проводилось по протоколам, разработанным экспертами Российской академии специалистов перинатальной медицины (РАСПМ), при этом достигали стабильных показателей гемодинамики и оксигенации в среднем к 3-м суткам жизни.

Из специальных методов исследования проводили подробный перинатальный аудит по разработанной формализованной карте, состоящей из 8 блоков и 106 позиций, на основании которой создана компьютерная база данных. На этапе клинического наблюдения использовали неонатальную шкалу оценки сложности, агрессивности и эффективности лечения в баллах (GrayJ.E. etal., 1992, цит. по [4]), адаптированную к глубоко недоношенным детям в региональных условиях. Детализировали сложность лечения и его инвазивность, степень отклонения показателей мониторинга витальных функций от норматива, рассчитывали индекс инвазивности. Максимальная степень тяжести составляла у детей I группы в 1-е и 3-и сутки 40 и 35 баллов, у детей II группы — 38 и 30 баллов, индекс инвазивности колебался в пределах 6,0.

Проводили количественное определение концентрации фибронектина в образцах плазмы крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов «TCFibronectinELISAKit». Лабораторное обследование включало помимо общего анализа крови с подсчетом числа эритроцитов, уровня гемоглобина, цветового показателя, лейкоцитов, СОЭ, состава лейкоформулы и тромбоцитов (на гематологическом анализаторе «Cell-DYN3700») — исследование системы гемостаза (фибриноген, АЧТВ, ПТИ) на анализаторе «Compact» и агрегационной активности тромбоцитов с АДФ и коллагеном — на агрегометре «Виола».

Из инструментальных методов диагностики использовали нейросонографию (НСГ) в 1-е и 3-и сутки жизни — для визуализации СЭК, в т.ч. в сосудистые сплетения эпендимы желудочков, и доплерографию (ДГ) сосудов головного мозга для изучения показателей центральной гемодинамики. Исследование проводили на портативном ультразвуковом сканере «LOGIQe» (Корея, 2010 г.) в В-режиме автоматической оптимизации изображения; был выбран вариант цветного доплеровского картирования (ЦДК) с применением импульсно-волнового доплера, двухмерных датчиков микроконвексного и линейного типов с частотой 6-8 МГц и оптимальной глубиной проникновения УЗ луча до 30 см. Данный режим позволил улучшить качество изображения исследуемых мозговых структур у пациентов с ЭНМТ и ОНМТ при рождении в условиях кувеза. Для поддержания теплового баланса детей применен предварительный подогрев контактного геля в инкубаторах интенсивного наблюдения с постоянным мониторингом жизненно важных функций и параметров мозговых структур глубоко недоношенных детей. Регистрировали показатели мозгового кровотока в бассейнах передней мозговой артерии (ПМА), средней мозговой артерии (СМА), задней мозговой артерии (ЗМА) и скорость кровотока по вене Галена. Параметрические критерии обработаны методом вариационной статистики.

Результаты и обсуждение

В первые трое суток жизни у всех 46 детей превалировали синдром угнетения ЦНС, аритмия дыхания, цианоз кожных покровов, которые были связаны с глубокой морфофункциональной незрелостью органов и систем, респираторным дистресс-синдромом (RDS) средней и тяжелой степени, гипоксически-ишемическим поражением головного мозга без судорожного синдрома — без патогномоничной клинической симптоматики ВЖК. Тяжесть состояния и структура диагноза в 1-е сутки жизни была сопоставима у детей обеих групп. Сводные данные о показателях мозговой гемодинамики и сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в 1-е и 3-и сутки жизни у детей четырех подгрупп наблюдения приведены в таблице.

Таблица 1.

Показатели сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, плазматического фибронектина и мозгового кровотока у детей с ЭНМТ первой и второй подгруппы наблюдения в 1-е и 3-и сутки жизни (M±m)

 группы (ЭНМТ)
показатель

возраст

Ia подгруппа (ЭНМТ)IIa подгруппа (ЭНМТ)
1-е сутки (n=10)3-и сутки

(n=10)

1-е сутки

(n=9)

3-и сутки

(n=9)

фибронектин (mkg/ml)29,9±3,621,7±3,2*42,7±5,5*35,04±4,62
Фибриноген (mg/dl)236±16250±8,5226±8,7219±10,3
ПТИ (%)41,5±1,845±0,96*51,9±3,148,2±3,3
АЧТВ (сек)69,2±2,771,1±6,3*56,1±1,867,01±7,8
УИА (%)36,5±2,345,5±2,1*47,9±2,449,6±2,1
Агрегация с АДФ26,3±1,223,9±0,724,7±1,1*20,9±0,6
агрегация

