Поражения слизистой оболочки желудка при различных вариантах лечения синдрома бронхиальной обструкции


Проведена эндоскопия с биопсией слизистой оболочки желудка у 99 детей с рецидивирующими обструктивными заболеваниями бронхов. У детей, получавших стероидные препараты, в 97% выявлены признаки активного воспаления слизистой оболочки, в части случаев выявлялись признаки химического поражения слизистой оболочки, а также инфицированность H. pylori и грибами. Полученные данные указывают на необходимость поиска путей снижения лекарственной нагрузки на верхние отделы пищеварительного тракта у детей, получающих ингаляционные кортикостероиды.

Lesions of gastric mucosa in different variants of treatment of bronchial obstruction syndrome

Endoscopy with biopsy of gastric mucosa in 99 children with recurrent obstructive bronchial diseases is performed. Children who received steroids, 97% showed signs of active inflammation of the mucous membrane, in some cases to identify signs of chemical destruction of the mucous membrane, as well as H. pylori infection and mushrooms. These findings point to the need to find ways to reduce drug load on the upper gastrointestinal tract in children receiving inhaled corticosteroids.

Болезни органов дыхания стабильно занимают первое место в структуре общей заболеваемости детей и подростков, составляя от трети до ее половины [1]. Среди хронических дыхательной системы особое место принадлежит тем, которые сопровождаются синдромом бронхиальной обструкции, — бронхиальной астме (БА) и рецидивирующему обструктивному бронхиту (РОБ). В Самарской области в 2006 году официально зарегистрировано 10 117 больных БА в возрасте до 17 лет (1,7%), из них диагноз был поставлен впервые у каждого девятого ребенка. Доля подростков 15-17 лет достигает 40% от общего числа заболевших, частота астмы в этой возрастной группе составляет 2,3%, причем юноши болеют в 2 раза чаще девушек [2]. Частота РОБ в течение нескольких последних лет в Самарской области составляет 1,0-1,3%

Согласно данным исследований, заболевания органов пищеварения сопровождают течение БА более чем в половине случаев [3, 4, 5]. У больных с атопической БА патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) наблюдается в два раза чаще, чем в популяции. Можно выделить две основные группы процессов, обусловливающих поражения ЖКТ при БА: патогенетически связанные с основным заболеванием и не имеющие связи с ним [6].

К первой группе относятся изменения, возникающие на фоне БА (вторичные) с четкой взаимосвязью между обострениями БА и гастроэнтерологическими проявлениями. Сочетанные поражения слизистых оболочек дыхательной и пищеварительной систем, по мнению ряда исследователей, вызваны метаболическими нарушениями, аллергическим воспалением, возможно с гипоксемией и гиперкапнией, возникающими при дыхательной недостаточности [7, 8].


Ко второй группе можно отнести возникшие до БА хронические органические заболевания ЖКТ, а также интеркуррентные процессы. В настоящее время общепризнанна роль Helicobacter pylori (НР) в развитии хронического воспаления слизистой желудка. Имеются данные о возможной роли НР в развитии атопических заболеваний [9].

В генезе поражений ВОПТ у пациентов с БА не следует исключать и ятрогенные факторы. Воспалительный процесс в бронхах имеет место не только в фазе обострения, но и в фазе ремиссии, в связи с чем необходимо длительное применение противовоспалительных препаратов, наиболее мощными из которых являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) [10].

Внедрение в клиническую практику ИГКС принципиально изменило возможности лечения и прогноз БА. Эффективность и безопасность ИГКС являются предметом пристального внимания. В детском возрасте внешние воздействия, в том числе и лечебные, могут привести к существенным, но клинически не проявляемым изменениям, которые через много лет реализуются в патологические процессы [11, 12].

В последние годы имеется тенденция к расширению показаний назначения ИГКС, при этом допустимая суточная доза достигает 1000 мкг активного вещества. Авторы стандартов исходят из постулата о практическом отсутствии побочных эффектов ИГКС и недостаточной эффективности кромонов [13]. Однако, по результатам многочисленных исследований, ингалируемые препараты попадают не только в дыхательные пути, но и в ротовую полость, а затем в ЖКТ. Причем у детей по сравнению со взрослыми большая часть ингалированной дозы оседает в ротоглотке и проглатывается, а меньшая проникает в дыхательные пути. Ингалят, попадая в желудок, способствует поражению слизистой оболочки [14].


В связи с этим нами было проведено исследование, целью которого явилось изучение выраженности воспалительной реакции слизистой оболочки желудка и ее обсемененность НР при различных вариантах базисной терапии у детей с БА.

