Проблемы диагностики кардиоваскулярной автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа, страдающих хронической сердечной недостаточностью


Сахарный диабет  типа 2 (СД2) часто сочетается с хронической сердечной недостаточности (ХСН). Около 12% больных СД2 имеют признаки хроническую сердечную недостаточность (ХСН) [1]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что от 10 до 26% больных c недостаточностью кровообращения страдают СД2 [2,3,4]. Частое осложнение СД2  — кардиоваскулярная автономная нейропатия (КАН). По данным разных авторов, она встречается у 34-100% больных СД, а в некоторых случаях предшествует появлению клинических признаков СД [5,6,7]. «Золотым стандартом» диагностики КАН традиционно считаются кардиоваскулярные пробы (КВП), предложенные D. Ewing (1975) и одобренные на конференции по диабетической нейропатии (Сан-Антонио, 1988) [8, 9]. Однако условием применения данных тестов является отсутствие у больных признаков ХСН [10, 11]. На результаты КВП могут оказывать влияние артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, прием кардиотропных препаратов [12].

В последние годы для диагностики КАН у больных СД используется исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР). Признаками наличия КАН считаются: снижение мощности во всех частотных диапазонах, отсутствие прироста низкочастотного компонента  при вставании, аномально сниженная общая мощность спектра [13, 14, 15, 16]. Но подобные изменения описываемых тестов характерны и для больных ХСН [17,18,19].

Кроме того, в диагностике КАН используется измерение корригированного интервала QT (QTc) и дисперсии интервала QT (QTd) [20, 21, 22, 23, 24]. Однако, удлинение интервала QT является чувствительным, но недостаточно специфическим маркером КАН  [25]. Известно, что удлинение интервала QT сопровождает прогрессирование сердечной недостаточности и нарастает по мере снижения фракции выброса левого желудочка [26]. В некоторых работах диагностическая ценность измерения интервала QT для выявления КАН  подвергается сомнению [27].

Таким образом,  в  настоящее время отсутствуют критерии диагностики КАН  у больных СД2, страдающих ХСН и получающих кардиотропную терапию.

Цель исследования. Разработать критерии диагностики кардиоваскулярной автономной нейропатии у больных СД2, страдающих ХСН.


Материалы и методы. В исследование включено 210 человек. Первую группу (группа 1) составили 105 больных СД2, страдающих ХСН.  Вторую группу (группа 2) составили 48 больных ХСН  без нарушения углеводного обмена. Кроме того, обследовано 20 человек, не имеющих нарушений углеводного обмена и сердечно-сосудистых заболеваний (группа 3) и 37 больных СД2 без сердечной недостаточности (группа 4), см диаграмму 1.

Диаграмма 1. Распределение пациентов по группам.

untitled-114Группы не отличались по возрасту и полу включенных больных. Группы 1 и 2 не имели достоверных отличий по тяжести и генезу ХСН. Большинство  пациентов 1, 2 и 4  групп принимали ингибиторы ангиотезинпревращающего фермента (ИАПФ), бета-блокаторы (β-блокаторы). В группах 1 и 2 преобладали больные с ишемической болезнью сердца, треть из них перенесли инфаркт миокарда. Подавляющее большинство пациентов 1, 2 и 4 групп имели артериальную гипертензию. Больные с сахарным диабетом (группа 1 и 4), в основном, принимали пероральные сахароснижающие препараты, пятая часть находилась на терапии инсулином, почти столько же пациентов использовали комбинированную терапию, небольшая часть компенсировала сахарный диабет диетой. Длительность течения диабета в группе 1  колебалась от 0 до 30 лет (в среднем 7 ± 7,1 лет), в группе 4 от 0 до 20 лет (в среднем 6,7 ± 6 лет). Наследственность по сахарному диабету была отягощена у 39 % больных группы 1 и у 37,5% больных группы 4.   В исследование не включались больные с инфарктом миокарда, поражением почек, фибрилляцией предсердий, лица старше 70 лет. Подробная характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1.


