Применение Сурфактанта-БЛ – в комплексном лечении туберкулеза легких


Эффективность лечения туберкулеза (ТБ) легких среди впервые выявленных больных (б-ых) достигает по закрытию полостей распада — 61,3%, а по прекращению бактериовыделения — 72,9% [6]. Такие эффекты, наблюдаются в тех случаях, когда лекарственная устойчивость отсутствует или проявляется в виде моно- или полирезистентности. Доля множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), т.е. устойчивости, по крайней мере, к изониазиду и рифампицину, составляет 7,1% [6]. Распространенность МЛУ среди леченных б-ых  достигает — 90%, при этом резко снижается эффективность химиотерапии (ХТ): закрытие полостей распада достигается у 21,1% и прекращение бактериовыделения у 65,5% б-ых [8].  Одним из путей повышения эффективности лечения ТБ легких является поиск возможностей патогенетического воздействия на течение ТБ процесса и заживление деструктивных изменений.

Изучение состояния сурфактантной системы  при ТБ легких показало, что практически у всех б-ых, имеющих деструктивные изменения, отмечается дефицит сурфактанта (СТ). В большинстве случаев дефицит СТ наблюдается в обоих легких даже при одностороннем процессе и дефицит СТ тем выше, чем  больше объем поражения и продолжительность болезни [3, 5].  Показано, что отечественный препарат сурфактанта — сурфактанта-БЛ (СТ-БЛ) («Биосурф» Санкт-Петербург, Россия) обладает выраженными защитными свойствами по отношению к легочным структурам [2, 4]. Он повышает активность альвеолярных макрофагов, обеспечивает поддержание просвета мелких бронхов, сорбирует некоторые бактерии и вирусы, стимулирует синтез собственного сурфактанта, а сурфактант-ассоциированный белок D обладает прямым бактерицидным эффектом [9]. Препарат высокоэффективен при респиратором дистресс-синдроме новорожденных и остром респираторном дистресс-синдроме у взрослых и детей[1, 7].

В работе представлены результаты 8 летних, в том числе многоцентровых, клинических испытаний препарата в учреждениях г. Москвы, законченные в 2006 году, а также первый опыт применения этой новой технологии в ГКТБ №2 г. Санкт-Петербурга (главный врач Т.Ю.Супрун) и детской туберкулезной больнице г. Владивостока (главный врач — Ю.А.Селютин)

Материалы и методы

В исследовании в соответствии с критериями включения рандомизированно были набраны две группы бы-х: основная — 175 пациентов, получавшие в комплексном лечении ТБ легких СТ-БЛ, и группа сравнения — 118 б-ых.


Критерии включения — В исследование были включены больные ТБ с БК+ безуспешно леченные от 3 до 10 месяцев по поводу впервые выявленного (или рецидива) деструктивного ТБ легких с распространенностью процесса на 1-2 доли с засевом (или без него) в другие отделы легких, с наличием каверны (каверн) до 2 см в диаметре или полостей деструкции. Лекарственная устойчивость, полирезистентность или МЛУ были подтверждены лабораторно (цитологией или посевом).

Критерии исключения — наличие выраженных сопутствующих заболеваний, несоблюдение режима лечения. Возраст — моложе 12  или старше 60 лет.

Схемы лечения:

в основной группе применяли стандартную схему ХТ (4 -5 препаратов) плюс курс сурфактанта-БЛ, а в группе сравнения — стандартную ХТ (5-7 препаратов).


Химиопрепараты подбирались с учетом лекарственной чувствительности возбудителя  и индивидуальной переносимости.

Схема применения СТ-БЛ у б-ых основной группы состояла в том, на фоне ХТ назначалась эмульсия СТ-БЛ в ингаляциях в дозе 25 мг 5 раз в неделю первые 2 недели, а затем в той же дозе в течение 6 недель 3 раза в неделю. Суммарная доза СТ — 700 мг. ХТ продолжалась и после завершения курса СТ.

Контроль за лечением осуществлялся по данным  клинических, рентгенологических и микробиологических исследований.

Эффект терапии  сравнивали в обеих группах на двух этапах: через 8 недель после начала лечения (завершение курса СТ-БЛ у б-ых основной группы) и на момент окончания стационарного этапа лечения.