Было обследовано 99 детей школьного возраста, госпитализированных в отделение детской пульмонологии СОКБ им. М.И. Калинина (главный врач — кандидат медицинских наук Г.Н. Гридасов) по поводу рецидивирующих обструктивных заболеваний. В зависимости от получаемой базисной терапии были сформированы 3 группы сравнения по 33 человека. В 1-ю вошли больные с тяжелой и среднетяжелой формой БА, получавшие ИГКС в качестве базисной терапии в дозе 375-750 мкг/сутки в течение 3 лет и более. 2-ю группу составили дети со среднетяжелой и легкой формой БА, им проводилось противовоспалительное лечение кромоновыми препаратами курсами по 3 месяца (весна и осень) или постоянно более 3 лет. В 3-й группе были больные, наблюдавшиеся по поводу рецидивирующего бронхита, им базисное лечение не проводилось. Группы были сопоставимы по полу и возрасту.

Для оценки состояния слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) всем детям проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Морфологические изменения слизистой оболочки ВОПТ оценивались согласно Сиднейской классификации (1990). У всех детей брали биоптат — фрагмент слизистой антрального отдела желудка, который фиксировали в 10% растворе формалина, заливали в парафин по общепринятой методике. Парафиновые срезы толщиной 5-7 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. С целью идентификации HP в биопсийном материале использовали окраску по методу Гимзы, отсутствие или наличие воспаления, его активность, атрофия, кишечная метаплазия, обсемененность слизистой оболочки HP — по методу Л.И. Аруина [15].

У всех детей 1-й группы были выявлены эндоскопические изменения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), при этом у 31 ребенка (94%) констатированы поверхностные поражения, у 1 больного впервые выявлен эрозивный бульбит и у 1 — язвенная болезнь ДПК. В 12,1% случаев (4 ребенка) имели место проявления кандидоза. У пациентов 2-й группы поверхностные поражения слизистой имели место в 69,6%, а в 3-й группе — в 51,5% случаев. Кроме того, у 54,5% больных 1-й группы отмечались нарушения моторики в виде дуодено-гастральных (ДГР) и гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР) (рис. 1). Нами отмечена статистически значимая связь между распространенностью эндоскопических изменений и принадлежностью пациента к определенной группе (Коэффициент Чупрова (С) = 0,382; Крамера (К) = 0,454; Пирсона (Р) = 0,414; р<0,05).

Рисунок 1. Эндоскопические заключения в группах сравнения

untitled-12При морфологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка в собственном слое у 32 больных (97%) первой группы выявлялась значительная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с наличием внутриэпителиальных лейкоцитов и лимфоцитов, что расценивалось как показатель активности воспалительного процесса. У пациентов 2-й группы воспалительные изменения были выражены слабее, лимфоплазмоцитарная инфильтрация имела место у 17 больных (52%). В 3-й группе у 7 человек (21%) отмечались признаки поверхностного гастрита со скудной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией собственного слоя.

Математический анализ выявил статистически значимую связь между выраженностью инфильтрации и принадлежностью пациента к определенной группе (Коэффициент Чупрова (С) = 0,528; Крамера (К) = 0,628; Пирсона(Р) = 0,532; р<0,05). Хронический воспалительный процесс СОЖ был более выражен у детей с тяжелой формой БА, получающих высокую лекарственную нагрузку.

Рисунок 2. Особенности воспалительной инфильтрации в группах сравнения

untitled-22Эозинофильная инфильтрация (ЭИН) была наиболее выражена у детей 1-й группы — 22 человека (67%), но имела место и у пациентов 2-й и 3-й групп (рис. 2). По данным Аруина Л.И., у 25% больных, имеющих эозинофильную инфильтрацию слизистой, в анамнезе отмечается атопия [16]. При анализе полученных данных имела место статистически значимая связь между наличием ЭИН и тяжестью заболевания (Коэффициент Чупрова (С) = 0,606; Крамера (К) = 0,721; Пирсона (Р) = 0,585; р<0,05).

Рисунок 3. Выраженность компонентов хронического воспаления в антральном отделе желудка в группах сравнения

untitled-31Дистрофия поверхностного эпителия и отек отмечались у трети пациентов, длительно получающих ИГКС. Также в этой группе у 17 детей (52%) обнаружены гиперпластические изменения поверхностного эпителия с полипообразными ветвистыми валиками и удлиненными извитыми ямками, что может быть расценено, как фовеолярная гиперплазия (ФОГ) (рис. 3). В 28 наблюдениях (85%) клетки поверхностного эпителия ямок инфильтрированы небольшим количеством лейкоцитов, что можно трактовать, как криптит.