с коллагеном

30,7±1,525,1±0,9*24,2±1,3*21,4±1,2
ПМА(Ri)0,69±0,010,64±0,010,69±0,010,64±0,01
СМА (Ri)0,72±0,010,64±0,01*0,66±0,01*0,59±0,01
ЗМА (Ri)0,69±0,010,67±0,010,67±0,010,65±0,01
v.Галена

(см/сек)

8,6±0,289,7±0,48,9±0,528,78±0,33
ПМА (см/сек)

(V кровотока)

30,5±1,329±0,8*37,4±1,531,3±0,7
СМА (см/сек) (V кровотока)31,1±0,929,9±0,531,8±1,731,2±0,7
ЗМА (см/сек) (V кровотока)31,1±1,429,2±1,2*36,3±1,4*35±1,1

Примечание: * — статистически значимые различия (при заданном p≤0,01) между показателями Ia и IIa подгрупп

 

Таблица 2.

Показатели сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, плазматического фибронектина и мозгового кровотока у детей с ОНМТ первой и второй подгрупп наблюдения в 1-е и 3-и сутки жизни (M±m)

 группа (ОНМТ)
показатель

возраст

Ib подгруппа (ОНМТ)IIb подгруппа (ОНМТ)
1 сутки

(n=17)

3 сутки

(n=17)

1 сутки

(n=10)

3 сутки

(n=10)

фибронектин (mkg/ml)32,9±1,341,9±1,634,8±4,934,4±3,5**
Фибриноген (mg/dl)178,5±5,8264±10,5180±6,1231±6,1**
ПТИ (%)42±1,153,8±1,245,1±2,158,8±1,6
АЧТВ (сек)88±4,583±4,5**90,1±8,445,6±0,7**
УИА (%)29±0,1535,6±0,67**37,8±1,9**38,3±1,5
Агрегация с АДФ32±0,624,7±0,531,7±1,923,2±0,9
Агрегация с коллагеном36,9±0,6929,8±0,831,6±1,9**23,8±1,2**
ПМА(Ri)0,62±0,010,64±0,010,59±0,01**0,63±0,01
СМА (Ri)0,63±0,010,64±0,010,63±0,010,67±0,01**
ЗМА(Ri)0,62±0,010,62±0,010,66±0,01**0,65±0,01**
v.Галена (см/сек)13±0,417±0,414,9±0,6517,1±0,52
ПМА (см/сек)

(V кровотока)

28,2±0,832,7±0,527,4±1,131±0,7
СМА (см/сек) (V кровотока)30,3±0,634,8±0,3**33±0,7**38±0,7**
ЗМА(см/сек) (V кровотока)31,1±0,633,7±0,5**33±0,736±0,7

Примечание: ** — статистически значимые различия (при заданном p≤0,01) между показателями в Ib и IIbподгрупп

 

Анализ показателей мозгового кровотока выявил у детей Ia подгруппы, имевших СЭК в первые сутки жизни, сниженные значения индекса резистентности (Ri) а в бассейнах ПМА и СМА и сниженную скорость оттока по вене Галена. У этих детей (22-27 недель гестации) имелось, вероятно, значительное представительство герминативного матрикса в перивентрикулярной области и субэпендимальной ткани боковых желудочков мозга, моделировалось состояние гиперперфузии в этих отделах мозга. Это сочеталось с низкими функциональными характеристиками тромбоцитов (резкое увеличение АЧТВ и времени агрегации тромбоцитов с АДФ и коллагеном). Кроме того, для этих детей были характерны очень низкие уровни фибронектина в плазме крови (29,9±3,6 mkg/ml). В работах многих авторов дается обоснование высокой ранимости сосудов этой области у глубоко недоношенных детей в сочетании с затрудненным спонтанным гемостазом [5-9].

При сравнении с детьми IIa подгруппы снижение показателей фибронектина в плазме крови и увеличение показателей АЧТВ в 1-е сутки жизни, а также снижение скорости кровотока по ПМА, ЗМА были статистически значимыми.

На 3-и сутки у детей Ia подгруппы продолжалось статистически значимое снижение уровня фибронектина, сохранялись сниженные значения показателей агрегации тромбоцитов с АДФ и коллагеном, но происходило ускорение скорости кровотока по вене Галена, что способствовало улучшению гемодинамической ситуации.

