У 100 больных шизофренией проведено изучение клинико-психопатологической динамики при лечении арипипразолом и сертиндолом. Установлена различная эффективность препаратов при разных вариантах заболевания, что предполагает их дифференцированное применение.
Одной из ведущих проблем современной психофармакологии является поиск наиболее оптимальных методов лечения шизофрении [1]. Качественный результат терапевтической ремиссии при данном заболевании характеризуется не столько редукцией позитивных психопатологических синдромов (галлюцинаторно-параноидный синдром, аффективные расстройства, психомоторное возбуждение), сколько снижением уровня эмоционально-волевого дефекта и когнитивных нарушений, что положительно влияет на функциональную активность больных, их работоспособность и общую социальную адаптацию [3, 4]. Достижение подобных результатов стало реальным после внедрения в клиническую практику атипичных нейролептиков [2, 4]. Одними из самых современных препаратов данного класса, появившихся недавно на российском фармацевтическом рынке, являются арипипразол («Абилифай», БМС, США) и сертиндол («Сердолект», Лундбек, Дания), на примере которых было проведено данное исследование. Однако четких доказательных принципов их применения, в зависимости от психопатологической картины заболевания, анамнестических, общемедицинских факторов, в настоящее время имеется недостаточно.
Задачей настоящего исследования являлось изучение клинико-психопатологической динамики при лечении параноидной шизофрении арипипразолом и сертиндолом. Исследование проводилось на базе 6 и 8 мужских отделений РКПБ МЗ РТ им. акад. В.М. Бехтерева. В исследование включались пациенты с диагнозом параноидной шизофрении по МКБ 10 (F20.0) с непрерывным и шубообразным типом течения, находящиеся на момент начала исследования в состоянии обострения заболевания, имеющие по анамнезу резистентность к предыдущим схемам лечения. Критериями исключения являлись: тяжелые соматоневрологические заболевания, основные противопоказания к назначению данных препаратов, указанные производителями.
Все пациенты перед назначением исследовательской терапии прошли терапевтическое обследование: общие анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, консультации терапевта и невропатолога.
В исследование были включены 100 пациентов в возрасте от 17 до 62 лет, средний возраст составил 37,08±12,48 лет, возраст начала заболевания — 22,06±6,84 года, продолжительность заболевания в исследуемой группе пациентов — 15,23±10,41 лет.
Выбор антипсихотика был случайным и не зависел от доминирующего синдрома. Дозы препаратов подбирались на усмотрение лечащих врачей, исходя из тяжести психического состояния. Средняя терапевтическая доза сертиндола составила 14,74±3,5 мг, арипипразола — 25,22±6,91 мг. Исходя из принципов натуралистического исследования, указанные препараты использовались в монотерапии как осевые препараты, на фоне которых при необходимости дополнительно назначались другие психотропные средства — транквилизаторы, антидепрессанты, нормотимики, небольшие дозы корректоров, но не нейролептики. Продолжительность курсовой терапии достигала 70 дней. Оценка велась на 1, 7, 14, 28, 42, 56, 70 дни исследования.
Общая социально-гигиеническая характеристика групп пациентов, получавших сертиндол и арипипразол, представлена в таблице 1.
Таблица 1.
Общая социально-гигиеническая характеристика пациентов
| Показатели | Пациенты, получавшие сертиндол | Пациенты, получавшие арипипразол | ||
| абс. | % | абс. | % | |
| Число больных | 54 | 100 | 46 | 100 |
| Возраст | 39,06 | 37,75 | ||
| Возраст начала заболевания | 22,68 | 21,33 | ||
| Длительность заболевания (лет) | 16,80 | 13,43 | ||
| Наследственная отягощенность по эндогенным психическим расстройствам | 25 | 46,3 | 6 | 13,4 |
| Наличие психопатических черт в преморбиде | 32 | 59,2 | 25 | 54,3 |
| Количество госпитализаций до исследования | 15,65 | 10,65 | ||
| Продолжительность госпитализаций (дней) | 73,79 | 66,45 | ||
| Продолжительность ремиссии (мес) | 6,83 | 9,45 | ||
| Соматоневрологическая и наркологическая отягощенность | 25 | 46,3 | 12 | 26,1 |
| Социальная опека | 42 | 77,7 | 34 | 74,0 |
| Социальный статус: учится, работает | 11 | 20,4 | 3 | 6,5 |
| не учится, не работает | 44 | 81,4 | 43 | 93,5 |
| Инвалидность | 39 | 72,2 | 35 | 76 |
| Образование: среднее | 16 | 29,6 | 27 | 58,7 |
| среднее специальное | 25 | 46,4 | 11 | 24,0 |
| высшее | 13 | 24,0 | 8 | 17,3 |
Распределение пациентов, получавших сертиндол и арипипразол, в зависимости от ведущего психопатологического синдрома и в соответствии с общепринятой синдромальной шкалой, представлено в таблице 2.
