Преодолеть барьер: о лекарственной устойчивости ВИЧ


Преодолеть барьер: о лекарственной устойчивости ВИЧ Четыре дня, с 17 по 20 апреля 2012 года в Казани состоялся семинар «Лекарственная устойчивость ВИЧ и создание единой базы данных результатов генотипирования». Местом проведения семинара был выбран отель «Булгар». С вступительным словом к участникам обратился главный врач РЦПБ СПИД и ИЗ Н.И. Галиуллин. 2011 год, по словам Нияза Ильясовича, стал неблагоприятным в отношении  ВИЧ-инфекции — заболеваемость составила 34 человека на 100 тысяч населения. По распространенности ВИЧ-инфекции республика Татарстан занимает 25 место в России и восьмое место среди регионов Приволжского федерального округа. Всплеск заболеваемости был обусловлен тем, что многие так называемые героиновые наркоманы стали употреблять  дезоморфин. С сожалением главный врач больницы отметил, что прогнозируется увеличение числа ВИЧ-инфицированных в возрасте 18-20 лет. «Проблема лекарственной устойчивости является одной из актуальных. Республика Татарстан одной из первых внедрила методы исследования резистентности ВИЧ — генотипирование. На период с 2010 по 2011 годы было проведено 230 исследований. Проведение данного мероприятия сегодня очень своевременно, поскольку появилась возможность ликвидировать пробелы в знаниях специалистов по данному вопросу», подчеркнул Нияз Ильясович.

Преодолеть барьер: о лекарственной устойчивости ВИЧ Перед началом заседания М.Р. Бобкова — заведующая отделом общей вирусологии ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского» Минздравсоцразвития России г. Москва подчеркнула актуальность поднятой на семинаре темы: «Надо сказать, что Казанский СПИД-центр занимает одно из лидирующих мест  в России по количеству ученых. Очень отрадно, что многие специалисты привлечены для глубокой научной работы. Кроме того, в центре есть прекрасно оснащенная  лабораторная служба. В этом отношении за Татарстан можно только порадоваться. Служба подготовлена к проведению сложного диагностического  метода — генотипированию. Сегодня мы здесь для того, чтобы объянить специалистам как его правильно применять. В ходе лечения вирус все время меняется и с помощью метода генотипирования (сиквинирования) удается следить  за его изменениями. В Татарстане уже около 1500 тестов выполнено этим методом. Суть заключается в том, что сложное компьютерное обеспечение  интерпретирует результаты, определяет видоизменения, которые происходят в составе генома вируса и на основе этого, если необходимо, можно изменять схему лечения пациента. Порой вирус меняется так, что это мешает лечению. Для успешного лечения ВИЧ должен поддерживаться оптимальный уровень действия лекарства. Резистентность ВИЧ-инфекции возникает как правило в тех случаях, когда пациент принимает лекарства нерегулярно. Иногда эти проблемы связываются с генетикой,  всасыванием лекарственных препаратов в ЖКТ. Раньше, когда только начинали лечить ВИЧ-инфицированных пациентов, медикаментозная терапия включала в себя около 48 таблеток в день. Сегодня же фармацевтическая промышленность развивается в сторону упрощения режима приема лекарств — все идет к тому, что пациент будет принимать только одну таблетку в день. Это конечно  упростит работу специалистов с такими больными. Но и у самих пациентов должно формироваться правильное отношение к своевременному лечению, да и обществу необходимо правильно настроиться на то, что ВИЧ сегодня возможно лечить»

Преодолеть барьер: о лекарственной устойчивости ВИЧ Всем участникам семинара перед началом заседания было предложено протестировать свои знания. Далее Марина Ридовна Бобкова прочитала лекцию на тему: «Естественное течение ВИЧ-инфекции, характеристика  основных мишеней антиретровирусной терапии».

