Применение антиагрегантов в клинической практике


Л.В. ПОПОВА, И.Н. БОКАРЕВ

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Попова Людмила Викторовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии № 1, тел. (495) 471-27-20, e-mail: mila_foka@mail.ru

Бокарев Игорь Николаевич — доктор медицинских наук, заведующий лабораторией проблем тромбозов, тромбофилий и патологии гемостаза, профессор кафедры госпитальной терапии № 1, тел. (495) 471-33-59, e-mail: bokarevin@yandex.ru

Ведущей причиной смерти человека во всем мире является атеротромбоз различной локализации. Одним из ключевых моментов борьбы с данной патологией является назначение антиагрегантов. Данные лекарственные средства отличаются между собой по механизму ингибиции функции тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота, блокаторы рецепторов АДФ — Р2Y12 (тиклопидин, клопидогрель, прасугрель, тикаглерол), антагонисты гликопротеинов IIb/IIIa для внутривенного введения, дипиридамол имеют наиболее оптимальное соотношение эффективности и безопасности, что позволило использовать их в клинической практике.


Ключевые слова: атеротромбоз, антиагреганты, ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидогрель, прасугрель, тикаглерол, антагонисты гликопротеинов IIb/IIIa для внутривенного введения, дипиридамол.

 

I.N. BOKARYOV, L.V. POPOVA

Sechenov First Moscow State Medical University, 8 Trubetskaya St., building 2, Moscow, Russian Federation 119991


Using antiplatelet agents in clinical practice

Popova L.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Hospital Therapy № 1, tel. (495) 471-27-20, e-mail: mila_foka@mail.ru

Bokaryov I.N. —D. Med. Sc., Head of the Laboratory for Thrombosis, Thrombophilia and Haemostasis Pathology, Professor of the Department of Hospital Therapy № 1, tel. (495) 471-33-59, e-mail: bokarevin@yandex.ru 

The leading cause of death for people throughout the world is atherothrombosis of various localization. One of the key moments of the struggle with this pathology is the application of antiplatelet agents. These drugs differ in the mechanism of platelet function inhibition. Acetylsalicylic acid, ADP-receptor blockers R2Y12 (ticlopidine, clopidogrel, prasugrel, tikaglerol), glycoprotein antagonists IIb/IIIa for intravenous injection, and dipyridamole have the most optimal ratio of effcetiveness and security, which allows to use them in clinical practice.

Key words: atherothrombosis, antiplatelet agents, acetylsalicylic acid, ticlopidine, clopidogrel, prasugrel, tikaglerol, , glycoprotein antagonists IIb/IIIa for intravenous injectionn, dipyridamole.

 

Опасность тромбозов для человека стала широко известна с середины ХIХ века, после того как Рудольф Вирхов дал описание причин тромбообразования. Современная статистика показывает, что почти 25 миллионов человек ежегодно погибают от тромбозов. При этом более 18 миллионов людей погибают от артериальных тромбов вследствие атеротромбоза и более 6 миллионов от венозного тромбоэмболизма (венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии).

Изучение механизмов тромбообразования убедительно показало важнейшую роль тромбоцитов в этом процессе. В артериальных сосудах инициация тромбоза происходит в результате адгезии, активации и агрегации тромбоцитов в местах патологического повреждения сосудистой стенки, которое чаще всего является результатом разрушения атеросклеротической бляшки. Современные антиагреганты способны на разных уровнях препятствовать участию тромбоцитов в процессе внутрисосудистой гемокоагуляции. Тем самым они снижают риск тромбоза, но при этом способны повышать риск кровотечений.

К сегодняшнему дню известно более 20 различных лекарственных препаратов, которые способны угнетать функции тромбоцитов путем различных механизмов действия.

Выделяют следующие группы препаратов:

1. Вещества, действующие на метаболизм арахидоновой кислоты:

2. Вещества, взаимодействующие с активированными рецепторами.

  • Ингибиторы циклооксигеназы — ацетилсалициловая (АСК), индобуфен, флурбипрофен, сульфинпиразон, трифлюзал, индометацин, омега-3-жирные кислоты, NO-рилизинг АСК.
  • Ингибиторы тромбоксансинтетазы — дазоксибин, озагрел.
  • Ингибиторы рецепторов TxA2 — ридогрел, нирогрел, пикатомид, вапипрост.
  • Субстанции, ингибирующие рецептор тромбоксана и простагландина Н2 — «рецептор, связанный с G-протеином» (ТХА2\PGH2) — ифетробан, сулотробан, S18886 и др.

Блокаторы рецепторов АДФ — Р2Y12 — тиклопидин, клопидогрель, прасугрель, тикаглерол, кангрелор и др).

Ингибиторы рецепторов тромбина (PAR-1) — пептидные антагонисты, PAR1-антагонисты (E5555, SCH530348).

Ингибиторы рецепторов серотонина — кетансерин

3. Антагонисты гликопротеинов IIb/IIIa

  • для внутривенного применения — абциксимаб (реоПро), эпифибатид (интергилин 8), тирофибан (агграстат), монофрам, ламифибан;
  • для приема внутрь — ксемилофибан, орбофибан, сибрафибан, лотрафибан и др.

