Применение Инфликсимаба при тяжёлом течении неспецифического язвенного колита


Неспецифический язвенный колит — хроническое воспалительное заболевание, при котором отмечается длительное воспаление толстой кишки при отсутствии гранулематозного воспаления на биопсии, поражающее прямую кишку и толстый кишечник с различной протяженностью, характеризующееся периодами обострения и ремиссии (1). Наибольшее число случаев приходится на возраст 20-40 лет. Второй пик заболеваемости отмечается в старшей возрастной группе — после 55 лет. Таким образом, наиболее часто заболевают лица молодого и трудоспособного возраста.

Имеются данные, что колэктомия при тяжёлой манифестации НЯКа в течение 1 года заболевания проводится у 29 % больных (2) и наивысшие показатели смертности отмечаются в течение 1-го года болезни вследствие случаев именно крайне тяжелого молниеносного течения заболевания.

Клинический пример

Больной Н., 24 лет. 01.06.07 поступил в гастроэнтерологическое отделение РКБ №1 с жалобами на жидкий стул до 10 раз в сутки, объемом около 150 мл/сутки, с примесью крови; боли в нижних отделах живота, преимущественно перед актом дефекации, стихающие после дефекации; общая слабость, утомляемость; потеря массы тела 7 кг за 2 месяца.

Считает себя больным с апреля 2007 года, когда на фоне проводимой антибактериальной терапии (после операции на носовой перегородке) появился частый, жидкий стул до 20 раз периодически с кровью, объемом 150-200 мл в сутки,  выраженные боли в животе, усиливающиеся перед актом дефекации. Был консультирован в инфекционной больнице, выставлен диагноз «дисбактериоз кишечника, субкомпенсированный (постлекарственный)». Назначено амбулаторное лечение: регидрон, смекта, фуразолидон, бактисубтил, линекс. На фоне лечения кратность стула уменьшилась до 5 раз в сутки, кровь в стуле сохранялась.


В конце мая 2007 пациент амбулаторно прошел RRS с заключением: неспецифический язвенный колит в стадии высокой степени активности, острый проктосигмоидит. С 26.05.2007 пациент начал прием салофалька 1.0 г. 2 раза в день — на фоне лечения отмечалось улучшение состояния — уменьшилась интенсивность болевого синдрома, кратность стула, однако кровь в стуле сохранялась. Пациент был направлен в гастроэнтерологическое  отделение РКБ для уточнения диагноза и подбора терапии.

При поступлении в гастроэнтерологическое отделение был выставлен клинический диагноз: неспецифический язвенный колит, впервые выявленный, острое течение средней степени тяжести, левостороннее поражение.  В анализах крови Hb -132 г/л, Er -4.94х1012 г/л, L — 9000, п-2%, с-69%, м-2%, лимф-27%, СОЭ 8 мм/ч. Признаков системного воспаления отмечено не было: СРБ <6 мг/л, ЦИК 90 усл. ед.

Инструментальные методы обследования (сигмоскопия) подтвердили клинический диагноз: cлизистая на всем протяжении 40 см выражено гиперемирована, отечная, при контакте легко кровоточит. Множество мелких язв до 0.3 см неправильной формы, покрытых фибрином. Слизистая рыхлая со множественными внутрислизистыми кровоизлияниями. Цитологическое и гистологическое исследование — признаки выраженного лейкоцитарно-лимфоцитарного воспаления.

На фоне проводимой терапии (сульфасалазин 1.0 г ×3 раза в день, преднизолон 60 мг на ночь per rectum) отмечалось улучшение состояния: нормализация самочувствия и стула,   Выписан 21.06.2007 домой под наблюдение   с рекомендациями — продолжить прием сульфасалазина 1.0×3 раза; постепенное уменьшение преднизолона до полной отмены.


Однако, через месяц, в июле 2007 года больной самостоятельно полностью прекратил лечение. До октября самочувствие было удовлетворительным, прибавил в весе 10 кг.

В октябре 2007 года без противорецидивной терапии пациент почувствовал ухудшение состояния — появление жидкого стула с кровью 1-3 раза в сутки, повышение температуры до субфебрильных цифр, болевого синдрома не отмечал. В ноябре он обратился к гастроэнтерологу и был госпитализирован.  Состояние было расценено как обострение средней степени тяжести и пациенту была назначена терапия системными глюкокортикостероидами per os в дозировке 40 мг/сутки. Отмечалась быстрая положительная динамика — улучшение консистенции стула, значительное уменьшение крови в стуле.

В декабре 2007 года на фоне снижения дозировки преднизолона до 30 мг/сутки вновь ухудшение состояния: учащение стула — до 20 раз в сутки с кровью с примесью слизи,   выраженные боли по ходу толстого кишечника во время акта дефекации,  выраженная общая слабость, отсутствие аппетита и похудание на 5 кг за месяц, лихорадка до фебрильных цифр. В лабораторных анализах обращало внимание снижение гемоглобина до 89 г/л, лейкоцитоз до  13.300 с п/я сдвигом, повышение СОЭ до 45 мм/ч и признаки системного воспаления — СРБ 48 мг/л. Данная атака носила характер тяжёлой с формированием гормональной зависимости. Была вновь увеличена терапия стероидами в дозировке 1мг/кг — 70 мг/сутки. В течение нескольких дней был получен незначительный положительный ответ, в дальнейшем усиление терапии выразилось в назначении внутривенного ведения гидрокортизона в дозировке 500 мг/сутки, переливании белковых препаратов, свежезамороженной плазмы, применения антибактериальных препаратов. Интенсивная терапия привела к некоторой стабилизации состояния, однако, без существенной положительной динамики. У пациента стала формироваться стероидорезистентность.