Результаты и обсуждение:

Клинический эффект назначения СТ-БЛ у  б-ых  был заметен уже через 2-5 ингаляций препарата и выражался в улучшении экспекторации мокроты и в увеличении ее количества. Все без исключения б-ые отмечали, что мокрота отходит легко, ни у одного из них не отмечалось приступов кашля. В последующие недели (у всех по разному) количество мокроты   уменьшалось, но у 9 б-ых оно было больше 50 мл  в день до окончания курса СТ-БЛ.

У б-ых, получавших СТ-БЛ, наблюдалось  снижение массивности  бактериовыделения после первого месяца комплексной терапии (16-18 доз СТ-БЛ). Так, у б-ых с исходным массивным БК+ (более 100 МБТ в поле зрения), количество МБТ снижалось до 50-20 в поле зрения. Это явление, по-видимому, связано с улучшением дренирования мокроты, а не за счет прямого бактерицидного действия СТ-БЛ (препарат не обладает прямым бактерицидным эффектом).

Ниже приводим данные сравнительного анализа результатов лечения у б-ых обеих групп.

Таблица 1

Сравнительная динамика бактериовыделения у бльных  обеих групп

Группа

Число б-ых

Динамика бактериовыделения абс (%)

После 8 недель терапии*

На момент выписки

Снижение

массивности

Абациллирова-ние (посев)

Абациллирование (посев)

Основная175175 (100±0,27%)49 (28,6±4,9%)154 (88,0±619%)
p≤  0,001≤  0,01≤  0,01
Сравнения11823 (19,5±6,6%)7 (5,9±3,8%)75 (63,6±8,0%)

Как видно из таблицы 1 после 8 недель лечения у б-ых, получавших СТ-БЛ, достоверно чаще наблюдалось снижение массивности бактериовыделения. При этом у 49 б-ых (28,6%) было достигнуто абациллирование, тогда как группе сравнения всего лишь у 7 б-ых (5,9%). При анализе рентгенологической динамики обнаружено, что интенсивность рассасывания инфильтратов и очагов отсева в обеих группах была различной (таблица 2).

Значительное рассасывание инфильтратов было выявлено через 8 недель от начала лечения и при выписке у 94,1% в основной группе и у 5,9% и 66,9% в группе сравнения, соответственно (таблица 2).

Как видно из таблицы 3, у б-ых, получавших СТ, достоверно чаще наблюдалось уменьшение размера полости деструкции. При этом практически всегда истончалась стенка каверны, повышалась воздушность окружающих тканей из-за  значительного рассасывания инфильтрации. За короткий период времени (8 недель) удалось достичь закрытия деструктивных изменений у 56 б-ых (32,3%). Однако, ни один из этих 56 б-ых не был массивным бактериовыделителем к моменту начала курса СТ. В группе сравнения подобный быстрый эффект не наблюдался ни у одного больного..

Таблица 2

Сравнительная динамика рассасывания инфильтрации и очагов отсева у б-ых обеих групп

Группа

Число боль-ных

Рассасывание инфильтрации и очагов  абс (%)

После 8 недель терапии

На момент выписки

Уменьшение

Значительное

рассасывание

Значительное

рассасывание

Основная175167(95,9±2,1%)38 (31,1±7,5%)167 (95,9±4,5%)
p≤  0,001≤  0,001≤  0,001
Сравнения11875 (63,6±8,2%)7 (5,9±3,6%)79 (66,9±7,3%)

Сравнительная рентгенологическая динамика полостей распада (каверн) представлена в таблице 3.

Таблица  3

Сравнительная динамика закрытия полостей распада и каверн у б-ых обеих групп

Группа

Число б-ых

Динамика закрытия полостей распада абс (%)

После 8 недель терапии

На момент выписки

Уменьшение

Закрытие

Закрытие

Основная175164 (93,8±4,1%)56(32,3±4,0%)146 (83,6±6,1%)
p≤  0,001≤  0,001≤  0,001
Сравнения11836 (30,5±7,1%)0(±%)56 (47,4±8,1%)

После завершения курса СТ у б-ых основной группы  на фоне продолжающейся ХТ было достигнуто закрытие полостей деструкции у 83,6% б-ых и только у 47,4% б-ых в группе сравнения.

Таким образом, неудача в лечении (по критерию закрытия полости распада) в основной группе составила 17,4% б-ых, а в группе сравнения 52,6% б-ых.