4. Вещества, действующие путем увеличения циклических нуклеотидов

Активаторы торможения аденилатциклазы (ПГE1 — алпростадил).

Ингибиторы фосфодиэстеразы — (ПГI2 — эпорростенол).

Активатороы гуанилатциклазы — аналоги простагландина (илопрост), теофиллин, дипиридамол, циластазол NO, производные нитратов, молсидомин.

Следует знать, что в ходе клинических исследований была подтверждена эффективность лишь таких препаратов, как АСК, блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12 (тиклопидин, клопидогрель, прасугрель, тикаглерол), дипиридамола и антагонистов гликопротеинов IIb-IIIa для внутривенного применения.

Использование человечеством ацетилсалициловой кислоты (АСК) имеет интересную историю. Салицилаты, основа АСК, содержатся в коре мирты, ивы, таволги. Ее применение берет свое начало еще до новой эры. Ученые обнаружили древнешумерскую каменную табличку времен третьей династии Ур с медицинским текстом, где упоминается средство, полученное из ивы [1]. Лекарственные растительные препараты из ивы упоминаются в египетских свитках 1534 г. до н.э. [2]. Об их применении в лечении больных упоминали Гиппократ (ок. 460-370 г. до н.э.), Цельс, Плиний Старший [2].

В последующие годы различные формы салицилата под названиями салицин, салициловая кислота, салицилат натрия широко использовались врачами для лечения боли, жара и воспаления.

В 1853 г. французский химик Ш. Герхардт разработал метод реакции салициловой кислоты с уксусной, в ходе которой была получена новая ацетилсалициловая кислота [2]. Тогда же стало известно их побочное влияние на желудок.

Возникновение современной формы АСК связывают с именем F. Hoffmann, который 10 августа 1897 г. со своими коллегами А. Eichengriin и G. Dreser получил ацетилсалициловую кислоту в чистом виде. 1 февраля 1899 г. это соединение было зарегистрировано под названием «аспирин», и через пять лет, в 1904 г., оно появилось в виде оригинального лекарственного порошка, названного аспирином [2]. С 1915 г. аспирин стал доступен в таблетированом виде [2], и в течение нескольких десятков лет это лекарственный препарат использовался в качестве жаропонижающего и обезболивающего средства.

В 1948 г. калифорнийский врач L. Carven сообщил, что у многих его пациентов, которые регулярно принимали аспирин, приступы стенокардии развивались реже [1]. В 1954 г. J. O’Brien впервые описал влияние АСК на функцию тромбоцитов [4]. В 1967 г. А. Quiсk обнаружил, что АСК увеличивает время кровотечения [4]. Но лишь в 1980 г. специальный отдел министерства здравоохранения США — FDA одобрил использование АСК для снижения рецидивов инсульта, а в 1996 г. для профилактики инфаркта миокарда [2].

Даже однократный прием АСК приводил к удлинению времени кровотечения, торможению агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном или арахидоновой кислоты, и к снижению реакции высвобождения у здоровых лиц [4]. АСК избирательно и необратимо ингибирует связанный с мембраной многофункциональный фермент человеческого организма циклооксигеназу (ЦОГ), который катализирует биосинтез простагландинов. Он был выделен в 1976 г. Hemler и соавт. [5]. Сегодня известно, что ЦОГ существует в 2 формах: ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [6]. ЦОГ-1 отвечает за физиологические функции простагландинов, включая контроль за тканевой перфузией, гемостазом и защитой слизистой оболочки желудочно-кишечного (ЖКТ) тракта, а также за некоторые функции почек [4]. ЦОГ-2 содержится в лейкоцитах и отвечает за синтез простагландинов, участвующих в воспалении. ЦОГ-1 ответственна за синтез тромбоксана А2 (TхA2), а ЦОГ-2 за синтез простациклина [4]. TхA2 является мощным сосудосуживающим веществом и активатором тромбоцитов, связываясь с их рецепторами. Простациклин же угнетает агрегацию тромбоцитов и вызывает вазодилатацию [4].

Эффект АСК при длительном приеме его малых доз, принимаемых один раз в день, необратим. Обычно он достигает максимального эффекта в течение 10 дней [6]. АСК ацетилирует ЦОГ-1 в тромбоцитах уже в портальной системе [7]. Время восстановления уровня ЦОГ в тромбоците после прекращения приема АСК составляет от 7 до 10 дней. Продолжительность жизни тромбоцита составляет также около 10 дней, и он не способен на полное восстановление ацетилированного фермента, т.к. является безъядерной клеткой [8]. В кровь человека ежедневно поступает около 10% новых тромбоцитов [8]. Эндотелиальные клетки имеют ядра и поэтому способны осуществлять ресинтез ЦОГ, тем самым нивелируя действие АСК [8].

АСК значительно сильнее тормозит синтез ТхА2 в тромбоцитах, чем синтез простациклина в клетках эндотелия. Действие АСК на уровне эндотелиальных клеток более слабое и менее продолжительно, особенно при приеме его малых доз. АСК относительно селективно ингибирует ЦОГ-1 [8], поэтому для получения антиагрегантного или противовоспалительного эффекта требуются ее различные количества.