Учитывая молодой возраст больного, короткий анамнез заболевания (10 месяцев), выраженное системное воспаление (повышение СРБ) было решено провести терапию Инфликсимабом после проведения скрининга на туберкулёз. Пациенту было введено 300 мг препарата  — 5 мг/кг. На второй день после инфузии появился аппетит, уменьшились тенезмы, снизился болевой синдром, к концу первой недели — нормализовалась температура и исчезла кровь в стуле, хотя частота по прежнему была до 10 раз. Через 2 недели с целью индукции ремиссии была проведена вторая инфузия (300 мг), после которой отмечалось купирование болевого синдрома и снижение частоты стула до 4-5 раз. К 3-ей инфузии (через 6 недель) у пациента отмечалась клинико-лабораторная ремиссия заболевания — отсутствие симптомов НЯКа, прибавка в весе на 4 кг, повышение Hb до 112 г/л, СРБ < 8 мг/л.

Пациент в настоящее время принимает 100 мг азатиоприна в сутки без клинических проявлений заболевания. В начале октября 2008 года была проведена тотальная фиброколоноскопия, которая не выявила признаков эндоскопической активности заболевания.

Обсуждение. За последние 15 лет в терапии воспалительных заболеваний кишечника имеется выраженный прогресс. Появились лекарственные препараты, которые обеспечивают контроль течения заболевания за счет селективного действия, направленного на нейтрализацию ключевого медиатора воспаления — фактора некроза опухоли. К ним относится  биологический препарат — Инфликсимаб. Инфликсимаб — химерические моноклональные антитела к фактору некроза опухоли — первый препарат биологического происхождения, доказавший свою эффективность при воспалительных заболеваниях кишечника в ходе рандомизированных контролируемых исследований (высший уровень доказательности А).

В 2007 году Инфликсимаб был зарегистрирован для терапии НЯКа в России. Показанием к назначению Инфликсимаба при язвенном колите являются:

  • рефрактерные формы язвенного колита (в том числе и к терапии кортикостероидами),
  • гормональная зависимость при язвенном колите
  • внекишечные проявления (гангренозная пиодермия, узловатая эритема, артриты и анкилозирующий спондилит, увеит и эписклерит).

У больного Н. сформировалась стероидзависимость, т.к. снижение дозировки системных стероидов до 30 мг/сутки привело к обострению заболевания.

Стероидозависимость в соответствии с Европейским консенсусом по ведению и лечению больных с НЯКом (1) определена как:

  • невозможность уменьшить дозу кортикостероидов ниже дозы, эквивалентной 10 мг преднизолона в сутки, в течение 3 месяцев от начала лечения, т. к. при этом усиливаются симптомы активности болезни; или
  • возникновение рецидива болезни в течение 3 месяцев после окончания лечения кортикостероидами.

В данном клиническом примере интенсивная терапия глюкокортикостероидами внутривенно не привела к улучшению, что являлось основанием для  рассмотрения  вопроса об оперативном лечении — о колэктомии.

Имеются литературные данные о применении Инфликсимаба у крайне тяжелых больных с тяжелым обострением НЯКа со стероидзависимостью и  стероидрезистентностью. В недавно выполненном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включившем 45 пациентов с тяжелым или среднетяжелым стероидорезистентным ЯК, было показано, что частота колэктомий в течение 3 месяцев после рандомизации была в 2 раза ниже в группе больных, получавших инфликсимаб, по сравнению с группой плацебо (3).

Пациенту Н. была назначена терапия Инфликсимабом, которая привела не только к купированию тяжёлой атаки стероидрезистентной и стероидзависимой формы НЯКа, но и к индукции длительной ремиссии.

Следует отметить, что это первый опыт в Республике Татарстан по применению Инфликсимаба при НЯКе. В настоящее время мы обладаем положительным опытом у трёх подобных больных с неспецифическим язвенным колитом.

Д.И. Абдулганиева, А.Х. Одинцова, Т.А. Хафизова, Л.С. Фатхеева

Казанский государственный медицинский университет,

Республиканская клиническая больница №1

Литература:

1. European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: definition and diagnosis. E.F. Stange, S.P.L. Travis, S. Vermeire et al. // Journal of  Crohn’s and Colitis. 2008; 2, 1-23.

2. The natural history of corticosteroid therapy in inflammatory bowel disease: a population-based study. Faubion W.A. Jr., Loftus E.V. Jr., Harmsen W.S. //Gastroenterology. 2001 Aug;121(2):255-60

3. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Jarnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I et al. // Gastroenterology 2005; 128: 1805-11.