Особенно важными являются наблюдения за группой впервые выявленных больных, не ответивших в течение 3-6 месяцев на стандартную терапию ПТП. Все эти бы-е (36 пациентов) после курса сурфактант-терапии и дальнейшего двухмесячного наблюдения (4 месяца с момента начала комплексной терапии) были абациллированы. Это важнейший резльтат оценки новой технологии, так как он дает большую надежд на возожность существенного улучшения эпидемиологической ситации в регионах, где будет внедрена эта новая медицинская технология.

В качестве иллюстрации приводим выписку из истории болезни одного пациента.

Клиническое наблюдение

Выписка из истории болезни №331-2001 год

Больной Х. 33лет, поступил в ЦНИИТ РАМН   10.12. 2000 г., выписан 19.09. 2001г

Диагноз  при поступлении — Инфильтративный ТБ верхних долей обоих легких в фазе распада, БК+

Сопутствующие заболевания — Хронический бронхит, злоупотребление алкоголем

Диагноз при выписке: Инфильтративный ТБ верхних долей в фазе рассасывания и рубцевания, БК-.

Анамнез: Считает себя больным с 02.2000 г., когда находился в местах лишения свободы. ТБ выявлен в декабре 2000 г. сразу после освобождения.  С 10.12.00 начал стационарный курс лечения  в Центральном НИИ ТБ РАМН (лечение по 1 категории 4 препаратами — изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин) — наблюдалась отрицательная рентгенологическая динамика и продолжалось массивное бактериовыделение. В связи с отсутствием положительной динамики возникло подозрение на наличие МЛУ возбудителя. Схема химиотерапии была изменена на рифампицин, этамбутол, канамицин, пиразинамид, заноцин (4 категория лечения). Однако 09.04.01 был эпизод кровохарканья. Учитывая анамнез заболевания («тюремный» ТБ), незначительную клинико-рентгенологическую динамику в течение более 3 месяцев на фоне правильно подобранной химиотерапии больной был включен в исследование и попал в основную группу.

На момент включения в исследование.

Жалобы: на кровохарканье, кашель с мокротой, утомляемость, потливость, дефицит массы тела.

Рентгенологически в верхних долях обоих легких распространенный инфильтративный процесс с участками деструкции легочной ткани. Справа верхняя доля уменьшена в объеме. В крупном инфильтративном фокусе имеется значительная полость распада до 1,5 см и явления лимфангаита.

Микробиологическое исследование — мокрота  БК+  (до 50 МБТ в препарате, определяемых методом люминесцентной микроскопии).

С 20.05.01 г. Больной начал получать ингаляции СТ-БЛ. Химиотерапия продолжена теми же препаратами. 24.05.01 в связи с получением результатов устойчивости возбудителя к 6 препаратам, в том числе к рифампицину, этамбутолу и канамицину, последние два   исключены из схемы лечения, и далее больной получал только пиразинамид, заноцин, рифампицин и продолжал курс СТ-БЛ .

Через 8 недель от начала комплексного лечения (по завершению курса СТ-терапии) у больного отмеыалось:

Жалобы: на редкий кашель по утрам (больной курильщик), других жалоб нет

Кровохарканье не повторялось, масса тела увеличилась на 5 кг.

Рентгенологически — выраженная положительная динамика, рассасывание инфильтрации. Закрытие участков распада (за исключением одной полости в верхней доле справа, которая значительно уменьшилась в размерах).

Микробиологическое исследование:  мокрота БК+  (единичные) бактериоскопически, БК — (методом посева)

На момент выписки (16 недель с начала комплексной терапии и через 8 недель после окончания курса СТ-терапии)

Жалобы на кашель по утрам.

Масса тела увеличилась еще на 3 кг

Рентгенологически — дальнейшее рассасывание инфильтрации, полости распада не определяются. Уплотнение очагов отсева

Микробиологическое исследование — мокрота  БК- (всеми методами)

Больной выписан из стационара по завершению стационарного этапа для прохождения санаторного этапа лечения.

Комментарий:

Как видно из приведенного примера, больной заболел ТБ в местах лишения свободы, почти год не лечился. Лечение начал после освобождения, когда был диагностирован двусторонний распространенный ТБ с распадом, массивным бактериовыделением и полирезистентностью к 6 препаратам. Из сопутствующих заболеваний — хронический бронхит и злоупотребление алкоголем.  Лечение  в течение 5 месяцев дало незначительный положительный эффект (хотя проводилось по утвержденным схемам и правилам), полости распада сохранялись, БК+ и за это время схемы лечения усложнялись и расширялись.

