Пробиотики в профилактике антибиотик-ассоциированных диарей у детей


Ежегодно, согласно данным ВОЗ, регистрируется 1-1,2 млрд. диарейных заболеваний в год, а 5 000 000 случаев заканчивается летальным исходом. В России ежегодно заболевают диареей 500 000 детей. Одной из частых причин развития диареи является применение антибиотиков (АБ), часто назначаемых в амбулаторных условиях. Для антибиотик-ассоциированной диареи (ААД), согласно определению ВОЗ, характерно учащение стула (более 3 раз в сутки), возникшее на фоне антибиотикотерапии или через два месяца после ее окончания, сопровождающееся увеличением объема, изменением консистенции, появлением патологических примесей в виде слизи, зелени и крови. По данным различных авторов, ААД развивается у 5-30% лиц, получающих антибиотики [1]. Точных данных о частоте ААД у детей нет, поскольку чаще всего в этом случае педиатры диагностируют антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника. ААД может иметь легкое течение, а отмена антибиотика приводит к купированию симптомов. Однако существуют тяжелые формы ААД, называемые псевдомембранозным колитом (ПМК). ПМК — острое, тяжелое заболевание толстой кишки, связанное с применением антибиотиков и/или с хирургическим вмешательством на кишечнике, характеризующееся образованием на слизистой оболочке округлых фибринозных бляшек, сливающихся между собой, на фоне воспалительно-геморрагических изменений.

Практически все антибиотики, особенно активные в отношении анаэробов, способны вызывать ААД. Риск ААД возрастает при применении клиндамицина, линкомицина, аминопенициллинов, цефалоспоринов II и III поколения. По данным L. McFarland (1993), ААД встречается в 5-10% случаев при применении ампициллина, в 10-25% — цефалоспоринов II поколения, и лишь в 2-5% случаев при использовании других антибиотиков, таких как тетрациклин, макролиды (эритромицин), нитрофурантоин, ко-тримоксазол, фторхинолоны, аминогликозиды (канамицин, гентамицин) [2].

ААД этиологически может быть связана c воздействием различных микробов: Clostridium difficile, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella oxytoca, Staphylococcus aureu, а также грибов рода Candida. Однако наиболее тяжелые формы ААД и псевдомембранозного колита обусловлены Clostridium difficile.

К факторам риска развития псевдомембранозного колита, обусловленного Clostridium difficile, относятся [3]:

· группа антибиотика, путь его выведения (чаще препараты, выводящиеся желчью, — цефтриаксон), длительность лечения, повторные курсы, комбинированная терапия;


· возраст больных (до 5 лет и старше 60 лет частота обнаружения Clostridium difficile увеличивается);

· длительная госпитализация больного (прямо пропорциональна частоте колонизации Clostridium difficile), пребывание в одной палате с больным, имеющим манифестную форму инфекции;

· наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (патология ЖКТ, иммунодефицитные состояния, почечная недостаточность, онкология);

· проводимые медицинские манипуляции (операции, инвазивные процедуры).


Clostridium difficile — грамположительный анаэроб, обнаружен впервые в 1935 г. Hall и О,Tolle в кале новорожденных. В 1977 г. доказана роль Clostridium difficile в развитии ААД [4]. Известно, что токсигенные штаммы Clostridium difficile продуцируют 2 вида экзотоксина. У токсина А менее выражено цитотоксическое действие [5]. Токсин В (цитотоксин) оказывает летальное действие, значительно превосходящее действие токсина А. Так как эпителиальные клетки кишечника не содержат рецепторов к токсину В, он может действовать после повреждения эпителия токсином А или других факторов. За счет действия токсина А нарушается проницаемость эпителиального слоя, что создает условия для проникновения токсина В в слизистую оболочку. Оба токсина, обладая синергичным действием, вызывают воспалительную реакцию в слизистой толстой кишки посредством активации выработки и секреции моноцитами цитокинов с секрецией экссудата, содержащего большое количество белка, нейтрофилов, моноцитов и слущенных энтероцитов. Кроме того, токсин А увеличивает проницаемость энтероцитов для других микроорганизмов (протей, сальмонелла, эшерихии), что значительно облегчает микробную транслокацию.

В патогенезе ААД, обусловленной Clostridium difficile, имеют значение следующие механизмы развития диареи:

· секреторный (воздействие энтеротоксина и желчных кислот);

· осмотический (нарушение обмена углеводов);

· экссудативный (воспалительная экссудация в просвет кишечника).

Патогенез ААД представлен на рисунке 1.

В клинической картине ААД обращает на себя внимание появление водянистой диареи, схваткообразных болей в животе, уменьшающихся после стула, в ряде случаев — повышение температуры, лейкоцитоз в крови, появление лейкоцитов в кале. Возможно развитие эксикоза с гипопротеинемией и вторичной экссудативной энтеропатией. Может быть холероподобный вариант с летальным исходом.