Польза от применения антиагрегантов для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время сомнений не вызывает. По данным метаанализа более 287 исследований, включивших более 200 000 пациентов с высоким риском развития сосудистых осложнений, который был произведен Antithrombotic Trialists Collaboration в 2009 г., антиагреганты приводят к снижению относительного риска инфаркта миокарда на 23%, а всех сердечно-сосудистых заболеваний на 18% [9].

 

Рисунок 1.

Эффективность антиагрегантов в профилактике атеротромбоза [9]

Снимок экрана 2014-11-05 в 16.47.36

 

 

Оптимальная доза АСК была определена на основании многочисленных исследований. В соответствии с международными рекомендациями суточная доза ацетилсалициловой кислоты для длительного ежедневного приема, которая наиболее сбалансирована по соотношению эффективности и безопасности, равна 75-150 мг [9]. В неотложных клинических ситуациях (острый коронарный синдром, острый ишемический инсульт), где необходимо быстрое и полное ингибирование функции тромбоцитов, рекомендуется доза АСК в 160-325 мг, получившая название нагрузочной [9].

Исследования CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) и CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) показали, что у лиц, получавших АСК в дозе менее 100 мг/сут, был самый низкий уровень угрожающих жизни кровотечений. Увеличение же дозы препарата АСК более 100 мг/сут значительного прироста в противотромботической его эффективности не дает [10, 11].

На сегодняшний день АСК рекомендована и для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Польза от применения данного препарата наиболее значима у пациентов высокого риска развития острой артериальной ишемии. Об этом говорят результаты метаанализа исследований роли АСК в первичной профилактике острой артериальной ишемии, полученного в ходе исследований Antithrombotic Trialists’ Collaboration в 2009 [9]. Эти данные позволили Американскому колледжу грудных врачей рекомендовать использовать АСК в дозе 75-100 мг/сут пациентам старше 50 лет даже в отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний (уровень доказательства 2В) [12]. Однако при назначении АСК нельзя забывать о риске развития осложнений. Рекомендации приема лекарственных препаратов, содержащих данное вещество, должны осуществляться на индивидуальной основе с учетом всех факторов риска развития как и тромбозов, так и возможных осложнений данного лечения у каждого конкретного пациента. Риск развития побочных эффектов зависит от дозы АСК.

Поражение ЖКТ, развивающееся на фоне приема АСК, обусловлено ингибированием ЦОГ-1, снижением синтеза простагландинов слизистой желудка, нарушением защитных и репаративных процессов в эпителии (системное действие), а так же местным воздействием лекарства. Частота возникновения данных осложнений прямо пропорционально зависит от принимаемой дозы препарата. Так, риск желудочно-кишечных поражений возрастает в 2-4 раза при увеличении дозы АСК с 75 до 325 мг/сут [13, 14], а у пожилых лиц он возрастает в 5 раз [15]. Результаты анализа 31 рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, показали, что частота больших кровотечений у лиц, принимавших низкие дозы АСК (30-81 мг/сут.), была менее 1%, в то время как дозы в 283-1300 мг/сутки вызывали эти осложнения почти у 5% леченных [16].

АСК вызывает трехкратное увеличение риска развития кровотечения из язвы ЖКТ [17]. Sung J.J. и др. [18] показали, что среди лиц, которые имели язвенное кровотечение, непрерывный прием низких доз АСК повышал риск повторного кровотечения, однако частота показателей сердечно-сосудистой и цереброваскулярной смертности при этом снижались.

Такие гастропатии, как боль и дискомфорт в области желудка, усугубление симптоматики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пептические язвы, развиваются почти у 40% пациентов [20]. Язвы желудка, бессимптомные или имеющие клинические проявления, в том числе осложненные кровотечением или перфорацией, развивались почти у 3% больных [19] (табл. 1).

Таблица 1.

Развитие нежелательных явлений (%) со стороны желудочно-кишечного тракта

при приеме АСК [20-22]

Побочные эффектыАСК (75-325 мг/сут)Плацебо
Диспепсические явления (тошнота, рвота, жжение в эпигастрии)5-400,7-34
Эрозии6010
Пептические язвы0,8-2,60-1,2
Желудочные и кишечные кровотечения (ЖКК), требующие гемотрансфузии или оперативного вмешательства0-3< 1

 

Результаты крупных популяционных исследований показали следующее. Риск ЖКК при применении низких доз АСК подобен риску развития данных осложнений, возникающему при назначении других антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов [23]. ЖКК на фоне терапии АСК развивается чаще у тех лиц, у которых подобные кровотечения бывали раньше, у пациентов старше 60 лет, а также у людей, которые вместе с АСК принимают нестероидные противовоспалительные препараты, антикоагулянты или кортикостероиды [24]. В ряде исследований на риск развития осложнений со стороны ЖКТ при назначении АСК обнаружено влияние Helicobacter pylori [25].

