Предикторы эффективности при лечении больных шизофренией атипичными нейролептиками


У 100 больных шизофренией проведено изучение клинико-психопатологической динамики при лечении арипипразолом и сертиндолом. Установлена различная эффективность препаратов при разных вариантах заболевания, что предполагает их дифференцированное применение.

Одной из ведущих проблем современной психофармакологии является поиск наиболее оптимальных методов лечения шизофрении [1]. Качественный результат терапевтической ремиссии при данном заболевании характеризуется не столько редукцией позитивных психопатологических синдромов (галлюцинаторно-параноидный синдром, аффективные расстройства, психомоторное возбуждение), сколько снижением уровня эмоционально-волевого дефекта и когнитивных нарушений, что положительно влияет на функциональную активность больных, их работоспособность и общую социальную адаптацию [3, 4]. Достижение подобных результатов стало реальным после внедрения в клиническую практику атипичных нейролептиков [2, 4]. Одними из самых современных препаратов данного класса, появившихся недавно на российском фармацевтическом рынке, являются арипипразол («Абилифай», БМС, США) и сертиндол («Сердолект», Лундбек, Дания), на примере которых было проведено данное исследование. Однако четких доказательных принципов их применения, в зависимости от психопатологической картины заболевания, анамнестических, общемедицинских факторов, в настоящее время имеется недостаточно.

Задачей настоящего исследования являлось изучение клинико-психопатологической динамики при лечении параноидной шизофрении арипипразолом и сертиндолом. Исследование проводилось на базе 6 и 8 мужских отделений РКПБ МЗ РТ им. акад. В.М. Бехтерева. В исследование включались пациенты с диагнозом параноидной шизофрении по МКБ 10 (F20.0) с непрерывным и шубообразным типом течения, находящиеся на момент начала исследования в состоянии обострения заболевания, имеющие по анамнезу резистентность к предыдущим схемам лечения. Критериями исключения являлись: тяжелые соматоневрологические заболевания, основные противопоказания к назначению данных препаратов, указанные производителями.

Все пациенты перед назначением исследовательской терапии прошли терапевтическое обследование: общие анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, консультации терапевта и невропатолога.

В исследование были включены 100 пациентов в возрасте от 17 до 62 лет, средний возраст составил 37,08±12,48 лет, возраст начала заболевания — 22,06±6,84 года, продолжительность заболевания в исследуемой группе пациентов — 15,23±10,41 лет.


Выбор антипсихотика был случайным и не зависел от доминирующего синдрома. Дозы препаратов подбирались на усмотрение лечащих врачей, исходя из тяжести психического состояния. Средняя терапевтическая доза сертиндола составила 14,74±3,5 мг, арипипразола — 25,22±6,91 мг. Исходя из принципов натуралистического исследования, указанные препараты использовались в монотерапии как осевые препараты, на фоне которых при необходимости дополнительно назначались другие психотропные средства — транквилизаторы, антидепрессанты, нормотимики, небольшие дозы корректоров, но не нейролептики. Продолжительность курсовой терапии достигала 70 дней. Оценка велась на 1, 7, 14, 28, 42, 56, 70 дни исследования.

Общая социально-гигиеническая характеристика групп пациентов, получавших сертиндол и арипипразол, представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Общая социально-гигиеническая характеристика пациентов


ПоказателиПациенты, получавшие сертиндолПациенты, получавшие арипипразол
абс.%абс.%
Число больных5410046100
Возраст39,0637,75
Возраст начала заболевания22,6821,33
Длительность заболевания (лет)16,8013,43
Наследственная отягощенность по эндогенным психическим расстройствам2546,3613,4
Наличие психопатических черт в преморбиде3259,22554,3
Количество госпитализаций до исследования15,6510,65
Продолжительность госпитализаций (дней)73,7966,45
Продолжительность ремиссии (мес)6,839,45
Соматоневрологическая и наркологическая отягощенность2546,31226,1
Социальная опека4277,73474,0
Социальный статус: учится, работает1120,436,5
не учится, не работает4481,44393,5
Инвалидность3972,23576
Образование: среднее1629,62758,7
среднее специальное2546,41124,0
высшее1324,0817,3

Распределение пациентов, получавших сертиндол и арипипразол, в зависимости от ведущего психопатологического синдрома и в соответствии с общепринятой синдромальной шкалой, представлено в таблице 2.

Таблица 2.