Таким образом, у детей с ЭНМТ, имевших в первые сутки жизни СЭК и ВЖК, формируется состояние гиперперфузии в бассейнах ПМА и СМА, чему способствует снижение скорости оттока по v. Галена. Выявленное снижение функциональных характеристик тромбоцитов (при нормальном их числе) в сочетании с выраженным снижением уровня фибронектина, являющегося молекулами адгезии в венозном и артериальном кровотоке между GPIc-IIa рецепторами тромбоцитов в токе крови и коллагеном субэпендимального матрикса, реализуют экстравазацию форменных элементов крови (эритроцитов, тромбоцитов) в самом уязвимом регионе — герминативном матриксе с развитием СЭК и ВЖК [10]. При этом у двух детей происходило утяжеление ВЖК до 2-й степени.

У детей Ib подгруппы, родившихся с ОНМТ, у которых образовались в первые сутки жизни СЭК и ВЖК, отмечались низкие показатели скорости кровотока по ПМА, СМА, ЗМА, но значения оттока по вене Галена, по сравнению с детьми Ia подгруппы, были достоверно выше. Обращало внимание снижение уровня фибриногена и фибронектина при резком увеличении АЧТВ и агрегации тромбоцитов с АДФ и коллагеном. На 3-и сутки жизни в данной подгруппе детей происходило увеличение скорости кровотока по вене Галена и по ПМА, СМА, ЗМА. Уровень фибриногена приближался к норме, также значительно увеличились значения фибронектина в плазме крови, а показатели агрегации тромбоцитов с АДФ и коллагеном — уменьшались. Утяжеления СЭК и развития «свежих» СЭК и ВЖК не отмечалось.

У детей IIb подгруппы, не имевших в первые сутки жизни СЭК и ВЖК, отмечалась исходно более высокая скорость оттока по v. Галена и стабильно низкие значения скорости кровотока по ПМА, СМА, ЗМА. На третьи сутки жизни флюктуаций кровотока по v. Галена не наблюдалось и незначительно увеличивались значения скорости кровотока по ПМА, СМА, ЗМА. Показатели фибронектина в плазме крови сохранялись на исходно сниженном уровне, а функциональные характеристики тромбоцитов улучшались. Развития СЭК и ВЖК не отмечалось.

Заключение

У глубоко недоношенных детей с СЭК и ВЖК выявлены характерные особенности уровня фибронектина в плазме крови в 1–3-и сутки жизни в зависимости от степени недоношенности и гипокоагуляционная направленность функциональных характеристик тромбоцитарного звена. С увеличением срока гестации развитие ВЖК происходит при большей степени снижения уровня фибронектина в плазме крови, в то время как у детей с ЭНМТ для этого достаточно небольшого снижения уровня плазматического фибронектина в 1–3-и сутки.

Очевидно, что сам факт рождения (гормональный стресс, гипоксия с последующей гипероксией, ацидоз) сопровождается у всех очень рано рожденных детей транзиторным снижением уровня фибронектина в плазме крови в 1-е сутки жизни, продолжающимся у большинства детей и на 3-и сутки, с тенденцией к повышению на фоне улучшения функциональных характеристик тромбоцитов и нормальных значений фибриногена. У детей с ЭНМТ, без ВЖК, определены референсные значения уровня фибронектина в плазме крови. Общая направленность показателей сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и снижение уровня фибронектина в плазме крови в 1-е и 3-и и сутки жизни может быть связана с универсальной реакцией незрелого организма на сам процесс преждевременного рождения, с гормональным родовым стрессом, изменением кислородного обеспечения, а также становлением не только постнатальной системной гемодинамики, но и изменением органного кровотока, в том числе мозгового кровотока (замедление кровотока по вене Галена), и кровотока в печени [11]. Развитие гиперперфузии в бассейнах ПМА и ЗМА в сочетании с низким уровнем плазматического фибронектина и сниженной агрегационной активностью тромбоцитов опосредует развитие СЭК и ВЖК в 1-е сутки жизни у детей с ЭНМТ и ОНМТ.

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Неонатология. Национальное руководство / под ред. Н.Н. Володина. — М.: ГЭОТАР- Медиа, 2008. — 749 с.

2. Захарова Л.И., Кольцова Н.С., Печкуров Д.В. Амбулаторная неонатология. Достижения и повседневная практика / Руководство для врачей-педиатров. Рек. УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России. — Самара: Самлюкспринт, 2000. — 298 с.

3. Захарова Л.И., Кольцова Н.С., Тупикова С.А. Причины танатогенеза недоношенных детей с экстремально и очень низкой массой тела в раннем неонатальном периоде по данным перинатального центра // Вопросы практической педиатрии. — 2010. — Т. 5, № 1. — С. 24.