Группу блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12 представляют препараты тиклопидин, клопидогрель, тикаглерол, празугрель. Противотромбоцитарным действием обладают не сами тиклопидин и клопидогрель, а их метаболиты, которые образуются в печени. Данные вещества ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом (АДФ), вызывая необратимые изменения в рецепторе АДФ тромбоцитов, который получил название Р2Y12 [8].

Прасугрел — представитель третьего поколения тиенопиридинов оказывает более быстрый и мощный ингибирующий эффект, чем стандартные дозы клопидогреля [26].

Тикаглерол первый представитель нового класса антиагрегантов — циклопентилтриазолопиридинов. Отличительное свойство препарата состоит в том, что он оказывает прямое воздействие на рецепторы АДФ — Р2Y12, и эффект этого препарата не зависит от особенностей печеночного метаболизма и состояния кишечника [26-27].

Сравнительная характеристика данных препаратов представлена в табл. 1 [28].

Таблица 1.

Сравнительная характеристика блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12

Клопидогрель Прасугрель Тикаглерол
КлассТиеноперидинТиеноперидинТриазолопиридин
ОбратимостьНеобратимоеНеобратимоеОбратимое
АктивацияЗависит от метаболизма, пролекарствоЗависит от метаболизма, пролекарствоЛекарство
Появление эффекта2-4 ч30 мин.30 мин.
Продолжительность действия3-10 дней5-10 дней3-4 дня
Полиморфизм CYPC2C19 и ABCB1ВлияетНе влияетНе влияет
Отмена перед операцией7 дней5 дней7 дней

 

Клопидогрель разрешен к применению для лечения и профилактики атеротромбоза любой локализации: ишемической болезни сердца, мозга, артерий нижних конечностей и для лечения острого коронарного синдрома, в том числе и при чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ) в комбинации с АСК [28, 29]. Прасугрель и тикаглелор рекомендованы при лечении ОКС вместе с ацетилсалициловой кислотой при проведении ЧКВ [298]. Прием двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ), которая включает блокатор рецепторов Р2Y12 и АСК после ОКС должен продолжаться в течение 12 месяцев и не зависит от способа лечения. Далее проводится монотерапия АСК [30].

Эффект комбинированного применения ДАТ при остром коронарном синдроме при консервативном лечении и при чрескожным коронарном вмешательстве подтвержден исследованиями CCS-2, CHARISMA, CLARITY, TIMI 28, DESPERSE 2 (клопидогрель), TRITON-TIMI 38 (прасугрель), PLATO (тикаглерол) [31].

 

Таблица 3.

Эффективность применения двойной антитромбоциторной терапии

Конечные точкиЧастота развития конечных точек
Клопидогрель

 

Прасугрель

/тикаглелор

Абсолютный риск различияOR (95% CL)P
Инфаркт миокарда7,61%6,32%-1,29%0,83 (0,74-0,93)<0,001
Сердечнососудистая смерть4,34%3,66%-0.681%0,86 (0,78-0,94)0,002
Инсульты1,11%1,14%+0,03%1,06 (0,88-1,26)0,55
Геморрагический инсульт0,624%0,28%+0,04%1,16 (0,75-1,81)0,49
Комбинированные конечные точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт)11,65%9,97%-1,68%0,85 (0,79-0,92)<0,001

 

В литературе ранее активно обсуждался вопрос лекарственного взаимодействия клопидогреля с ингибиторами протоновой помпы (ИПП). По результатам анализа проведенных исследований M. D Drepper советует руководствоваться следующим [32]:

При решении вопроса о совместном назначении клопидогреля и ИПП

  • Необходимо провести оценку риска возникновения осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Выяснить анамнез желудочно-кишечного кровотечения, диспепсии, учесть сопутствующие применение антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, возраст пациента, наличие Helicobacter Pylori [33] и оценить риск возникновения сердчено-сосудистых заболеваний. Пациенты с высоким риском желудочно-кишечного кровотечения должны были назначены ИПП;
  • В настоящее время нет доказательств, которые бы продемонстрировали четкое взаимодействие пантопразола и клопидогреля. В связи с чем при решении вопроса о выборе препараты из группы ИПП следует отдавать предпочтение именно этому препарату [34];
  • Принимать данные препараты необходимо с промежутком времени в 12 часов [35] во избежание возможного взаимодействия между клопидогрелем и ИПП [36].

Распространенность резистентности к клопидогрелю варьирует от 4 до 30% [36]. Такая разница в цифрах вызвана использованием в исследованиях различных методов для оценки агрегации тромбоцитов, наличием факторов, способствующих базовой реактивности кровяных пластинок, разным дизайном клинический испытаний. Одной из причин резистентности к данному препарату являются генетические особенности организма человека. Collet J.P. (2008), Simon T. (2009), Mega J.L. (2009) убедительно показали, что носительство аллелей CYP2C19*2 связано с более высокой частотой тромбозов стента [37-39].

Минздрав США(FDA) дал разрешение на применение коммерческих наборов для проведения генетического тестирования, направленного на выявление носительства аллелей, обеспечивающих нечувствительность организма человека к действию клопидогреля. Однако такое тестирование рекомендуется только у тех пациентов, которые имеют высокий риск развития тромбозов артерий [40]. Действие тикаглелора не зависит от генетических особенностей человека [41].