Характеристика больных, включенных в исследование

Показатель

Группа1

(ХСН +; СД2+)

n = 105

Группа 2

(ХСН +; СД2-)

n = 48

Группа 3

(ХСН -; СД2-)

n = 20

Группа 4

(ХСН -; СД2+)

n = 37

Возраст, M±m

61,3 ± 7

59 ±7,5

57,9 ±10,3

58,6 ± 8,6

Муж\жен, %

40\60

38\62

40\60

32\68

ИБС, %

87%

83%

0%

43%

Перенесенный инфаркт, %

38%

33%

0%

3%

Гипертоническая болезнь, %

99%

100%

0%

97%

Функциональный класс ХСН

I ФК\ IIФК\ IIIФК, %

21\46\33

21\48\31

0

0

Прием ИАПФ, %

94,3

97,9

0

83,8

Прием β-блокаторов, %

89,5

91,6

0

81

Терапия диета\инсулин\ПССП\комбинация, %

11\20\52\17

0

0

2\17\66\15

У всех больных был собран анамнез, проведено физикальное обследование. Оценка тяжести ХСН проводилась на основании шкалы оценки клинического состояния (ШОКС по Марееву В. Ю., 2000 г.).  Всем пациентам проведены кардиоваскулярные пробы, при оценке их результатов применены критерии, предложенные D. Ewing [8] в модификации Vinik A. I. [21].

Электрокардиографическое исследование  осуществлялось на аппарате  «Полиспектр-Ритм» фирмы «НейроСофт» (Россия). Измерение интервала QT проводилось в 12 отведениях в покое. Рассчитывался корригированный интервал QT по формуле Базетта (Q-Tc = QTd/RR1/2).  Дисперсию QT (QTd) рассчитывали как разность между максимальным и минимальным значением интервала QT в 12 отведениях,  корригированную дисперсию QT (QTcd) — как разность между максимальным и минимальным значениями корригированного интервала QT в 12 отведениях.

Исследование вариабельности сердечного ритма методом временного и спектрального анализов проводилось на аппарате  «Полиспектр-Ритм», фирмы «НейроСофт» (Россия). Кардиоинтервалограмма регистрировалась в течение 5 минут после 15 — минутного отдыха в положении лежа на спине, при произвольном дыхании через 1,5 — 2 часа после еды. Рассчитывались следующие показатели: TP (общая мощность спектра), LF (спектральная мощность низкочастотного компонента спектра), HF (спектральная мощность высокочастотного компонента спектра), VLF (спектральная мощность очень низкочастотного спектра), RMSSD (квадратный корень из среднеарифметического значения квадрата разности длительностей последовательных «нормальных» синусовых кардиоциклов), SDNN (стандартное отклонение интервалов между «нормальными» синусовыми кардиоциклами), pNN50 (доля соседних «нормальных» синусовых кардиоциклов, которые различаются более, чем на 50 мс),  CV (коэффициент вариации ряда интервалов между «нормальными» синусовыми кардиоциклами).

Статистическая обработка выполнена  с помощью пакета программ Statistica 6.0 («StatSoft Inc.», USA). Данные представлены в виде Мed (Q25- Q75), где Мed  — медиана показателя, Q25- Q75 — интерквартильный интервал. Парные сравнения проводились с помощью непараметрического теста Манна — Уитни. Для оценки значимости различия долей применяли критерий хи-квадрат Пирсона.

Результаты и обсуждение. Выявлено негативное влияние ХСН на показатели КВП и ВСР. Лица без сердечно-сосудистых заболеваний, в отличие от больных ХСН, имели достоверно лучшие показатели КВП и  ВСР (табл. 2).

Таблица 2.

Показатели кардиоваскулярных тестов и вариабельности сердечного ритма больных ХСН и пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний (САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление)

Показатель

группа 1 + группа 2

(больные ХСН+)

N=153

(медиана и интерквартильный интервал)

группа 3

(больные ХСН-; СД2-)

N=20

(медиана и интерквартильный интервал)

р

Дыхательный коэффициент

1,09 (1,06 — 1,16)

1,15 (1,1 — 1,23)

0,0011

Коэффициент Вальсальвы

1,11 (1,06 — 1,24)

1,31 (1,95 — 1,63)

<0,001

Коэффициент 30\15

1,08 (1,05 — 1,16)

1,17 (1,1 — 1,28)

<0,001

Снижение САД в ортостатической пробе, мм рт. ст.

