Заболевания периферической нервной системы относятся к числу наиболее часто встречающейся патологии. Поражение периферических нервов по данным ВОЗ составляет от 8 до 10% от общей заболеваемости и до 50% заболеваний нервной системы. Частота заболеваний периферической нервной системы обусловлена тем, что входящие в ее состав структуры имеют большую протяженность, обычно лишены костных прикрытий и нередко подвергаются травматическим поражениям. Незащищенность структур периферической нервной системы ГЭБ приводит к их уязвимости при действии токсических и инфекционных агентов. Заболеваниям периферической нервной системы подвержены в основном люди трудоспособного возраста. Поэтому скорейшее восстановление нарушенных функций у этой группы пациентов является не только медицинской, но и социальной проблемой (8,12).
К заболеваниям периферической нервной системы относится довольно большая группа заболеваний: фокальные невропатии, множественные невропатии, полиневропатии, радикулоневропатии, полирадикулоневропатии, невралгии. Этиологические факторы, вызывающие повреждение структур периферической нервной системы, можно разделить на воспалительные, токсико-аллергические, дисметаболические и травматические. Травматическое повреждение может возникать в результате воздействия внешних факторов или обусловлено эндогенными причинами. Например, сдавлением нерва мышцами, связками, остеофитами (компрессионно-ишемические невропатии). К этой же группе можно отнести и повреждение нервных корешков межпозвоночными дисками или костными разрастаниями (радикулоишемии).
Патогенетические факторы могут приводить к валлеровскому перерождению — дегенерации нерва ниже поперечного пересечения нерва; преимущественному повреждению аксона (аксонопатиям); миелиновой оболочки (миелинопатиям), совместному повреждению аксона и миелиновой оболочки (аксономиелинопатиям).
Аксонопатии обычно возникают при токсических и дисметаболических процессах (диабет, алкоголизм, заболевания печени и почек, дефицит витамина В, интоксикации мышьяком, метиловым спиртом, фосфорорганическими соединениями, угарным газом и т.д.), а также при наличии наследственного дефекта (болезнь Шарко-Мари 2 типа). Развитие аксонопатии сопровождается определенной клинической картиной. Для которой характерно:
— постепенное развитие
— первоначальное вовлечение дистальных отделов конечностей, прежде всего ног с развитием слабости иннервируемых мышц и угасанием дистальных рефлексов при длительной сохранности проксимальных рефлексов
Первыми поражаются наиболее длинные аксоны, иннервирующие мышцы стопы, прежде всего короткий разгибатель пальцев стопы. Подобные изменения возникают в результате нарушения аксоплазматического тока и нарушения доставки трофических факторов к наиболее удаленным участкам нерва.
— быстрое появление амиотрофий
— расстройство болевой и температурной чувствительности по типу «носков» и «перчаток»
— вегетативные нарушения (12).
Миелинопатии развиваются вследствии аутоиммунных процессов (синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия), токсических факторов (дифтерия), наследственных заболеваний (болезнь Шарко-Мари 1 типа). Для развития миелинопатии характерно:
— чаще острое или подострое развитие
— вовлечение как дистальных, так и проксимальных отделов
— раннее снижение или выпадение сухожильных рефлексов
— выраженные нарушения глубокой чувствительности при сохранности болевой и температурной
— более выраженные и распространенные парезы конечностей, но менее грубая атрофия мышц, развивающаяся в более отдаленные сроки (т.к. доставка трофических факторов нарушается лишь на поздних стадиях) (12).
Восстановление функции периферического нерва или корешка может продолжаться в течение нескольких месяцев или даже лет. Длительность восстановительного периода во многом определяется адекватностью проводимых лечебных мероприятий, которые должны начинаться как можно в более ранние сроки вне зависимости от причины заболевания и решать следующие основные задачи:
— проведение этиопатогенетической терапии
— стимулирование процессов ремиелинизации и регенерации
— купирование болевого синдрома
— предотвращение отека нерва и периневральных тканей
— улучшение кровообращения
— предупреждение трофических расстройств, контрактур (8).