Таблица 2.
Клиническая характеристика обследуемых больных
| Психопатологические синдромы | Пациенты, получавшие сертиндол | Пациенты, получавшие арипипразол | ||
| абс. | % | абс. | % | |
| Острый бредовый | 3 | 5,5 | 2 | 4,3 |
| Аффективно-параноидный | 11 | 20,4 | 11 | 24,0 |
| Кататоно-параноидный | 3 | 5,5 | 5 | 10,8 |
| Галлюцинаторно-параноидный | 11 | 20,4 | 16 | 34,8 |
| Развернутый парафренный | 2 | 3,7 | 0 | 0 |
| Дефицитарный | 24 | 44,5 | 12 | 26,1 |
| Всего | 54 | 100 | 46 | 100 |
Из представленных таблиц следует, что группы пациентов, получавших оба исследовательских препарата, были относительно сопоставимы по своим социально-гигиеническим и клиническим характеристикам.
В ходе последующей терапии исследуемыми препаратами, унифицированная количественная оценка динамики психопатологической симптоматики проводилась при помощи общей психопатологической шкалы, где выраженность синдрома оценивалась по 7-балльной оценке, где 1 — отсутствие синдрома, 2 — минимально выраженный синдром с сохранением способности к эффективной деятельности, 3 — слабо выраженный синдром с незначительным нарушением или сохранением функций, 4 — синдром выражен, умеренное нарушение функций, 5 — явный синдром, очень значительное функциональное нарушение, 6 — очень заметный синдром, неспособность выполнять функции в большинстве сфер деятельности, 7 — крайне выраженный синдром с полной нетрудоспособностью, необходимостью в постоянном уходе или надзоре.
Редукция основных психопатологических синдромов представлена на рисунках 1 и 2.
Рис. 1. Редукция основных психопатологических синдромов пациентов, получавших сертиндол
Рис.2. Редукция основных психопатологических синдромов пациентов, получавших арипипразол
Представленная динамика показывает, что в обеих группах пациентов на фоне исследовательской терапии сертиндолом и арипипразолом наблюдалось преобладание тенденции к регрессивной динамике основных психопатологических синдромов. Максимальная редукция отмечалась по отношению к острому бредовому синдрому, менее выраженная — при галлюцинаторно-параноидной, аффективно-параноидной, парафренной и кататоно-параноидной симптоматике, достигая достоверных и высоко достоверных значений на 2-4 неделях лечения. В группе пациентов, принимавших арипипразол, развернутой парафренной симптоматики не наблюдалось, а кататоно-параноидная клиника (4 пациента) изменялась в сторону ухудшения. На 28 дне исследования в обеих группах пациентов ведущими становились симптомы умеренного эмоционально-волевого снижения, стабильно сохраняющегося у большинства пациентов до конца исследования.
Конечная оценка эффективности терапии сертиндолом и арипипразолом велась в зависимости от динамики баллов общей синдромальной шкалы. Все пациенты были разделены на группы респондеров и нонреспондеров.
У пациентов-респондеров наблюдалась полная редукция психопатологических явлений с восстановлением адекватного или формально адекватного отношения к перенесенным болезненным переживаниям, с восстановлением удовлетворительного уровня функциональной активности. Отрицательная динамика по общей синдромальной шкале составляла у таких пациентов 2 балла и более.