Дипиридамол является представителем пиримидопиримидинов и обладает способностью угнетать функции тромбоцитов и вызывать вазодилатацию [42]. Ингибиция функции кровяных пластинок осуществляется за счет подъема внутритромбоцитарного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что происходит вследствие ингибиции фосфодиэстеразы цАМФ, а также за счет блокады входа аденозина. Некоторые сложности в получении противотромботического эффекта определяются большой вариабельностью его абсорбции. Создание новой лекарственной формулы, которая обладает медленным пролонгированным выделением препарата, повысило его эффективность (в таблетке содержится 200 мг дипиридамола).

Эффективность дипиридамола оценивалась в исследованиях, куда включались больные, перенесшие ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). По данным метаанализа Verro P. показал, что назначение дипиридамола вместе с АСК привело к снижению частоты повторных ишемий мозга на 23% [43].

По данным кокрановского обзора, который включил 29 рандомизированных исследований (23 019 пациентов), комбинация АСК и дипиридамола у пациентов с наличием в анамнезе ТИА или инсульта превосходила по эффективности монотерапию АСК, но была подобна терапии клопидогрелем. Не было выявлено преимуществ терапии дипиридомолом при лечении ИБС или атеротромбоза периферических артерий, а также при профилактическом назначении данного препарата пациентам с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [43].

Конечным этапом агрегации тромбоцитов является активация поверхностного мембранного гликопротеина (ГП) IIb/IIIa. Этот белок относится к семейству интегринов (интегрин αIIb/β3) и является рецептором фибриногена и некоторых других адгезивных белков (фактор Виллебранда, фибронектин и др.). Активация тромбоцитов различными протромбогенными агонистами (АДФ, коллаген, тромбин, тромбоксан А2 и др.) приводит к конформационной перестройке ГП IIb/IIIa и приобретению им способности к связыванию фибриногена. Созданные ингибиторы этого рецептора неоднородны по своей природе и фармакологическим свойствам. Различают препараты, созданные на основе моноклональных антител к данному рецептору (в качестве лекарственных препаратов используют фрагменты антител), а также синтетические субстанции, имеющие пептидную или не пептидную (пептидомиметики) структуру, сходную с аминокислотной последовательностью (Arg-Gly-Asp, Аргинин-Глицин-Аспарагин), называемой RGD. Все антагонисты ГП IIb/IIIa ингибируют его взаимодействие с фибриногеном и таким образом способны полностью подавлять агрегацию тромбоцитов, индуцированную любым индуктором. Препараты — производные антител, такие как абциксимаб, взаимодействуя с ГП IIb/IIIa, фактически делают недоступным определенный участок связывания фибриногена. В отличие от этих лекарств RGD-подобные блокаторы ГП IIb/IIIa, такие как пептид эптифибатид и пептидомиметик тирофибан, являются конкурентными ингибиторами связывания фибриногена. Препараты, созданные на основе антител, образуют прочный комплекс с ГП IIb/IIIa и могут достаточно долго циркулировать в кровотоке в связанном с тромбоцитами состоянии. Именно поэтому после прекращения их введения агрегационная активность тромбоцитов остается сниженной еще в течение нескольких дней, несмотря на быстрое, в течение 10-12 часов, выведение из плазмы свободных (не связанных с тромбоцитами) молекул антител. Метаанализ исследований, изучавших действие ингибиторов IIb/IIIa при ОКС, показал снижение смертности или частоты повторного инфаркта миокарда в течение 30 суток на 9%, уменьшение риска тромбозов после коронарной ангиопластики — на 37% [44].

Однако с появлением таких новых представителей группы антиагрегантов, как блокаторы рецепторов АДФ — Р2Y12, показания для назначения ингибиторов ГП IIb/IIIa значительно сузились.

Атеротромбоз продолжает оставаться первой причиной гибели людей в мире. Одним из ключевых препаратов в деле борьбы с данной патологией являются лекарственные средства, блокирующие функцию тромбоцитов. В связи с этим активно продолжаются работы по синтезированию новых ингибиторов тромбоцитов. Благодаря доказанной эффективности и приемлемой безопасности в клинической практике разрешено к применению пока не так много препаратов. Ими являются АСК, клопидогрель, тикаглелор, прасугрель (не зарегистрирован в нашей стране), дипиридамол с медленным высвобождением вещества и блокаторы ГП IIb/IIIa для внутривенного применения. Клинические испытания антагонистов тромбоксан-простагландиновых рецепторов, антагонистов тромбиновых рецепторов, новых блокаторов рецепторов P2Y12 продолжаются. Можно надеяться, что новые препараты помогут в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. What Is Aspirin? What Is Aspirin For? http://www.medicalnewstoday.com/articles/161255.php

2. Fuster V., Sweeny J.M. Aspirin: A Historical and Contemporary Therapeutic Overview Circulation. — 2011. — Vol. 123. — Р. 768-778 doi: http://circ.ahajournals.org/

3. Schlager N., Weisblatt J., Newton D.E., editors, Chemical Compounds? Thomson Gale. — China. — 2006. — P. 981.

4. Gawaz M., editor. Blood platelets — clinical relevance. Stuttgart: Georg Thieme Verlag; 2010.

5. Hemler M., Lands W.E., Smith W.L. Purification of the cyclooxygenase that forms prostaglandins: demonstration of two forms of iron in the holoenzyme // J Biol Chem. — 1976. — Vol. 251. — Р. 5575-5579.