Клиническая характеристика обследуемых больных

Психопатологические синдромыПациенты, получавшие сертиндолПациенты, получавшие арипипразол
абс.%абс.%
Острый бредовый35,524,3
Аффективно-параноидный1120,41124,0
Кататоно-параноидный35,5510,8
Галлюцинаторно-параноидный1120,41634,8
Развернутый парафренный23,700
Дефицитарный2444,51226,1
Всего5410046100

Из представленных таблиц следует, что группы пациентов, получавших оба исследовательских препарата, были относительно сопоставимы по своим социально-гигиеническим и клиническим характеристикам.

В ходе последующей терапии исследуемыми препаратами, унифицированная количественная оценка динамики психопатологической симптоматики проводилась при помощи общей психопатологической шкалы, где выраженность синдрома оценивалась по 7-балльной оценке, где 1 — отсутствие синдрома, 2 — минимально выраженный синдром с сохранением способности к эффективной деятельности, 3 — слабо выраженный синдром с незначительным нарушением или сохранением функций, 4 — синдром выражен, умеренное нарушение функций, 5 — явный синдром, очень значительное функциональное нарушение, 6 — очень заметный синдром, неспособность выполнять функции в большинстве сфер деятельности, 7 — крайне выраженный синдром с полной нетрудоспособностью, необходимостью в постоянном уходе или надзоре.

Редукция основных психопатологических синдромов представлена на рисунках 1 и 2.

Рис. 1. Редукция основных психопатологических синдромов пациентов, получавших сертиндол

untitled-53Рис.2. Редукция основных психопатологических синдромов пациентов, получавших арипипразол

untitled-62Представленная динамика показывает, что в обеих группах пациентов на фоне исследовательской терапии сертиндолом и арипипразолом наблюдалось преобладание тенденции к регрессивной динамике основных психопатологических синдромов. Максимальная редукция отмечалась по отношению к острому бредовому синдрому, менее выраженная — при галлюцинаторно-параноидной, аффективно-параноидной, парафренной и кататоно-параноидной симптоматике, достигая достоверных и высоко достоверных значений на 2-4 неделях лечения. В группе пациентов, принимавших арипипразол, развернутой парафренной симптоматики не наблюдалось, а кататоно-параноидная клиника (4 пациента) изменялась в сторону ухудшения. На 28 дне исследования в обеих группах пациентов ведущими становились симптомы умеренного эмоционально-волевого снижения, стабильно сохраняющегося у большинства пациентов до конца исследования.

Конечная оценка эффективности терапии сертиндолом и арипипразолом велась в зависимости от динамики баллов общей синдромальной шкалы. Все пациенты были разделены на группы респондеров и нонреспондеров.

У пациентов-респондеров наблюдалась полная редукция психопатологических явлений с восстановлением адекватного или формально адекватного отношения к перенесенным болезненным переживаниям, с восстановлением удовлетворительного уровня функциональной активности. Отрицательная динамика по общей синдромальной шкале составляла у таких пациентов 2 балла и более.

У пациентов-нонреспондеров наблюдался либо неполный выход из психоза с сохранением резидуальной психотической симптоматики, умеренных или грубых эмоционально-волевых нарушений, когда назначение исследовательских препаратов являлось нецелесообразным и нерациональным, либо, наоборот, обострение и утяжеление клиники психоза. Отрицательная динамика по общей синдромальной шкале у нонреспондеров была менее 2 баллов или же была положительной.

Распределение пациентов по категориям, в зависимости от качества терапевтического ответа, в обеих группах представлено на рисунках 3 и 4

Рис.3. Эффективность лечения сертиндолом

untitled-72Рис.4. Эффективность лечения сертиндолом

untitled-82Исходя из установленных критериев определения терапевтического ответа, в группе пациентов, принимавших сертиндол, респондеров — 37%, нонреспондеров — 63%, в группе арипипразола — респондеров — 57%, нонреспондеров — 43%.

Первично был произведен социально-гигиенический анализ объединенных подгрупп респондеров и нонреспондеров среди пациентов, получавших сертиндол и арипипразол. Результаты данного анализа представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Социально-гигиенические факторы в разделении пациентов на респондеров и нонреспондеров

ФакторыРеспондерыНонреспондерыР
абс.%абс.%
Число больных4610054100
Возраст34,9638,88≤0,05
Возраст начала заболевания22,7421,48
Длительность заболевания12,3617,73≤0,05
Наследственность по эндогенным заболеваниям919,572240,74≤0,05
Наличие психопатических черт в анамнезе2554,353259,26
Количество госпитализаций до