По мнению Аруина Л.И. и соавт., 1998 ФОГ в 90% случаев встречается при химических и медикаментозных гастритах [16]. Гиперплазия эпителия, дистрофия и подэпителиальный отек максимально были выражены у детей 1-й группы, а у детей 2-й и 3-й групп изучаемые показатели существенно не отличались. Отмечалась статистически значимая связь между наличием дистрофии (Коэффициент Чупрова (С) = 0,688; Крамера (К) = 0,818; Пирсона (Р) = 0,633; р<0,05); подэпителиального отека (Коэффициент Чупрова (С) = 0,656; Крамера (К) = 0,781; Пирсона (Р) = 0,615; р<0,05) и проводимой базисной терапией.

В 22 наблюдениях (67%) больных 1-й группы в собственном слое присутствовали лимфатические фолликулы с герминативными центрами, что рассматривалось, как косвенный признак инвазии НР. Инфицированность НР обследованных детей составила 42% , из них на долю мальчиков пришлось 73%, а девочек — 27%. Четкой связи инфицированности с возрастом пациентов отмечено не было.

Таблица 1.

Обсемененность слизистой оболочки желудка H. pylori в группах сравнения

Степень обсемененности

1 группа

2 группа

3 группа

Итого

абс

%

абс

%

абс

%

абс

%

Слабая

1

3,0

6

18,2

3

9,1

10

10,1

Умеренная

22

66,6

4

12,1

0

0

26

26,2

Выраженная

5

15,2

0

0

0

0

5

5,1

Не выявлено

5

15,2

23

69,7

30

90,9

58

58,6

Всего выявлено

28

84,8

10

30,3

3

9,1

41

41,4

У 28 больных 1-й группы (85%) по данным морфологического исследования на поверхности эпителиальных клеток в их цитоплазме, а также в просвете ямок и в участках скопления слизи обнаруживались H. pylori в виде палочковых форм. При количественной оценке степени обсеменения обращало внимание преобладание умеренной степени — 22 наблюдения, в 5 наблюдениях выявлена высокая степень обсеменения (табл. 1). У пациентов второй группы H. pylori на поверхности эпителиальных клеток и в цитоплазме был выявлен в 10 наблюдениях (30%), преобладала слабая степень обсеменения — 6 случаев. У больных 3-й группы инвазия HP была отмечена в 3 наблюдениях (9%) в слабой степени обсеменения, что может быть связано с неоднократными курсами антибиотикотерапии в анамнезе при рецидивах обструктивного бронхита. Признаков атрофии, метаплазии в слизистой оболочке желудка не было выявлено ни у одного ребенка. Отмечается статистически значимая связь между проводимой базисной терапией и обсемененностью H. pylori (Коэффициент Чупрова (С) = 0,545; Крамера (К) = 0,648; Пирсона (Р) = 0,544; р<0,05), а также степенью обсемененности (С = 0,508; К = 0,563; Р = 0, 623; р<0,05).

Рисунок 4. Обсемененность дрожжеподобными грибами слизистой ротовой полости и антрального отдела желудка в группах сравнения

untitled-4Больше половины больных БА (61%) и 15% детей с РОБ предъявляли жалобы на першение в горле, подкашливания даже в период ремиссии заболевания. Соскоб с корня языка на кандиды дал положительный результат у 46 пациентов, из них большую часть составили больные 1-й группы — 28 детей (85%), 11 (33%) — 2-й группы и только 7 (21%) — 3-й (рис. 4). Отмечается статистически значимая связь между получаемой больными терапией и наличием фарингомикоза (коэффициент Чупрова (С) = 0,465; коэффициент Крамера (К) = 0,553; коэффициент Пирсона (Р) = 0,484; р<0,05).

Грибковые поражения слизистой антрального отдела желудка по данным морфологического исследования выявлены у 21 ребенка (64%) 1-й группы, из них кандидоз пищевода установлен 5 детям по результатам ФГДС, наличие дрожжеподобных грибов отмечалось у 10 пациентов 2-й группы (30%) и 4 (12%) — 3-й. Низкая обсемененность СО дрожжеподобными грибами у детей с РОБ возможно связана с неоднократными курсами по коррекции дисбактериоза кишечника, включающими препараты антимикотического действия. Отмечается статистически значимая связь между положительным результатом обследования и получаемой базисной терапией (Коэффициент Чупрова (С)= 0,354; Крамера (К) = 0,421; Пирсона (Р) = 0,388; р<0,05).