Основным фактором в развитии ААД является нарушение состава микрофлоры кишечника, что приводит к снижению его колонизационной резистентности. Использование пробиотиков, колонизирующих кишечную стенку и ограничивающих избыточный рост патогенных бактерий, является одним из перспективных методов профилактики и лечения ААД, благодаря их влиянию на организм человека (рисунок 2).

Профилактический и лечебный механизм действия пробиотиков сводится к следующему:

• продукция антимикробных субстанций (бактериоцинов, лизоцима, проглютамата, пероксида) и конкурентное взаимодействие с патогенными и условно-патогенными микроорганизмами;

• синтез цитопротективных веществ (аргинин, глютамин, полиамины);

• снижение рН толстокишечного содержимого;

• стимуляция иммунного ответа (cинтез sIgA, IgG, ↑ синтеза цитокинов (IL-4, IL-10), усиление фагоцитоза);

• стимуляция секреции муцина;

• подавление эпителиальной адгезии и транслокации патогенов;

• стимуляция апоптоза.

Конкуренция пробиотиков за рецепторы слизистой не только уменьшает адгезию, но и рост энтеротоксичных грамотрицательных анаэробов. В настоящее время опубликованы результаты мета-анализа, основанного на 6 рандомизированных исследованиях, посвященного применению пробиотиков для профилактики и лечения диареи, вызванной антибиотиками. В мета-анализ включено 766 пациентов (376 в основной группе и 390 в контрольной группе). Большинство исследований подтвердило укорочение продолжительности диареи при применении пробиотиков примерно на 1 сутки. Наиболее эффективными оказались по мере убывания: Lactobacillus rhamnosus (LGG), Saccharomyces boulardii, B.lactis, Streptococcus thermophilus.

аЦелью нашей работы явилось изучение эффективности препарата «Йогулакт» для профилактики и лечения ААД у детей, получавших антибиотикотерапию. «Йогулакт» в капсулах представляет собой биологически активную добавку к пище, являющуюся дополнительным источником пробиотических микроорганизмов. К преимуществам «Йогулакта» как пробиотика относятся возможность применения у детей, начиная с 3-месячного возраста, а также удобство применения — всего один раз в день (таблица 1).

Таблица 1.

Состав «Йогулакта» в капсулах (2×109 КОЕ/капсулa)

ИнгредиентыВ каждой капсуле (мг)
Lactobacillus acidophilus9,00
Lactobacillus rhamnosus5,00
Культура йогурта (Streptococcus thermophilus, Lactobacillus delbrueckii (bulgaricus)20,00

Входящие в состав «Йогулакта» лактобактерии поддерживают и регулируют равновесие кишечной микрофлоры. Препарат устойчив ко многим антибиотическим средствам, поэтому с профилактической целью оправдано его применение во время антибиотикотерапии.

Оценка клинической и лабораторной эффективности «Йогулакта» проводилась по единому протоколу с информированным согласием родителей. На каждого больного была составлена индивидуальная карта. Всем детям проводилось исследование клинического анализа крови, мочи на 1 и 34 день исследования и бактериологическое исследование кала на 1, 34, 48 день исследования.

Нами обследовано 30 детей в возрасте от 3 месяцев до 8 лет, из них 9 мальчиков (30%) и 21 девочек (70%). 17 детям проведено 3-кратное микробиологическое исследование кала, 10 детям — 2-кратное исследование, 3 детям — однократное (родители отказались от повторных обследований по причине, не касающейся приема препарата). Все больные наблюдались в условиях Тушинской городской детской больницы г. Москвы. Исследование проводилось в период с апреля по декабрь 2008 г. Среди обследованных дети до года составили 46,7% (14 детей), от 1 года до 7 лет — 50% (15 детей), 3,3% (1 ребенок) составили дети старше 7 лет. В исследование вошли дети, получавшие антибиотикотерапию по поводу инфекции мочевой системы, пиелонефрита, осложненного течения ОРВИ, ОРВИ у детей с нефротической формой гломерулонефрита.

Рис.1. Структура патологии детей, получавших антибиотикотерапию

untitled-9Большая часть исследуемых детей (63,3% — 19 детей) получали «Йогулакт» на фоне антибиотикотерапии во время исследования (пенициллины, цефалоспорины 1,2 поколения, макролиды). Около трети больных (36,7% — 11 детей) получали «Йогулакт» с целью профилактики ААД через 1-2 недели окончания антибиотикотерапии (таблица 2).

Таблица 2.