У пациентов-нонреспондеров наблюдался либо неполный выход из психоза с сохранением резидуальной психотической симптоматики, умеренных или грубых эмоционально-волевых нарушений, когда назначение исследовательских препаратов являлось нецелесообразным и нерациональным, либо, наоборот, обострение и утяжеление клиники психоза. Отрицательная динамика по общей синдромальной шкале у нонреспондеров была менее 2 баллов или же была положительной.
Распределение пациентов по категориям, в зависимости от качества терапевтического ответа, в обеих группах представлено на рисунках 3 и 4
Рис.3. Эффективность лечения сертиндолом
Рис.4. Эффективность лечения сертиндолом
Исходя из установленных критериев определения терапевтического ответа, в группе пациентов, принимавших сертиндол, респондеров — 37%, нонреспондеров — 63%, в группе арипипразола — респондеров — 57%, нонреспондеров — 43%.
Первично был произведен социально-гигиенический анализ объединенных подгрупп респондеров и нонреспондеров среди пациентов, получавших сертиндол и арипипразол. Результаты данного анализа представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Социально-гигиенические факторы в разделении пациентов на респондеров и нонреспондеров
| Факторы | Респондеры | Нонреспондеры | Р | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| Число больных | 46 | 100 | 54 | 100 | |
| Возраст | 34,96 | 38,88 | ≤0,05 | ||
| Возраст начала заболевания | 22,74 | 21,48 | |||
| Длительность заболевания | 12,36 | 17,73 | ≤0,05 | ||
| Наследственность по эндогенным заболеваниям | 9 | 19,57 | 22 | 40,74 | ≤0,05 |
| Наличие психопатических черт в анамнезе | 25 | 54,35 | 32 | 59,26 | |
| Количество госпитализаций до
исследования |
11,80 | 14,67 | |||
| Продолжительность госпитализаций (дней) | 70,67 | 70,06 | |||
| Продолжительность ремиссии (мес.) | 8,40 | 7,73 | |||
| Соматическая отягощенность | 19 | 41,30 | 18 | 33,33 | |
| Социальная опека | 39 | 84,78 | 37 | 68,52 | ≤0,05 |
| Социальный статус: учится, работает | 8 | 17,39 | 6 | 11,11 | |
| не учится, не работает | 38 | 82,61 | 49 | 90,74 | |
| Инвалидность | 30 | 65,22 | 44 | 81,48 | ≤0,05 |
| Образование: неполное среднее | 16 | 34,78 | 27 | 50,00 | ≤0,05 |
| среднее специальное | 21 | 45,65 | 15 | 27,78 | ≤0,05 |
| высшее | 9 | 19,57 | 12 | 22,22 | |
Сравнительный анализ обеих терапевтических категорий показал, что средний возраст пациентов-нонреспондеров достоверно старше, чем у пациентов-респондеров (38,8 лет и 34,96 лет соответственно). Аналогично длительность заболевания среди нонреспондеров оказалась достоверно выше по сравнению с респондерами (17,73 лет и 12,36 лет соответственно). Следующими ключевыми факторами, отличающими группы респондеров и нонреспондеров, были наличие социальной опеки, инвалидности, уровень образования и культуры пациентов. В группе респондеров уровень социальной опеки и ухода со стороны родственников и близких был выше (84,78% респондеров и 68,52% нонреспондеров), однако показатель инвалидизации ниже, чем у нонреспондеров (65,22% респондеров и 81,48% нонреспондеров), что косвенно свидетельствует о более тяжелой степени утраты трудоспособности и социального функционирования среди нонреспондеров, в силу более грубых негативных симптомов шизофрении. Группа нонреспондеров характеризовалась более низким уровнем образования, и преобладали пациенты, которые вследствие раннего начала заболевания, не смогли завершить обучение в школах либо имели простые рабочие специальности, не требующие специализированной квалификации. У пациентов-респондеров достоверно выше встречалось среднее специальное образование, многие пациенты сохраняли навыки к труду и продолжали работать по своей основной профессии. Уровень высшего образования оказался примерно одинаковым среди респондеров и нонреспондеров. Фактор соматической и наркологической отягощенности не оказался достоверно различным между респондерами и нонреспондерами.