Таким образом, наше исследование позволило установить тесную взаимосвязь между вариантом базисной терапией обструктивного заболевания легких и состоянием слизистой оболочки желудка. Длительный прием ИГКС, по-видимому, способствует не только непосредственному лекарственному повреждению СОЖ, но облегчает инвазию H. pylori и грибов. Пациенты, получающие ИГКС, нуждаются в дополнительном обследовании ВОПТ, включая обследование на инфекции.

Кроме того, наши данные подтверждают необходимость проведения мероприятий, ограничивающих попадание стероидов в пищеварительный тракт, включая обучение пациентов и применение современных методов доставки ингалята в дыхательные пути. Очень важен рациональный подход к назначению базисной терапии, индивидуальный по отношению к каждому пациенту.

Альтернативой длительного применения ИГКС может быть комбинированная терапия кромонами или ИГКС и бронхолитиками длительного действия (формотерол), антилейкотриеновыми препаратами, антигистаминными средствами нового поколения. Применение современных комбинированных препаратов также позволяет достигнуть контроля БА с использованием меньших доз ИГКС.

Д.В. Печкуров, Е.В. Сергеева

Самарский государственный медицинский университет

Печкуров Дмитрий Владимирович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии

Литература:

1.      Мизерницкий Ю.Л., Царегородцев А.Д. Состояние пульмонологической помощи детям и ближайшие задачи Детского научно-практическогоцента Минздрава РФ. Сборник. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М., Ростов н/Д: 2003; вып. 3: 18-24.

2.      Жестков А.В., Русакова Н.В. Распространенность бронхиальной астмы и уровень инвалидности у детей Самарской области. Сборник. Второй конгресс Евроазиатского респираторного общества. СПб.: 14-17 ноября 2006: 38.

3.      Давыдова О.В. Состояние верхнего отдела пищеварительного тракта при бронхиальной астме у детей: автореф. дисс. … канд. мед. наук. Астрахань, 2006.

4.      Кириллов С.М. Патология пищеварительной системы у больных бронхиальной астмой: автореф. дисс. … канд. мед. наук. Саратов, 1997.

5.      Чучалин А.Г. и соавт. Бронхиальная астма и состояние желудочно-кишечного тракта. Сборник рез. 4-го Нац. конгр. по болезням органов дыхания. М.; 1994: 29.

6.      Корабельников Д.И. Клинико-морфологическое исследование гастродуоденальной зоны при бронхиальной астме: автореф. дисс. … канд. мед. наук. Новосибирск, 2005: 19.

7.      Вахрушев Я.М., Быденов В.А.. Возможные патогенетические механизмы поражения гастродуоденальной системы у больных бронхиальной астмой. Сборник. Теоретические, этиологические, диагностические и лечебные аспекты гастроэнтерологии. Смоленск; 1989: 11.

8.      Вендик А.О., Филин В.А. Состояние верхних отделов пищеварительного тракта у детей с бронхиальной астмой и рецидивирующими обструктивными бронхитами. Сборник рез. 4-го Нац. конгр. по болезням органов дыхания. М.; 1994: 111.

9.      G. Corrado et al. Positive association between Helicobacter pylori infection and food allergy in children. Scand. J. Gastroenterol. 1998; 33 (11): 1135-1139.

10.     The Childhood Asthma Managment Program Research Group. Long term effects of Budesonide or nedocromil in children with asthma. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 1054-1063.

11.     Геппе Н.А. Эффективность ингаляционных кортикостероидов при бронхиальной астме у детей. Рос. вестн. перинатологии 1997; 4: 39-44.

12.     Пыцкий В.И. Бронхиальная астма в свете нового представления об атопии. Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. Сборник науч. тр. 4-го конгр. Рос. Ассоц. Аллергологов и Клинических Иммунологов (РААКИ). М., 2001; 1: 217-239.

13.     Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2006 г.: Пер. с англ. М.: Атмосфера, 2007: 103.

14.     Dukes V.N.G., Holgate S.T., Pawels R.A. Report of an international workshop on risk and safety of asthma therapy. Clin. And Experiment. Allergy. 1994; 24: 623.

15.    Аруин Л.И., Исаков В.А. Оценка обсемененности слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori и активности хронического гастрита. Архив патологии 1995; 57; 3: 75-76.

16.     Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника М.: Триада-X, 1998.