исследования

11,8014,67
Продолжительность госпитализаций (дней)70,6770,06
Продолжительность ремиссии (мес.)8,407,73
Соматическая отягощенность1941,301833,33
Социальная опека3984,783768,52≤0,05
Социальный статус: учится, работает817,39611,11
не учится, не работает3882,614990,74
Инвалидность3065,224481,48≤0,05
Образование: неполное среднее1634,782750,00≤0,05
среднее специальное2145,651527,78≤0,05
высшее919,571222,22

Сравнительный анализ обеих терапевтических категорий показал, что средний возраст пациентов-нонреспондеров достоверно старше, чем у пациентов-респондеров (38,8 лет и 34,96 лет соответственно). Аналогично длительность заболевания среди нонреспондеров оказалась достоверно выше по сравнению с респондерами (17,73 лет и 12,36 лет соответственно). Следующими ключевыми факторами, отличающими группы респондеров и нонреспондеров, были наличие социальной опеки, инвалидности, уровень образования и культуры пациентов. В группе респондеров уровень социальной опеки и ухода со стороны родственников и близких был выше (84,78% респондеров и 68,52% нонреспондеров), однако показатель инвалидизации ниже, чем у нонреспондеров (65,22% респондеров и 81,48% нонреспондеров), что косвенно свидетельствует о более тяжелой степени утраты трудоспособности и социального функционирования среди нонреспондеров, в силу более грубых негативных симптомов шизофрении. Группа нонреспондеров характеризовалась более низким уровнем образования, и преобладали пациенты, которые вследствие раннего начала заболевания, не смогли завершить обучение в школах либо имели простые рабочие специальности, не требующие специализированной квалификации. У пациентов-респондеров достоверно выше встречалось среднее специальное образование, многие пациенты сохраняли навыки к труду и продолжали работать по своей основной профессии. Уровень высшего образования оказался примерно одинаковым среди респондеров и нонреспондеров. Фактор соматической и наркологической отягощенности не оказался достоверно различным между респондерами и нонреспондерами.

Следующим было исследование клинических факторов в группах респондеров и нонреспондеров, среди пациентов, принимавших сертиндол и арипипразол. Данные представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Синдромальная характеристика респондеров и нонреспондеров

Психопатологические

синдромы

Пациенты,

получавшие

сертиндол

PПациенты,

получавшие

арипипразол

P
РеспондерыНонреспондерыРеспондерыНонреспондеры
Абс.%абс.%абс.%абс.%
Острый

бредовый

316,70027,700
Аффективно-параноидный527,7616,6934,6210≤0,05
Кататоно-параноидный15,625,400525
Галлюцинаторно-параноидный527,7616,6≤0,051038,5630≤0,05
Развернутый

парафренный

15,612,70000
Дефицитарный

полиморфный

316,72158,7≤0,05519,2735≤0,05
Всего18100361002610020100

В обеих терапевтических группах отмечается эффективность исследуемых препаратов при острой бредовой симптоматике — все пациенты относились к респондерам. Психическое состояние этих больных характеризовалось появлением острых бредовых идей по типу «озарения», с поведенческими нарушениями и аффективными колебаниями под их влиянием. Спустя 14-28 дней проводимого лечения, у всех пациентов произошла полная дезактуализация бредовых переживаний с возвращением адекватного настроения и поведения, восстановлением социально-бытового функционирования.

Эффективного применения сертиндола при аффективно-параноидных синдромах, в представленной группе пациентов, достигнуто не было; различия между респондерами и нонреспондерами недостоверны. Среди пациентов, принимавших арипипразол, наблюдалась более высокая и достоверная эффективность при данной симптоматике как с депрессивным, так и с маниакальным компонентами, с первичной редукцией расстройств настроения на 14 неделе терапии, с последующей частичной дезактуализацией параноидных идей и возращением формальной критики к ним. Следует отметить, что при аффективно-параноидной клинике заболевания и сертиндол, и арипипразол назначались в комбинации с нормотимиками, антидепрессантами, транквилизаторами, однако редукция бредового компонента на фоне приема арипипразола оказалась выше, чем при терапии сертиндолом (34,6% и 27,7%).

Психопатологическая динамика при галлюцинаторно-параноидной симптоматике имеет достоверные различия между респондерами и нонреспондерами в группах пациентов, принимавших сертиндол и арипипразол. При этом наблюдалось «расслоение» структуры галлюцинаторно-параноидного синдрома, когда терялась актуальная взаимосвязь между галлюцинаторными и параноидными составляющими. На 14-28 день терапии наблюдалась неполная редукция обманов восприятия, пациенты «переставали слушать голоса», проявляя формальное критическое отношение к ним как к болезненным. После 28 дня лечения среди респондеров отмечалось редуцирование явлений психических автоматизмов и бредовых переживаний, нормализация поведения и настроения, социального функционирования, при том, что у большинства пациентов все же сохранялись эпизодические вербальные обманы восприятия.