Одним из важнейших направлений лечения является активация процессов регенерации и реиннервации. Особенно в случае внешнего травматического повреждения нерва или при компрессионно-ишемических процессах. Даже в случае реконструкции анатомической непрерывности или декомпрессии нервного ствола регенераторный спрутинг протекает очень медленно и требует длительной консервативной терапии. Традиционно для активации процессов реиннервации используются антихолинэстеразные препараты. Кроме того, при поражении периферических нервов может нарушаться нервно-мышечная передача вследствие разрушения «старых», неэффективных синапсов и необходима ее стимуляция во вновь образующихся в результате спрутинга синапсах (15).
Механизм действия антихолиностеразных препаратов связан с блокадой ферментов, разрушающих ацетилхолин внутри синаптической щели и, таким образом, повышающих рабочую концентрацию медиатора вблизи постсинаптической мембраны. К числу таких ферментов относится ацетилхолинэстераза и бутирилхолинэстераза. Холинергические синапсы локализуются в головном мозге, периферической нервной системе, вегетативных ганглиях. Ингибирование распада ацетилхолина в головном мозге приводит к повышению уровня ацетилхолина и улучшению мнестических процессов, что используется для лечения как альцгеймеровской деменции, так и сосудистых когнитивных нарушений (3,4,6). Применение ингибиторов ацетилхолниэстеразы при заболеваниях периферической нервной системы приводит к стимуляции нервно-мышечной передачи, улучшению проведения импульса по периферическим нервам и вегетативным волокнам. В результате этого повышается сила сокращения скелетных мышц и сократимость гладкомышечной мускулатуры.
В настоящее время имеется довольно большой выбор препаратов с антихолинэстеразным действием. Они различаются активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. Так, галантамин, ривастигмин, донепезил хорошо проникают через ГЭБ и используются для лечения когнитивной дисфункции. Прозерин, оксазил, калимин действуют на периферии. Среди препаратов этой группы только ипидакрин обладает как центральным, так и периферическим механизмом действия, что обусловлено оригинальным механизмом действия препарата.
Ипидакрин — это отечественная разработка фармакологов ВНЦ БАВ (Всероссийский научный Центр по безопасности биологически активных веществ) и АО «ГИАП» (Научно-исследовательский и проектный институт азотной промышленности и продуктов органического синтеза) конца 80-годов. По своей химической структуре ипидакрин представляет собой 9-амино-2,3,5,6,7,8-гесагидро-1Н-циклопентан холин гидрохлорид моногидрат (11). В Советском Союзе ипидакрин выпускался под торговым названием «Амиридин». В настоящее время в России восстановлен выпуск ипидакрина фармацевтической компанией «ПИК-ФАРМА» под торговой маркой «Аксамон» в виде таблетированной формы в дозе 20 мг.
Механизм действия ипидакрина связан с блокадой активности ацетилхолинэстеразы в головном мозге и нервно-мышечном синапсе, а также с избирательной блокадой калиевых каналов мембран, что опосредованно увеличивает скорость вхождения ионов кальция в терминаль аксона (11). Именно влияние ипидакрина на транспорт ионов калия, по-видимому, является основным механизмом действия препарата. Блокада калиевых каналов вызывает удлинение периода возбуждения в пресинаптическом волокне во время прохождения нервного импульса, обеспечивает выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Следует также отметить, что антихолинэстеразный эффект ипидакрина отличается кратковременностью (20 — 30 мин) и обратимостью, в то время как блокада калиевой проницаемости мембраны обнаруживается в течение 2 часов после введения препарата. В меньшей степени ипидакрин блокирует активность Na-каналов. С действием ипидакрина на натриевую проницаемость мембраны можно частично связать его слабые седативные и анальгетические свойства.
В ряде исследований было показано, что ипидакрин обладает свойствами частичного агониста М2-холинергических рецепторов, располагающихся в нервной и кардиальной тканях (6). Этот эффект носит дозозависимый характер и именно с этими свойствами ипидакрина связано его влияние на механизмы нейропластичности. В настоящее время имеется опыт применения ипидакрина в восстановительном периоде инсульта, травматической болезни головного мозга, при нейродегенеративных процессах (9,10). Предполагается влияние ипидакрина не только ацетилхолинергическую систему, но и на ГАМК-ергическую систему и обмен катехоламинов.
Максимальная концентрация препарата в крови возникает через час после перорального приема, период полувыведения составляет 0,7 часа. Ипидакрин до 40-55% связывается с белками крови, адсорбируется преимущественно из 12-перстной кишки, в меньшей степени из желудка и кишечника. Элиминируется через почки и внепочечные механизмы (биотрансформация, секреция с желчью).