Следующим было исследование клинических факторов в группах респондеров и нонреспондеров, среди пациентов, принимавших сертиндол и арипипразол. Данные представлены в таблице 4.
Таблица 4.
Синдромальная характеристика респондеров и нонреспондеров
| Психопатологические
синдромы |
Пациенты,
получавшие сертиндол |
P | Пациенты,
получавшие арипипразол |
P | ||||||
| Респондеры | Нонреспондеры | Респондеры | Нонреспондеры | |||||||
| Абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |||
| Острый
бредовый |
3 | 16,7 | 0 | 0 | 2 | 7,7 | 0 | 0 | ||
| Аффективно-параноидный | 5 | 27,7 | 6 | 16,6 | 9 | 34,6 | 2 | 10 | ≤0,05 | |
| Кататоно-параноидный | 1 | 5,6 | 2 | 5,4 | 0 | 0 | 5 | 25 | ||
| Галлюцинаторно-параноидный | 5 | 27,7 | 6 | 16,6 | ≤0,05 | 10 | 38,5 | 6 | 30 | ≤0,05 |
| Развернутый
парафренный |
1 | 5,6 | 1 | 2,7 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Дефицитарный
полиморфный |
3 | 16,7 | 21 | 58,7 | ≤0,05 | 5 | 19,2 | 7 | 35 | ≤0,05 |
| Всего | 18 | 100 | 36 | 100 | 26 | 100 | 20 | 100 | ||
В обеих терапевтических группах отмечается эффективность исследуемых препаратов при острой бредовой симптоматике — все пациенты относились к респондерам. Психическое состояние этих больных характеризовалось появлением острых бредовых идей по типу «озарения», с поведенческими нарушениями и аффективными колебаниями под их влиянием. Спустя 14-28 дней проводимого лечения, у всех пациентов произошла полная дезактуализация бредовых переживаний с возвращением адекватного настроения и поведения, восстановлением социально-бытового функционирования.
Эффективного применения сертиндола при аффективно-параноидных синдромах, в представленной группе пациентов, достигнуто не было; различия между респондерами и нонреспондерами недостоверны. Среди пациентов, принимавших арипипразол, наблюдалась более высокая и достоверная эффективность при данной симптоматике как с депрессивным, так и с маниакальным компонентами, с первичной редукцией расстройств настроения на 14 неделе терапии, с последующей частичной дезактуализацией параноидных идей и возращением формальной критики к ним. Следует отметить, что при аффективно-параноидной клинике заболевания и сертиндол, и арипипразол назначались в комбинации с нормотимиками, антидепрессантами, транквилизаторами, однако редукция бредового компонента на фоне приема арипипразола оказалась выше, чем при терапии сертиндолом (34,6% и 27,7%).
Психопатологическая динамика при галлюцинаторно-параноидной симптоматике имеет достоверные различия между респондерами и нонреспондерами в группах пациентов, принимавших сертиндол и арипипразол. При этом наблюдалось «расслоение» структуры галлюцинаторно-параноидного синдрома, когда терялась актуальная взаимосвязь между галлюцинаторными и параноидными составляющими. На 14-28 день терапии наблюдалась неполная редукция обманов восприятия, пациенты «переставали слушать голоса», проявляя формальное критическое отношение к ним как к болезненным. После 28 дня лечения среди респондеров отмечалось редуцирование явлений психических автоматизмов и бредовых переживаний, нормализация поведения и настроения, социального функционирования, при том, что у большинства пациентов все же сохранялись эпизодические вербальные обманы восприятия.
Наиболее резистентной к терапии исследуемых атипичных нейролептиков оказалась кататоно-паранойдная и развернутая парафренная симптоматика, с вычурностями в моторике, стойкими персекуторными идеями фантастического содержания, бредом высоких возможностей, грубыми ассоциативными нарушениями мышления.