Очень хороший эффект был получен после присоединения к ХТ СТ-БЛ. В этот  период произошло уменьшение массивности бактериовыделения и значительное рассасывание инфильтрации, затем произошло абациллирование и закрытие полостей распада. Больной выписан с незначительными остаточными изменениями фиброзного характера. Фактически больной закончил клинический этап лечения за 4 месяца.

Заключение

Использование сурфактанта-БЛ в лечении б-ых туберкулезом легких является перспективным направлением и оказывает существенное влияние на улучшение качества  и сокращение сроков лечения б-ых. Такое лечение послужит уменьшению контингента хронических б-ых туберкулезом, являющихся основным источником распространения этого заболевания. Важнейшим преимуществом этой новой технологии является возможность практически 100% абациллирования больных, не отечающих на стандартню терапию противотуберкулезными препаратами.

В.В.Ерохин1, О.В. Ловачева1, Литвинов В.И.2, Потепун Т.Б.3, Супрун Т.Ю.3, Жимков В.Ф.4, Селютин Ю.А.5, Розенберг О.А6

1- Центральный НИИ Туберкулеза РАМН (Москва), 2-Московский научно-практический центр борьбы с туберкулезом Департамента здравоохранения г. Москвы, 3- ГКТБ №2, Санкт-Петербург, 4-ГПТД, Санкт-Петербург, 5- ДГТБ, Владивосток, 6-Российский научный центр радиологии и хирургических технологий МЗСР, Санкт-Петербург

Литература:
1.    Баутин А.Е., Осовских В.В., Хубулава Г.Г. и соавт. Многоцентровые клинические испытания сурфактанта-BL для лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых. Клинические исследования лекарственных средств в России 2002; (2): 18-23.

2.    Дубровская В.Ф, Кириллов Ю.А., Волчков В.А. и др. Модификация радиоиндуцированной патологии легких интратрахеальным введением фосфатидилхолин-холестериновых липосом. Пульмонология. —  1998. — № 2. — С. 74-78.

3.    Ерохин В.В.,  Филиппенко Л.Н., Давыдов А.П. Бронхо-альвеолярный лаваж в оценке состояния  сурфактантной  системы  при туберкулезе   легких.   // Сб.   научн.   трудов   ЦНИИТ   МЗ СССР, М.1988, том XLVII, с142- 148.

4.    Кириллов Ю.А., Дубровская В.Ф., Сейлиев А.А. и др. Влияние сурфактанта легкого крупного рогатого скота на течение блеомицин-индуцированной патологии легких крыс. // Пульмонология. — 1998. — N3. — С. 51-55.

5.    Клеточная биология легких в норме и при патологии. Под ред. ВВ.Ерохина и Л.К.Романовой, М. «Медицина» 2000, 495 стр.

6.    О совещании-симпозиуме главных врачей противотуберкулезных учреждений Российской Федерации «Результаты работы по оказанию противотуберкулезнй помощи населению в 2000г.» -«Проблемы туберкулеза» 2001, №8, с 63-64.

7.    Розенберг О.А., Данилов Л.Н., Волчков В.А. и др. Фармакологические свойства и терапевтическая активность отечественных препаратов легочного сурфактанта . Бюлл. Эксп. Биол. и Мед. — 1998.- Т. 126. — № 10. — С. 455-458.

8.    Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Семенова О.В., Богадельникова И.В.-Методика применения комбинированных противоТБных препаратов у б-ых ТБом легких. — «Consilium medicum» 2002, том 4, №4 с 208-210.

9.    Розенберг О.А. Легочный сурфактанта и его применение при заболеваниях легких. Общая реаниматология, 2007, III, №1: 66-77

По всем вопросам обращаться в ООО «БИОСУРФ» — единственный производитель препарата срфактант-БЛ.

Директор: Розенберг Олег Александрович (812) 596-87-87

Зам.директор: Волчков Владимир Андреевич (812)596-91-41

Нач. отдела проджа: Кошевая Анна Викторовна (812)596-93-68

Info@biosurf.ru,  www.biosurf.ru