10 (-5 — 20)

0 (0 — 10)

0,118

Прирост ДАД в пробе с изометрическим сокращением, мм рт. ст.

5 (0 — 10)

15 (15 — 20)

<0,001

TP ms2

907 (365 — 1837)

2762 (1493 — 3499)

<0,001

LF ms2

167 (63,7 — 443)

632 (461 — 1061)

<0,001

HF ms2

140 (48,3 — 472)

737 (229 — 1115)

0,005

VLF ms2

359 (174-688)

939 (670- 1596)

0,006

SDNN, мс

27 (19 — 42,5)

40 (35 — 58)

<0,001

CV, %

2,89 (1,94 — 4,3)

5,6 (4,18 — 6,8)

<0,001

Показана высокая диагностическая ценность ВСР и низкая диагностическая ценность КВП  при наличии ХСН. В обеих группах больных с ХСН (группы 1 и 2) выявлены патологические изменения результатов как КВП, так и ВСР. Однако,  показатели КВП, за исключением пробы с изометрическим сокращением, не отличались в обеих группах. В то же время, при оценке ВСР у больных 1 и 2 групп выявлено достоверное и значимое различие показателей   (табл. 3).

Таблица 3.

Показатели кардиоваскулярных тестов и вариабельности сердечного ритма у  ХСН с СД и у пациентов ХСН  без нарушения углеводного обмена, достоверность различий рассчитана по методу Манна — Уитни

Показатель

группа 1

(ХСН +; СД2+)

N = 105

(медиана и интерквартильный интервал)

группа 2

(ХСН+; СД2-)

N = 48

(медиана и интерквартильный интервал)

р

Дыхательный коэффициент

1,07 (1,05 — 1,15)

1,09 (1,07 — 1,19)

0,18

Коэффициент Вальсальвы

1,11 (1,06 — 1,22)

1,13 (1,06 — 1,3)

0,97

Коэффициент 30\15

1,09 (1,06 — 1,2)

1,15 (1,07 — 1,31)

0,9

Снижение САД в ортостатической пробе, мм рт. ст.

10 (-10 — 20)

10 (0 — 20)

0,28

Прирост ДАД в пробе с изометрическим сокращением, мм рт. ст.

0 (0 — 10)

10 (10 — 15)

< 0,001

TP ms2

678 (294 — 1651)

1453 (481 — 3146)

< 0,001

VLF ms2

289 (160,5 — 602)

523 (212 — 1036)

0,002

LF ms2

130 (50 — 346)

355 (87 — 760)

< 0,001

HF ms2

117 (40,5 — 390,5)

213 (71 — 1163)

< 0,001

RMSSD, мс

17 (11-28)

27 (16-58)

< 0,001

SDNN, мс

23 (15 — 36)

37 (22 — 54)

< 0,001

pNN50, %

0,75 (0-2,81)

2,3 (0,3-20,3)

< 0,001

CV, %

2,8 (1,94 — 4,29)

3,85 (2,69 — 4,98)

0,001

Данный факт можно объяснить наличием КАН у части больных 1 группы.  При оценке дисперсии QT у пациентов 1 и 2 групп достоверные различия получены только по показателю корригированного времени  QT (табл. 4)

Таблица 4.

Показатели дисперсии реполяризации у пациентов СД2, страдающих ХСН и у пациентов ХСН  без нарушения углеводного обмена, достоверность различий рассчитана по методу Манна — Уитни

Показатель

группа 1

(ХСН +; СД2+)

N = 105

(медиана и интерквартильный интервал)

группа 2

(ХСН+; СД2-)

N = 48

(медиана и интерквартильный интервал)

р

QTc, мс

456 (433-504)

437 (424-468)

0,02

QTd, мс

85 (56-140)

83 (61-156)

0,92

QTcd, мс

94 (61-179)

87,5 (55-140)

0,21

В группе больных сахарным диабетом 2-го типа, страдающих ХСН (группа 1), проведен кластерный анализ по результатам тестов, характеризующих тяжесть ХСН (ШОКС) и показателям ВСР (SDNN). Выявлено 2 кластера, в которых показатели ВСР достоверно отличались, а показатели тяжести ХСН не имели существенных различий.