4. Иванов Д.О., Орел В.И., Петренко Ю.В., Зятина В.В. Оценка межгоспитальной транспортировки новорожденных детей // Бюллетень ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова. — 2013. — № 2. — С. 19-28.

5. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. — СПб: Питер, 2000. — 219 с.

6. Федорова Л.А. Неврологические исходы критических состояний раннего неонатального периода у недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении: автореф. дис. … канд. мед. наук. — СПб, 2003. — 22 с.

7. Шабалов Н.П. Неонатология. — М.: МЕДпресс-информ, 2004. — Т. 1. — 607 с.

8. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология / Ю.И. Барашнев. — М.: Триада-Х, 2005. — 672 с.

9. Власюк В.В. Патология головного мозга у детей — при инфекциях, гипоксически-ишемических поражениях и пороках развития / В.В. Власюк. — СПб: ЛЕМА. — 2012. — 161 с.

10. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. — М.–Тверь: Издательство «Триада», 2005. — 225 с.

11. Новорожденные высокого риска / под ред. В.И. Кулакова, Ю.И. Барашнева. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 528 с.

REFERENCES

1. Volodin N.N., ed. Neonatologiya. Natsional’noe rukovodstvo. [Neonatology. Nationalguidelines]. Moscow, GEOTAR-Media Publ., 2008. 749 p.

2. Zakharova L.I., Kol’tsova N.S., Pechkurov D.V. Ambulatornaya neonatologiya. Dostizheniya i povsednevnaya praktika [Ambulatory neonatology. Achievements and daily practice]. Samara, Samlyuksprint Publ., 2000. 298 p.

3. Zakharova L.I., Kol’tsova N.S., Tupikova S.A. Reasons of tanatogenesis of premature infants with extremely or very low birth weight in the early neonatal period according to the data of perinatal center. Mat. V ezhegod. kongr. spets. perinatal’noy meditsiny “Sovremennaya perinatologiya: organizatsiya, tekhnologii i kachestvo”. Moskva, 27-29 sent. 2010 [Mat. 5th Annual Congr. of Spec. in Perinatal Medicine “Modern perinatology: Organization, technology and quality”. Moscow, Sept. 27-29, 2010]. Moscow, 2010, p. 24. Available at: http://www.congress-raspm.ru/Tezis_RASPM5_text.pdf.

4. Ivanov D.O., Orel V.I., Petrenko Yu.V., Zyatina V.V. Assessment of the inter-hospital transport of newborn children. Byulleten’ FTsSKE im. V.A. Almazova [Bulletin of the Federal Center of Heart, Blood and Endocrinology named after V.A. Almazov], 2013, no. 2 (19), pp. 19-28. (in Russ.).

5. Pal’chik A.B., Shabalov N.P. Gipoksicheski-ishemicheskaya entsefalopatiya novorozhdennykh [Hypoxic-ischemic encephalopathy of newborns]. St. Petersburg, Piter Publ., 2000. 219 p.

6. Fedorova L.A. Nevrologicheskie iskhody kriticheskikh sostoyaniy rannego neonatal’nogo perioda u nedonoshennykh detey s ochen’ nizkoy i ekstremal’no nizkoy massoy tela pri rozhdenii. Kand. med. nauk. diss. Avtoref. [Neurological outcomes of critical states of the early neonatal period in preterm infants with very low and extremely low birthweight. Cand. med. sci. diss. Synopsis]. St. Petersburg, 2003. 22 p.

7. Shabalov N.P. Neonatologiya [Neonatology]. Moscow, MEDpress-inform Pub., 2004, vol. 1. 607 p.

8. Barashnev Yu.I. Perinatal’naya nevrologiya [Perinatal neurology]. Moscow, Triada-X Publ., 2005. 672 p.

9. Vlasyuk V.V. Patologiya golovnogo mozga u detey – pri infektsiyakh, gipoksicheski-ishemicheskikh porazheniyakh i porokakh razvitiya [Pathology of the brain in children — in infections, hypoxic-ischemic lesions and malformations]. St. Petersburg, LEMA Publ., 2012. 161 p.

10. Dolgov V.V., Svirin P.V. Laboratornaya diagnostika narusheniy gemostaza [Laboratory diagnosis of hemostatic disorders], Moscow, Tver’; Triada Publ., 2005. 225 p.

11. Kulakov V.I., Barashnev Yu.I., eds. Novorozhdennye vysokogo riska [High-risk newborns]. Moscow, GEOTAR-Media Publ., 2006. 528 p.