Результаты многочисленных исследований показали эффективность включения ипидакрина в комплекс лечения различных заболеваний периферической нервной системы (1,2,5,7,13,14). Прежде всего, ипидакрин эффективен при компрессионно-ишемических и травматических поражениях периферических нервов и невропатии лицевого нерва. Назначение ипидакрина больным с нейропатиями конечностей в дополнении к сосудистой терапии и назначению препаратов группы В в дозе 40-80 мг/сут позволило сократить длительность восстановительного периода в среднем на 6,7+2,1 дней (13). Увеличивался процент пациентов с наиболее полным восстановлением нарушенных функции. При своевременно начатом лечении эффект отмечался к 14-19 дню (13, 14). Положительная клиническая динамика подтверждалась результатами электрофизиологических исследований — ЭНМГ, ЭМГ. Большинство авторов отмечают, что на фоне лечения ипидакрином увеличивалась амплитуда М-ответа в мышцах кистей и стоп, амплитуда и длительность потенциалов двигательных единиц, уменьшалась резидуальная латентность, что указывает на активизацию процессов реиннервации (5,13, 14). Показатель резидуальной латентности отражает состояние терминалей двигательных аксонов. Снижение этого показателя демонстрирует улучшение аксональной трофики и рассматривается как хороший прогностический признак. Рядом авторов при длительном применении ипидакрина отмечено повышение скорости распространения возбуждения по периферическим нервам. Скорость распространения отражает активность ремиелинизирующих процессов и является более инертным показателем. В исследовании, проведенном на кафедре неврологии ММА им. Сеченова, отмечена эффективность назначения ипидакрина в дозе 60 мг/сут в течение 6 недель больным с диабетической полиневропатией (15).
Отдельно следует остановиться на возможностях применения ипидакрина у больных с невропатией лицевого нерва, обусловленной компрессионно-ишемическим процессом в области фаллопиева канала. Назначение антихолинэстеразных препаратов, в частности прозерина, этой категории больных часто сопряжено с опасностью развития вторичных контрактур. В опубликованных исследованиях, посвященному этому вопросу, ни у одного больного, получавшего ипидакрин в комплексной терапии в дозе 40-60 мг/сут, не отмечалось развитие мышечных контрактур (1,5,13,14). В связи с этим можно назначать ипидакрин, начиная с первых с дней заболевания. На фоне приема ипидакрина увеличивался процент больных с полным восстановлением функций, уменьшались сроки регресса пареза мимических мышц.
Накоплен большой опыт применения ипидакрина у больных с дорсопатиями поясничного отдела позвоночника. На фоне назначения ипидакрина отмечалось достоверное снижение степени выраженности болевого синдрома, нарушений поверхностной чувствительности (2,7). Регресс болевого и других сенсорных симптомов по-видимому связан с блокадой К/Na-каналов. Именно с блокадой натриевых каналов связывают один из механизмов противоболевого эффекта габапентина. Вероятно, ипидакрин за счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны, способен блокировать эктопические очаги возбуждения и эфаптическую передачу возбуждения, которые являются причиной формирования боли, парестезий, крампи. Уменьшение крампи, это особенность действия ипидакрина, которая была отмечена в нескольких исследованиях — при диабетической полиневропатии, у больных с миастенией (5,15).
Изучалась эффективность ипидакрина у больных с миастенией и синдромом Ламберта-Итона. Курсовое назначение ипидакрина в ряде случаев сопровождалось улучшением состояния, длительной ремиссией заболевания. Сравнение эффекта от однократного введения ипидакрина и прозерина показало, что ипидакрин начинал действовать в среднем на 5-10 мин позже, его действие было слабее, чем у прозерина, но продолжалось дольше — в среднем 3-5 час. Прозерин заканчивал свое действие через 2-2,5 часа после введения. В целом эффективность ипидакрина при лечении миастении в монотерапии уступает классическим антихолинэстеразным препаратам, что отражает вторичность ингибирования ацетилхолинэстеразы в механизмах действия ипидакрина (5,14).
Ипидакрин отличается хорошей переносимостью. Побочные эффекты сходны с таковыми группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы и связаны с активацией М-холинорецепторов, но проявляются реже. Чаще всего встречается тошнота, головокружение, учащение частоты стула, усиление перистальтики. Пообочные эффекты чаще всего возникают в начале терапии препаратом и купируются самостоятельно, либо при снижении дозы.