6. Patrono C., Ciabattoni G., Patrignani P. et al. Clinical phar¬macology of platelet cyclooxygenase inhibition // Circulation. — 1985. — Vol. 72, no. 6. — Р. 1177-1184.

7. Pedersen A.K., FitzGerald G.A. Dose-related kinetics of aspirin. Presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase // The New England Journal of Medicine. — 1984. — Vol. 311, no. 19. — Р.1206-1211.

8. Patrono C., Baigent C., Hirsh J., Roth G. Ап Drugs // Chest. — 2008. — 133 (6 suppl). — 199S-233S. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration // Lancet. — 2009. — Vol. 373. — Р. 1849-60.

9. Peters R.J., Mehta S.R., Fox K.A. et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) study // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — Р. 1682-1687.

10. Steinhubl S.R., Bhatt D.L., Brennan D.M. et al. Aspirin to prevent cardiovascular disease: the association of aspirin dose and clopidogrel with thrombosis and bleeding // Ann Intern Med. — 2009. — Vol. 150. — Р. 379-386.

11. Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Disease Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines// CHEST. — 2012. — Vol. 141 (2) (Suppl). — e637S-e668S.

12. Weil J., Colin-Jones D., Langman M. et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding // BMj. — 1995. — Vol. 310. — Р. 827-830.

13. Yeomans N.D., Lanas A.I., Talley N.J. et al. Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers dur-ng treatment with vascular protective doses of aspirin // Aliment Pharmacol Ther. — 2005. — Vol. 22. — Р. 795-801.

14. Abraham N.S., Hartman C., Castillo D. et al. Effectiveness of national provider prescription of PPI gas-troprotection among elderly NSAID users // Am J Gastroenterol. — 2008. — Vol. 103. — Р. 323-332.

15. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice // Lancet. — 2001. — Vol. 357. — P. 89-95.

16. Kelly J.P., Kaufman D.W., Jurgelon J.M. et al. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product // Lancet. — 1996. — Vol. 348. — Р. 1413-1416.

17. Sung J.J., Lau J.Y., Ching J.Y., Wu J.C. et al. Continuation of low-dose aspirin therapy in peptic ulcer bleeding: a randomized trial // Ann Intern Med. — 2010. — Vol. 152. — Р. 1-9.

18. Awtry E., Loscalzo J. Aspirin // Circulation. — 2000. — Vol. 101. — Р. 1206-1218.

19. Petrucci R.B., Petrucci G. Variability in the Responsiveness to Low-Dose Aspirin: Pharmacological and Disease-Related Mechanisms // Thrombosis. — Vol. 2012. — Article ID 376721, 11 pages doi:10.1155/2012/376721

20. Sagar K., Smyth M. A comparative bioavailability study of different aspirin formulations using on-line multidimensional chromatography // J Pharm Biomed Anal. — 1999 Nov. — Vol. 21 (2). — Р. 383-92.

21. de Abajo F.J., Garcia Rodriguez L.A. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with low-dose aspirin as plain and enteric-coated formulations // BMC Clinical Pharmacology. — 2001. — Vol. 1, article 1.

22. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et. al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal and anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs // Arch. Intern. Med. — 1998. — Vol. 158. — P. 33-39.

23. Damann H.G. Gastroduodenal tolerability profile of low dose enteric coated ASA // Gastroenter. — Int. 1998. — Vol. 11. — P. 205-16.

24. Chan F.K., Chung S.C. et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patient with Helicobacter pylori infection who are taken low dose aspirin or naproxen // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344. — P. 967-973.

25. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H. et al. for the TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes // N Engl J Med. — 2007 November 15. — Vol. 357. — Р. 2001-15.

26. Cannon C.P., Harrington R.A., James S. et al, for PLATO investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive stategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomized double-blind study // Lancet. — 2010. — Vol. 375. — Р. 283-293.

27. Hamm C.W., Bassand J.-P., Agewall S. at al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) European Heart Journal. — 2011. — Vol. 32. — Р. 2999-3054.

28. Steg G., James S.K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) European Heart Journal. — 2012. — Vol. 33. — Р. 2569-2619.

29. Guyatt G.H., Akl E.A., Crowther M. et al. Executive Summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Chest. — 2012. — Vol. 141. — Р. 7S-47S.

30. McCain J. Choosing the Right Oral Antiplatelet Medication ANAGED CARE November 2013. © MediMedia USA http://www.managedcaremag.com/

31. Drepper M.D., Spahr L., Frossard J.L. clopidogrel and proton pump inhibitions — where do we stand in 2011? // World J Gastroenterol. — 2012 May 14. — 18 (18).