Частота применения различных антибиотиков у исследуемых больных

Характеристика антибиотиковПробиотики во время антибиотикотерапииПробиотики после окончания антибиотикотерапии
Абс. число%Абс.ч.%
Пенициллины в/м210,5%
Ко-амоксикав внутрь421,0%436,4%
Цефалоспорины в/м

(цефазолин, цефабол, цефтриаксон)

1052,6%654,5%
Супракс внутрь15,3%19,1%
Макролиды210,5%
Уросептики (фурагин)1136,7%

До поступления в стационар дети не получали пробиотики. До начала терапии «Йогулактом», на фоне проводимой антибиотикотерапии все больные имели функциональные нарушения со стороны ЖКТ, связанные с дисбактериозом кишечника. На фоне применения «Йогулакта» уже на 4 день терапии отмечена существенная положительная динамика клинических симптомов функциональных нарушений со стороны ЖКТ, а к 19 дню лечения отмечено полное отсутствие жалоб у 100% пациентов (рисунок 2).

Рис.2. Клинические проявления функциональных нарушений со стороны ЖКТ у детей на фоне антибиотикотерапии до и после лечения «Йогулактом».

untitled-10Анализируя характеристику стула обследованных детей до назначения «Йогулакта», нами выявлено у 3 детей (10%) наличие плотного «овечьего» стула, «замазкообразного» — у 5 больных (16,6%), кашицеобразного, непереваренного — у 10 детей (33,3%), разжиженного, с примесью слизи — у 1 ребенка ( 3,3%). Через месяц после начала приема «Йогулакта» у всех детей стул нормализовался, что позволяет считать «Йогулакт» высокоэффективным средством профилактики и лечения ААД у детей.

У всех пациентов до и после назначения «Йогулакта» осуществлялось бактериологическое исследование микрофлоры кишечника. Все включенные в исследование пациенты были распределены на группы в зависимости от степени тяжести дисбактериоза кишечника (таблица 3). Распределение по степеням тяжести проводилось в соответствии с классификацией, предложенной профессором К. Ладодо в 1991 г. и дополненной П. Щербаковым в 1998 г.

Таблица 3

Распределение дисбактериоза по степени тяжести

степеньДо леченияНа 34 день исследованияНа 48 день исследования
n*%n*%n*%
Общее число пациентов30100%27100%17100%
І
ІІ1033,31970,415,9
ІІІ1136,7
ІV93027,4211,8
N

показатели

622,21482,3

Полученные данные свидетельствуют о полной нормализации кишечной микрофлоры у 6 детей (22,2 %) на 34 день исследования и у 14 детей (82,3%) на 48 день от начала терапии. Улучшение показателей микрофлоры кишечника было выявлено у 17 детей из 27 обследованных (63%) на 34 день исследования: у 7 детей (26 %) отмечался переход из ІV во ІІ степень дисбактериоза, у 10 детей (37 %) — из ІІІ во ІІ степень.

Только у 2 детей (7,4 %) на 34 день и у 1 ребенка (5,8 %) на 48 день исследования сохранялась ІІ степень выраженности дисбактериоза. У 2 детей на 34 (7,4 %) и 48 (11,6 %) дни сохранялась ІV степень, что, возможно, связано с присоединившейся ротавирусной инфекцией и вторичным нарушением микрофлоры кишечника.

untitled-11На 34 и 48 день исследования ни у кого из обследованных больных не отмечалось возобновления клинических проявлений функциональных нарушений со стороны ЖКТ, свидетельствующих о нарушении кишечного микробиоценоза. Препарат «Йогулакт» хорошо переносился больными, побочных и нежелательных явлений при его приеме нами отмечено не было.

Таким образом, проведенные исследования позволили отметить, что «Йогулакт»:

1) хорошо переносился больными: не было выявлено ни одного случая развития нежелательных и побочных явлений;

2) позволяет более быстро и эффективно ликвидировать клинические симптомы функциональных нарушений со стороны ЖКТ, таких как снижение аппетита, вздутие живота, повышенное газообразование у больных, нарушения характера стула (запоры, диарея);

3) является высокоэффективным препаратом для профилактики ААД у детей, получающих антибиотикотерапию;

4) способен оказывать хороший эффект в плане коррекции дисбактериоза кишечника у детей.

И.Н. Захарова, Э.Б. Мумладзе, В.И. Свинцицкая, В.В. Кучерова, Ю.А. Дмитриева

Российская медицинская академия последипломного образования, г. Москва

Тушинская детская городская больница, г. Москва

Литература:

1. Bartlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002; 346: 334-9.

2. McFarland L.V. Diarrhea acquired in the hospital. Gastroenterol Clin North Am 1993; 22: 563-77.

3. Малов В.А. Антибиотикоассоцированные диареи. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2002; 1(4): 27.

4. Осипенко М.Ф., Бикбулатова Е.А. Антибиотико-ассоциированная диарея. Фарматека 2007; 13: 89-90.

5. Torres J., Jennische E., Lange S. Enterotoxins from Cl.difficile; diarrhoeogenic potency and morphological effects in the rat intestine. Gut 1990; 31: 781-5.


*n — абсолютное количество пациентов