По ее словам,  лекарственная устойчивость вируса –  это способность к размножению в присутствии лекарства, а репликативная способность – способность изолированного штамма вируса размножаться в условиях in vitro, то есть в идеальных условиях избытка клеток-мишеней и отсутствия ингибиторов (иммунных или лекарственных). Марина Ридовна представила еще одно понятие «фитнес» – способность природного вируса популяции к размножению в условиях in vivo, то есть в условиях возможного недостатка мишеней, конкуренции вирусов, присутствия ингибиторов. Вирулентность – способность вируса вызывать заболевание, например, иммунодефицит или нарушения нервной системы. Марина Ридовна считает, что причины неуспеха терапии ВИЧ-инфекции заключаются в: недостаточной эффективности препарата, недостаточной  биодоступности (резервуары), взаимодействии препаратов, недостаточной приверженности курсу терапии, заражении устойчивым вариантом вируса, приобретенной резистентности. Лекарственную устойчивость ВИЧ к лекарствам можно определить, если отсутствует  снижение ВН через 24 недели после начала лечения, два  последовательно возрастающих значения вирусной нагрузки.  Формирование устойчивости ВИЧ к препарату зависит от генетического барьера резистентности к каждому препарату, то есть числа мутаций, необходимых для снижения чувствительности, а также фармакологического барьера резистентности.  В завершении докладчик отметила, что  промежуточный уровень активности лекарства может быть частью успешного режима, увеличение числа мутаций ведет к прогрессивному снижению ответа на лечение, подавление репликации вируса происходит ценой снижения фитнеса, несмотря на высокую степень устойчивости (НИОТ), для ингибиторов интеграции повышение резистентности сопровождается повышением фитнеса.

О механизмах возникновения лекарственной устойчивости ВИЧ к основным группам антиретровирусных препаратам говорил старший научный сотрудник лаборатории вирусов лейкозов ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского» И.А. Лаповок. Согласно сообщению, лекарственная устойчивость – это сниженная чувствительность вируса к лекарственным препаратам в сравнении с диким (чувствительным к лекарству) вирусом. Мерой чувствительности вируса является концентрация лекарства, способная ингибировать репродукцию вируса in vitro на 50% (50% ингибирующая концентрация IC50) или на 90% (IC90) в сравнении с вирусом дикого типа. Причиной возникновения лекарственной устойчивости является способность вируса к мутационным изменениям.


Завершающим первый день семинара стал доклад М.Р. Бобковой «Эволюционные события в популяции  ВИЧ и причины формирования мутаций лекарственной устойчивости». Мутации – основа эволюционного процесса. Мутации устойчивости – обычно точечные мутации. Ежедневно независимо от терапии ВИЧ-инфекции образуются частицы со всеми возможными мутациями (квазивиды), включая лекарственно-устойчивые.

Преодолеть барьер: о лекарственной устойчивости ВИЧ Основными факторами, определяющими успех селекции лекарственно-устойчивых штаммов ВИЧ является присутствие спонтанно сформированных устойчивых квазивидов в популяции вируса, размер популяции, продолжительность воздействия препарата. Устойчивые варианты продолжают размножаться и приобретать дополнительные мутации (вторичные/компенсаторные). Вторичные мутации могут как восстанавливать фитнес, так и повышать устойчивость. Множественные мутации могут быть результатом последовательного накопления (аккумуляции) мутаций или рекомбинации. Процесс рекомбинации ускоряет эволюцию резистентности ВИЧ. Резистентные штаммы не образуются, а отбираются под действием лекарственного препарата. Резистентные варианты ВИЧ становятся недетектируемыми с применением рутинных тестов после отмены препарата, так как вытесняются более жизнеспособными «дикими» вариантами. У пациентов, находящихся на лечении, тест на резистентность, полученный после отмены терапии, является недостоверным. Резистентные штаммы остаются существовать в виде минорных квазивидов, а также «архивируются» в латентно инфицированных клетках.

В следующие дни семинара участники обсуждали такие темы как: перспективные группы препаратов антиретровирусной терапии, химиотерапия ВИЧ-инфекции и проблема лекарственной устойчивости, международные рекомендации по тестированию резистентности ВИЧ, принципы назначения и замены терапии на основе данных генотипирования ВИЧ. Также в рамках семинара участники разбирали клинические случаи и тестировали свои знания.

 


Альфия Хасанова