Эффективность исследовательской терапии при ведущих синдромах эмоционально-волевого дефицита была слабо положительной или отрицательной вплоть до достоверных значений. В обеих терапевтических группах подгруппы нонреспондеров характеризовались, главным образом, именно полиморфно-дефицитарной симптоматикой со снижением уровня эмоционального реагирования, ослаблением волевых установок, грубого идеаторного схизиса на фоне полиморфной непрерывной клиники психоза с резидуальными обманами восприятия, систематизированными параноидными идеями экспансивного содержания, кататоническими явлениями, аффективными психопатоподобными нарушениями (группа сертиндола — 58,7% нонреспондеров, группа арипипразола — 35%).
Следующим было сравнительное исследование эффективности между сертиндолом и арипипразолом по отношению к основным психопатологическим синдромам в подгруппах респондеров обеих терапевтических групп. Среди респондеров в группе арипипразола, пациентов с кататоно-параноидной и парафренной симптоматикой не было, поэтому эти синдромы в сравнение не принимались. Результаты представлены в таблице 5.
Таблица 5.
Сравнительная эффективность сертиндола и арипипразола по отношению к основным психопатологическим синдромам
| Психопатологические синдромы | сертиндол (%) | арипипразол (%) | Р |
| Острый бредовый | 16,7 | 7,7 | |
| Аффективно-параноидный | 27,7 | 34,6 | ≤0,05 |
| Галлюцинаторно-параноидный | 27,7 | 38,5 | |
| Дефицитарный | 16,7 | 19,2 | ≤0,05 |
Из приведенного анализа следует, что в исследуемой группе пациентов арипипразол был эффективнее сертиндола в купировании аффективно-параноидной психотической продукции и во влиянии на негативную симптоматику шизофрении. Все пациенты-респондеры (5 человек — 19,2%) с явлениями эмоционально-волевого дефицита на фоне полиморфной психотической симптоматики, принимавшие арипипразол, на 42-56 день терапии становились более деятельными, эмоционально отзывчивыми, увеличивался их круг интересов и требований к окружающим.
Выводы:
1. В общей группе пациентов сертиндол и арипипразол максимально эффективны по отношению к острой бредовой, аффективно-параноидной и галлюцинаторно-параноидной симптоматике, достигая достоверно положительной динамики на 14 день терапии. Более резистентная к исследовательской терапии парафренная и полиморфная симптоматика. Арипипразол неэффективен при кататоно-параноидном синдроме.
2. В группе пациентов, принимавших сертиндол, пациентов-респондеров — 37%, нонреспондеров — 63%, в группе арипипразола — респондеров — 57%, нонреспондеров — 43%.
3. Группа пациентов-респондеров отличалась от группы пациентов-нонреспондеров достоверно более молодым возрастом, меньшей длительностью заболевания, наличием социальной опеки и более высоким уровнем образования. Пациенты-нонреспондеры характеризовались достоверно большим числом случаев наследственной отягощенности по эндогенным психическим расстройствам, уровнем показателя инвалидизации и более низким образовательным уровнем по сравнению с группой пациентов-респондеров.
4. Клинически на начало терапии исследования психическое состояние респондеров характеризовалось острой бредовой, аффективно-бредовой и галлюцинаторно-параноидной психопатологической симптоматикой, регрессирующей на 28-42 день терапии. В группе пациентов-нонреспондеров превалировали синдромы эмоционально-волевого дефекта. Положительная клиническая динамика при парафренном и кататоно-параноидном синдроме не была достигнута
Т.Р. Газизуллин, К.К. Яхин
Казанский государственный медицинский университет
Яхин Каусар Камилович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой психиатрии Казанского государственного медицинского университета
Литература:
1. Аведисова А.С., Новые проблемы психофармакотерапии, М. 2005; 195 с.71-95.
2. Морозова М.А., Атипичные антипсихотики в терапии приступообразно-прогредиентной шизофрении: структурно динамический анализ: автореферат дисс. … д.м.н., 2000.
3. Смулевич А.Б., Козырев В.Н., Дубницкая Э.Б., Дробижев М.Ю. Критерии эффективности терапии шизофрении. М, 2006, с.43-45.
4. Stephen M.Stahl, Peter F.Buckley Negative symptoms of schizophrenia, Cambridge university press 2007; 43: 31-35