32. Abraham N.S., Hartman C., Castillo D. et al. Effectiveness of national provider prescription of PPI gastroprotection among elderly NSAID users // Am J Gastroenterol. — 2008. — Vol. 103. — Р. 323-332.

33. Ferreiro J.L., Ueno M., Tomasello S.D. et al. Pharmacodynamic evaluation of pantoprazole therapy on clopidogrel effects: results of a prospective, randomized, crossover study // Circ Cardiovasc Interv. — 2011. — Vol. 4. — Р. 273-279.

34. Lettino M. Inhibition of the antithrombotic effects of clopidogrel by proton pump inhibitors: facts or fancies? // Eur J Intern Med. — 2010. — Vol. 21. — Р. 484-489.

35. Nguyen T.A., Diodati J.G., Pharand C.l. Resistance to Clopidogrel // A Review of the Evidence Journal of the American College of Cardiology. — 2005. — Vol. 45, No. 8.

36. Collet J.P., Hulot J.S., Pena A. et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study // Lancet. — 2008. http://www.thelancet.com

37. Simon T., Verstuyft C., Mary-Krause M. et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. — 2009. http//www.nejm.org

38. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D. et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to Clopidogrel // N. Engl. J. Med. — 2009. — DOI: 10.1056/NEJMoa0809171. Available at: http://www.nejm.org

39. Wijns W., Kolh Ph., Danchin N. et al. Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) European Heart Journal. — 2010. — Vol. 31. — Р. 2501-2555.

40. Wallentin L., James S., Storey R.F. et al. Effect of CYP2C19 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: A genetic substudy of the PLATO trial // Lancet. — 2010. — Epub ahead of print. Also presented at: ESC Congress. — 2010 August 29. — 2010, Stockholm, Sweden.

41. Verro P., Gorelick P.B., Nguyen D. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin for prevention of vascular events after stroke or TIA: a meta-analysis // Stroke. — 2008 Apr. — Vol. 39 (4). — Р. 1358-63.

42. De Schryver E.L., Algra A., van Gijn J. Dipyridamole Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease. — 2008 Nov. — Vol. 79 (11). — Р. 1218-23.

43. Pannu R., Andraws R. Effects of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in patients undergoing percutaneous coronary intervention after pretreatment with clopidogrel: a meta-analysis of randomized trials // Crit Pathw Cardiol. — 2008 Mar. — Vol. 7 (1). — Р. 5-10.

 

 

REFERENCES

1. What Is Aspirin? What Is Aspirin For, available at: http://www.medicalnewstoday.com/articles/161255.php

2. Fuster V., Sweeny J.M. Aspirin: A Historical and Contemporary Therapeutic Overview. Circulation, 2011, vol. 123, pp. 768-778 doi: http://circ.ahajournals.org/

3. Schlager N., Weisblatt J., Newton D.E., editors, Chemical Compounds? Thomson Gale. China, 2006. P. 981.

4. Gawaz M., editor. Blood platelets — clinical relevance. Stuttgart: Georg Thieme Verlag; 2010.

5. Hemler M., Lands W.E., Smith W.L. Purification of the cyclooxygenase that forms prostaglandins: demonstration of two forms of iron in the holoenzyme. J Biol Chem., 1976, vol. 251, pp. 5575-5579.

6. Patrono C., Ciabattoni G., Patrignani P. et al. Clinical phar¬macology of platelet cyclooxygenase inhibition. Circulation, 1985, vol. 72, no. 6, pp. 1177-1184.

7. Pedersen A.K., FitzGerald G.A. Dose-related kinetics of aspirin. Presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase. The New England Journal of Medicine, 1984, vol. 311, no. 19, pp.1206-1211.

8. Patrono C., Baigent C., Hirsh J., Roth G. Ap Drugs. Chest, 2008, 133 (6 suppl), pp. 199-233. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Lancet, 2009, vol. 373, pp. 1849-60.

9. Peters R.J., Mehta S.R., Fox K.A. et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) study. Circulation, 2003, vol. 108, pp. 1682-1687.

10. Steinhubl S.R., Bhatt D.L., Brennan D.M. et al. Aspirin to prevent cardiovascular disease: the association of aspirin dose and clopidogrel with thrombosis and bleeding. Ann Intern Med., 2009, vol. 150, pp. 379-386.

11. Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Disease Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guideline. Chest, 2012, vol. 141 (2) (Suppl), pp. 637-668.

12. Weil J., Colin-Jones D., Langman M. et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMj., 1995, vol. 310, pp. 827-830.

13. Yeomans N.D., Lanas A.I., Talley N.J. et al. Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers dur-ng treatment with vascular protective doses of aspirin, Aliment Pharmacol Ther., 2005, vol. 22, pp. 795-801.

14. Abraham N.S., Hartman C., Castillo D. et al. Effectiveness of national provider prescription of PPI gas-troprotection among elderly NSAID users, Am J Gastroenterol., 2008, vol. 103, pp. 323-332.

15. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomized trial in general practice, Lancet, 2001, vol. 357, pp. 89-95.