В 1 кластере (30 больных) медиана SDNN составила 42,5 мс (интерквартильный интервал 37 — 46, минимум 33 мс, максимум 78 мс), во 2 кластере (75 больных) медиана SDNN составила 20 мс (интерквартильный интервал 13 — 24, минимум 9 мс, максимум — 31 мс) — диаграмма 2.

Диаграмма 2. Показатель SDNN в кластерах больных сахарным диабетом, страдающих ХСН, (группа 1).

untitled-210Медиана  ШОКС в 1 кластере  составила 3,7 балла, а во 2 кластере 4,1 балла. Таким образом, различия между кластерами, вероятно, не связаны с тяжестью сердечной недостаточности, а определяются выраженностью кардиоваскулярной автономной нейропатии. Уровень SDNN < 33 мс  предлагается  в качестве критерия диагностики КАН у больных СД2, страдающих  ХСН.

Для определения качественных характеристик предлагаемого критерия обследовано 37 больных СД2, не имеющих признаков ХСН (группа 4). В качестве «золотого стандарта» диагностики КАН использованы критерии Еwing D. J., Vinik A. I. [21]. Результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Соотношение между результатами кардиоваскулярных проб и уровнем SDNN,

(p =  0,00014).

КАН +

КАН —

Больные с патологическими результатами КВП

Больные с нормальными результатами КВП

Исследуемый критерий

КАН

(SDNN < 33 мс)

SDNN < 33 мс, человек

20

(истинно положительный результат)

6

(ложно положительный результат)

SDNN ≥ 33 мс, человек

1

(ложно отрицательный результат)

10

(истинно отрицательный результат)

Вычислены следующие характеристики предложенного критерия: чувствительность — 76 %, специфичность — 91 %, предсказывающая ценность положительного результата — 95%, предсказывающая ценность отрицательного результата — 63 %.

Для оценки воспроизводимости предложенного критерия у 37 больных ХСН, страдающих СД2 (группа 1), проводилось повторное исследование ВСР другим специалистом    в течение 1 недели после первичного обследования по предлагаемой методике. У  89 % больных при повторном исследовании получены конкордантные результаты.

Таким образом, для диагностики кардиоваскулярной автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа, страдающих хронической сердечной недостаточностью предпочтительнее использовать исследование вариабельности сердечного ритма. В качестве критерия нейропатии предлагается показатель SDNN < 33 мс. Предлагаемый метод диагностики характеризуется высокой специфичностью, высокой предсказывающей ценностью положительного результата, высокой воспроизводимостью.

Стронгин Л. Г., Ботова С.Н., Починка И.Г.

Нижегородская  государственная медицинская академия

Литература:

1. Nichols G. A., Hillier T. A., Erbey J. R., Brown J. B. Congestive Heart Failure in Type 2 Diabetes. Prevalence, incidence, and risk factors. Diabetes Care 2001; 24: 1614-1619.

2. Bauters C., Lamblin N., Mc Fadden E. P., Van Belle E.,1 Millaire A., Groote P. Influence of diabetes mellitus on heart failure risk and outcome. Cardiovasc Diabetol. 2003; 2(1):1

3. Fűchtenbusch M., Standl E., Otter W., Hummel M. Diabetes mellitus and heart failure. MMW Fortschr Med. 2007; 149(37):4-41

4. The NETWORK investigators. Clinical outcome with enalapril in symptomatic chronic heart failure; a dose comparison. Eur Heart J 1998; 19: 481-9.

5. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е., Трусов В.В., Гурьева И.В. Диабетическая нейропатия: патогенез, диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение (учебно-методическое пособие). — М.: Экспертиза, 2003 — с.3-105.
6. Ziegler D, Gries FA, Spuler M, Lessmann F, Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy Multicenter Study Group: The epidemiology of diabetic neuropathy. J Diabetes Complications 1992; 6: 49-57

7. Прихожан В. М. Поражение нервной системы при сахарном диабете. М: Медицина; 1991; с. 295.