Наиболее резистентной к терапии исследуемых атипичных нейролептиков оказалась кататоно-паранойдная и развернутая парафренная симптоматика, с вычурностями в моторике, стойкими персекуторными идеями фантастического содержания, бредом высоких возможностей, грубыми ассоциативными нарушениями мышления.

Эффективность исследовательской терапии при ведущих синдромах эмоционально-волевого дефицита была слабо положительной или отрицательной вплоть до достоверных значений. В обеих терапевтических группах подгруппы нонреспондеров характеризовались, главным образом, именно полиморфно-дефицитарной симптоматикой со снижением уровня эмоционального реагирования, ослаблением волевых установок, грубого идеаторного схизиса на фоне полиморфной непрерывной клиники психоза с резидуальными обманами восприятия, систематизированными параноидными идеями экспансивного содержания, кататоническими явлениями, аффективными психопатоподобными нарушениями (группа сертиндола — 58,7% нонреспондеров, группа арипипразола — 35%).

Следующим было сравнительное исследование эффективности между сертиндолом и арипипразолом по отношению к основным психопатологическим синдромам в подгруппах респондеров обеих терапевтических групп. Среди респондеров в группе арипипразола, пациентов с кататоно-параноидной и парафренной симптоматикой не было, поэтому эти синдромы в сравнение не принимались. Результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Сравнительная эффективность сертиндола и арипипразола по отношению к основным психопатологическим синдромам

Психопатологические синдромысертиндол (%)арипипразол (%)Р
Острый бредовый16,77,7
Аффективно-параноидный27,734,6≤0,05
Галлюцинаторно-параноидный27,738,5
Дефицитарный16,719,2≤0,05

Из приведенного анализа следует, что в исследуемой группе пациентов арипипразол был эффективнее сертиндола в купировании аффективно-параноидной психотической продукции и во влиянии на негативную симптоматику шизофрении. Все пациенты-респондеры (5 человек — 19,2%) с явлениями эмоционально-волевого дефицита на фоне полиморфной психотической симптоматики, принимавшие арипипразол, на 42-56 день терапии становились более деятельными, эмоционально отзывчивыми, увеличивался их круг интересов и требований к окружающим.

Выводы:

1. В общей группе пациентов сертиндол и арипипразол максимально эффективны по отношению к острой бредовой, аффективно-параноидной и галлюцинаторно-параноидной симптоматике, достигая достоверно положительной динамики на 14 день терапии. Более резистентная к исследовательской терапии парафренная и полиморфная симптоматика. Арипипразол неэффективен при кататоно-параноидном синдроме.

2. В группе пациентов, принимавших сертиндол, пациентов-респондеров — 37%, нонреспондеров — 63%, в группе арипипразола — респондеров — 57%, нонреспондеров — 43%.

3. Группа пациентов-респондеров отличалась от группы пациентов-нонреспондеров достоверно более молодым возрастом, меньшей длительностью заболевания, наличием социальной опеки и более высоким уровнем образования. Пациенты-нонреспондеры характеризовались достоверно большим числом случаев наследственной отягощенности по эндогенным психическим расстройствам, уровнем показателя инвалидизации и более низким образовательным уровнем по сравнению с группой пациентов-респондеров.

4. Клинически на начало терапии исследования психическое состояние респондеров характеризовалось острой бредовой, аффективно-бредовой и галлюцинаторно-параноидной психопатологической симптоматикой, регрессирующей на 28-42 день терапии. В группе пациентов-нонреспондеров превалировали синдромы эмоционально-волевого дефекта. Положительная клиническая динамика при парафренном и кататоно-параноидном синдроме не была достигнута

Т.Р. Газизуллин, К.К. Яхин

Казанский государственный медицинский университет

Яхин Каусар Камилович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой психиатрии Казанского государственного медицинского университета

Литература:

1. Аведисова А.С., Новые проблемы психофармакотерапии, М. 2005; 195 с.71-95.

2. Морозова М.А., Атипичные антипсихотики в терапии приступообразно-прогредиентной шизофрении: структурно динамический анализ: автореферат дисс. … д.м.н., 2000.

3. Смулевич А.Б., Козырев В.Н., Дубницкая Э.Б., Дробижев М.Ю. Критерии эффективности терапии шизофрении. М, 2006, с.43-45.

4. Stephen M.Stahl, Peter F.Buckley Negative symptoms of schizophrenia, Cambridge university press 2007; 43: 31-35