16. Kelly J.P., Kaufman D.W., Jurgelon J.M. et al. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product, Lancet, 1996, vol. 348, pp. 1413-1416.

17. Sung J.J., Lau J.Y., Ching J.Y., Wu J.C. et al. Continuation of low-dose aspirin therapy in peptic ulcer bleeding: a randomized trial, Ann Intern Med., 2010, vol. 152, pp. 1-9.

18. Awtry E., Loscalzo J. Aspirin, Circulation, 2000, vol. 101, pp. 1206-1218.

19. Petrucci R.B., Petrucci G. Variability in the Responsiveness to Low-Dose Aspirin: Pharmacological and Disease-Related Mechanisms, Thrombosis, vol. 2012. Article ID 376721, 11 pages doi:10.1155/2012/376721

20. Sagar K., Smyth M. A comparative bioavailability study of different aspirin formulations using on-line multidimensional chromatography, J Pharm Biomed Anal., 1999, Nov., vol. 21 (2), pp. 383-92.

21. de Abajo F.J., Garcia Rodriguez L.A. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with low-dose aspirin as plain and enteric-coated formulations, BMC Clinical Pharmacology, 2001, vol. 1, article 1.

22. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et. al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal and anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs, Arch. Intern. Med., 1998, vol. 158, pp. 33-39.

23. Damann H.G. Gastroduodenal tolerability profile of low dose enteric coated ASA, Gastroenter., Int. 1998, vol. 11, pp. 205-16.

24. Chan F.K., Chung S.C. et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patient with Helicobacter pylori infection who are taken low dose aspirin or naproxen, N. Engl. J. Med., 2001, vol. 344, pp. 967-973.

25. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H. et al. for the TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes, N Engl J Med., 2007, November 15, vol. 357, pp. 2001-15.

26. Cannon C.P., Harrington R.A., James S. et al, for PLATO investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive stategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomized double-blind study, Lancet, 2010, vol. 375, pp. 283-293.

27. Hamm C.W., Bassand J.-P., Agewall S. at al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) European Heart Journal, 2011, vol. 32, pp. 2999-3054.

28. Steg G., James S.K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) European Heart Journal, 2012, vol. 33, pp. 2569-2619.

29. Guyatt G.H., Akl E.A., Crowther M. et al. Executive Summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Chest, 2012, vol. 141. Pp. 7S-47S.

30. McCain J. Choosing the Right Oral Antiplatelet Medication ANAGED CARE November 2013. © MediMedia USA, available at: http://www.managedcaremag.com/

31. Drepper M.D., Spahr L., Frossard J.L. clopidogrel and proton pump inhibitions — where do we stand in 2011?, World J Gastroenterol., 2012, May 14, 18 (18).

32.Abraham N.S., Hartman C., Castillo D. et al. Effectiveness of national provider prescription of PPI gastroprotection among elderly NSAID users, Am J Gastroenterol., 2008, vol. 103, pp. 323-332.

33. Ferreiro J.L., Ueno M., Tomasello S.D. et al. Pharmacodynamic evaluation of pantoprazole therapy on clopidogrel effects: results of a prospective, randomized, crossover study, Circ Cardiovasc Interv., 2011, vol. 4, pp. 273-279.

34. Lettino M. Inhibition of the antithrombotic effects of clopidogrel by proton pump inhibitors: facts or fancies?, Eur J Intern Med., 2010, vol. 21, pp. 484-489.

35. Nguyen T.A., Diodati J.G., Pharand C.l. Resistance to Clopidogrel, A Review of the Evidence Journal of the American College of Cardiology. — 2005. — Vol. 45, No. 8.

36.Collet J.P., Hulot J.S., Pena A. et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study, Lancet, 2008, available at: http://www.thelancet.com

37. Simon T., Verstuyft C., Mary-Krause M. et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events, N. Engl. J. Med., 2009, available at: http//www.nejm.org

38. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D. et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to Clopidogrel, N. Engl. J. Med., 2009. DOI: 10.1056/NEJMoa0809171. Available at: http://www.nejm.org

39. Wijns W., Kolh Ph., Danchin N. et al. Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) European Heart Journal, 2010, vol. 31, pp. 2501-2555.

40. Wallentin L., James S., Storey R.F. et al. Effect of CYP2C19 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: A genetic substudy of the PLATO trial, Lancet, 2010. Epub ahead of print. Also presented at: ESC Congress. 2010, August 29. 2010, Stockholm, Sweden.

41. Verro P., Gorelick P.B., Nguyen D. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin for prevention of vascular events after stroke or TIA: a meta-analysis, Stroke, 2008, Apr., vol. 39 (4), pp. 1358-63.

42. De Schryver E.L., Algra A., van Gijn J. Dipyridamole Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease, 2008, Nov., vol. 79 (11), pp. 1218-23.

43. Pannu R., Andraws R. Effects of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in patients undergoing percutaneous coronary intervention after pretreatment with clopidogrel: a meta-analysis of randomized trials, Crit Pathw Cardiol., 2008, Mar., vol. 7 (1), pp. 5-10.