По данным клинических исследований, терапия ипидакрином не сопровождается отрицательной динамикой лабораторных показателей, изменением АД, ЧСС, изменениями ЭКГ, развитием гепатотоксичности (1,2,5,6,7,9,13,14,15). Вместе с тем, следует с осторожностью назначать ипидакрин больным со склонностью к брадикардии, стенокардией. Ипидакрин противопоказан при эпилепсии, при различных видах экстрапирамидных гиперкинезов, бронхиальной астме, в период беременности и лактации.
Таким образом, ипидакрин (аксамон) представляется весьма эффективным препаратом для лечения моно и полиневропатий различного генеза, невропатии лицевого нерва, дорсопатий. Включение ипидакрина в комплекс лечебных мероприятий позволяет повысить результативность лечения, сократить сроки восстановительного периода и не сопровождается риском развития мышечных контрактур. Помимо положительного влияния на восстановление проведения импульса по периферическим нервам и процесс реиннервации, ипидакрин обладает противоболевым эффектом. Хорошая переносимость препарата позволяет его рекомендовать широкому кругу пациентов, в том числе и пожилого возраста с сопутствующей патологией.
Катунина Е.А., Аванесова О.В., Пестовская О.Р., Абдрахманова Е.К., Бездольный Ю.Н.
Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ
Литература:
1. Батышева Т.Т., Костенко Е.В., Бойко А.Н. Комплексное лечение невропатии лицевого нерва с применением нейромидина и антиоксидантой терапии. Психиатрия и психофармакопея, Т.6,№4, с.199-202
2. Бойко А.Н., Батышева Т.Т. и соавт. Применение препарата аксамон в комплексной реабилитации больных с двигательными нарушениями при патологии поясничного отдела позвоночника. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова,2008, Т.108, 9, с.45-47.
3. Букатина Е.Е., Смирнов О.Р., Григорьева И.В. Эффективность нейромидина при мультиинфарктной деменции. Журн. Социальная и клиническая психиатрия, 1992, т.2, с.126-133.
4. Букатина Е.Е., Григорьева И.В., Сокольчик Е.И. Эффективность амиридина при сенильной деменции альцгеймеровского типа. Журн. Неврологии и психиатр. Им. С.С. Корсакова,1991,№9, с.53-58.
5. Гехт Б.М. Нейромидин в лечении заболеваний периферического нейромоторного аппарата. Доктор Ру. Журн. совр. мед., 2003,с. 3-5.
6. Дамулин И.В. Использование ипидакрина (аксамона) в неврологической практике. Трудный пациент №11, Т.5, 2007, с. 15-20.
7. Дзяк Л.А., Зорин Н.А. и соавт. Результаты комплексного лечения больных с радикулопатией и радикулоишемией, обусловленными патологией межпозвоночных дисков поясничного отдела позвоночника, с включением препарата нейромидин. Украинский нейрохирургический журнал №4,2004, с.98-101.
8. Жулев Н.М. Невропатии. Рук-во для врачей .Санкт-Петербург, 2005.
9. Катунина Е.А. Холинергическая терапия в восстановительном периоде ишемического инсульта. Атмосфера. Нервные болезни, 2008,3, с. 2-8.
10. Козелкин А.А., Сикорская М.В., Козелкина С.А. Опыт применения препарата нейромидин у больных с ишемическими инсультами в остром и раннем восстановительном пеиоде. Укр. вест. психоневр., 2004,12,2, с.12-14.
11. Лаврецкая Э.Ф. Амиридин. Проспект ВНИИИСЭНТИ НПО Медбиоэкономика, 1995.
12. Левин О.С. Полиневропатии. Клиническое руководство. Медицинское информационное агентство. 2006.
13. Парпалей И.А. и соавт. Применение нейромидина в комплексной терапии заболеваний периферической нервной системы
14. Санадзе А.Г., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И. Применение нейромидина в лечении заболеваний периферической нервной системы. Атмосфера. Нервные болезни, 2003, 3,с.17-18.
15. Строков И.А., Зиновьева О.Е., Баринов А.Н., Ахмеджанова Л.Т., Яхно Н.Н. Нейромидин в лечении диабетической невропатии Фарматека №15 — 2009