8. Ewing D. J., Campbell I. W., Murray H., Neilson J. M., Clarke B. F. Immediate heart-rate response to standing: simple test for autonomic neuropathy in diabetes. BMJ 1978; 1: 145-147.

9. American Diabetes Association and American Academy of Neurology: Report and recommendations of the San Antonio Conference on diabetic neuropathy (Consensus Statement). Diabetes 1988; 37: 1000-1004.

10. Vinik A. I., Maser R. E., Mitchell B. D, Freeman R. Diabetic Autonomic Neuropathy. Diabetes Care 2003; 26: 1553- 1579.

11. Бондарь И. А., Демин А. А, Королева Е. А. Диабетическая автономная нейропатия. Новосибирск: Издательство НГТУ; 2006; 32-33.

12. Михайлов В. М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода. Изд. второе, перераб. и доп.; Иваново: Ивановская государственная медицинская академия, 2002: 54-55.

13. Freeman R., Saul P., Roberts M., Berger R. D., Broadbridge C., Cohen R.: Spectral analysis of heart rate in diabetic autonomic neuropathy. Arch Neurol 1991; 48: 185-190.

14. Osterhues H. H., Grossmann G., Kochs M. Heart-rate variability for discrimination  of different types of neuropathy in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. J Endocrinol Invest. 1998 Jan;21(1):24-30.

15. Howorka K, Pumprla J, Schabmann A: Optimal parameters for short-term heart rate spectrogram for routine evaluation of diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. J Auton Nerv Syst 1998; 69: 164-172.

16. Ziegler D., Spuler M., Dannehe K. Prevalence of cardiovascular autonomic dysfunction assessed by spectral analysis, vector analysis, and standard tests of heart rate variation and blood pressure responses at various stages of diabetic neuropathy. Diabet Med. 1992 Nov;9(9):806-14.

17. Nolan J., Batin P. D., Andrews R Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure. Circulation 1998; 98: 1510-1516.

18. Bonaduce D., Petretta M., Marciano F. Independent and incremental prognostic value of heart rate variability in patients with heart failure.  Amer. Heart J.1999; 8: 138-145.

19. Задионченко В. С., Мартынова Л. Н., Тимофеева  Н. Ю, Анисина Т. Т. Вариабельность сердечного ритма в оценке прогрессирования сердечной недостаточности и эффективности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Сердечная недостаточность 2001; 2: 5-6.

20 Kempler P. Neuropathies /Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy/Ed. by P. Kemple — Springer. 2002.-208 p.

21 Vinik AI, Erbas T: Recognizing and treating diabetic autonomic neuropathy. Cleve Clin J Med 2001; 68: 928-944.

22. Kumhar M. R., Agarwal T.D., Singh V.B. Cardiac autonomic neuropathy and its correlation with QTc dispersion in type 2 diabetes. Indian Heart J. 2000 Jul-Aug; 52(4):421-6

23. K Wei, P Dorian, D Newman, and A Langer Association between QT dispersion and autonomic dysfunction in patients with diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol, 1995;  26:859-863

24. D. J. Ewing, O. Boland, J. M. M. Neilson, et al. Autonomic neuropathy, QT interval lengthening, and unexpected deaths in male diabetic patients. Diabetologia 1991; 34: 185-182

25 Whitsel E.A., Raghunathan T.E., Pearce R.M. at al. RRinterval variation, the QT interval index and risk of primary cardiac arrest among patients without clinically recognized heart disease. Eur Heart J 2001;22:165-73.

26. Davey P. P., Barlow C., Hart G. Prolongation of the QT interval in heart failure occurs at low but not at high heart rates. Clin Sci 2000;  98(5): 603-10

27. B Bravenboer, PH Hendriksen, LP Oey, WH Gispen et al. Is the corrected QT interval a reliable indicator of the severity of diabetic autonomic neuropathy? Diabetes Care. 1993;16:1249-53