Прогностические факторы и частота метастазирования рака молочной железы в легкие и плевру

С.Н. НАВРУЗОВ, Р.В. ХАЙРУТДИНОВ, Д.А. ПУЛАТОВ, Л.Т. АЛИМХОДЖАЕВА, Б.Б. УСМАНОВ

Республиканский онкологический научный центр МЗ РУз, 100095, Республика Узбекистан, г. Ташкент, ул. Фароби, д. 383

Наврузов Саримбек Наврузович — доктор медицинских наук, профессор, директор Республиканского онкологического научного центра Республики Узбекистан, тел. (99871) 227-13-27, e-mail: [email protected]

Хайрутдинов Рафик Вахидович — доктор медицинских наук, научный руководитель отделения торакальной онкохирургии, тел. (99894) 380-01-40, е-mail: [email protected]

Пулатов Дониер Анварович — доктор медицинских наук, научный руководитель отделения химиотерапии, тел. (99891) 190-59-40, е-mail: [email protected]

Алимходжаева Лола Тельмановна — доктор медицинских наук, научный руководитель отделения онкомаммологии, тел. (99890) 348-17-30, е-mail: [email protected]

Усманов Бекзод Байматович — врач отделения торакальной онкохирургии, тел. (99894) 604-52-15, е-mail: [email protected]

Проведен сравнительный анализ отдаленных результатов комплексного лечения больных с раком молочной железы. В основную группу включено 30 больных, у которых в течение 5 лет наблюдения развились метастазы в легких и плевре, в контрольную — 30 пациенток без рецидивов и метастазов. Изучены факторы, которые достоверно влияют на вероятность развития метастазов в легких и плевру, как повышая, так и снижая ее. Полученные данные позволяют оценить вероятность возникновения метастазирования первичной опухоли, не прибегая к дорогостоящим дополнительным методам исследования.

Ключевые слова: рак молочной железы, метастазы в легкие и плевру, факторы прогноза.

S.N. NAVRUZOV, R.V. KHAYRUTDINOV, D.A. PULATOV, L.T. ALIMKHODZHAEVA, B.B. USMANOV

Republican Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan, 383 Pharobi St., Tashkent, Republic of Uzbekistan, 100095

Prognostic factors and the frequency of breast cancer metastasis to lungs and pleura

Navruzov S.N. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Republican Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan, tel. (99871) 227-13-27, e-mail: [email protected]

Khayrutdinov R.V. — D. Med. Sc., Scientific Director of Thoracic Oncology Department, tel. (99894) 380-01-40, е-mail: [email protected]

Pulаtov D.A. — D. Med. Sc., Scientific Director of Chemotherapy Department, tel. (99891) 190-59-40, е-mail: [email protected]

Alimkhodzhaeva L.T. — D. Med. Sc., Scientific Director of Oncomammology Department, tel. (99890) 348-17-30, e-mail: [email protected]

Usmanov B.B. — doctor of Thoracic Oncology Department, tel. (99894) 604-52-15, e-mail: [email protected], [email protected]

The frequency of breast cancer metastasis to the lung and pleura and its determinants. There was made a comparative analysis of long-term results of complex treatment of patients with breast cancer. The main group included 30 patients, lungs and pleura metastases developed within a 5 year follow-up period; the control group included 30 patients with no relapses and metastases over the same period. A set of factors have been identified which significantly effect (either way) the probability of development of lung and pleura metastases. These findings help to assess in a comprehensive and exhausting way the probability of metastasizing of the primary tumor without any additional expensive techniques.

Key words: breast cancer, metastases in the lungs and pleura, prognosis factors.

Метастазирование является заключительным этапом развития злокачественного процесса, тео­ретически опухоль любых размеров имеет мета­статический потенциал. Биологическая природа рака и особенности организма с опухолью пред­определяют возможность дальнейшего развития заболевания даже после радикально проведенно­го лечения [1-5]. По данным ряда авторов [4-9], от 12 до 30% всех опухолевых поражений легких и плевры являются метастатическими.

Цель работы — изучение факторов, влияющих на метастазирование в легкие и плевру рака молочной же­лезы (РМЖ).

Материал и методы исследования           

Для изучения факторов метастазирования в легкие и плевру из первичного очага у больных с РМЖ проведен ретроспективный анализ 60 историй болезни пациенток, ранее подвергавшихся комбинированному и комплексному лечению в РОНЦ МЗ Республики Узбекистан. Основная группа — 30 больных, у которых в течение 5 лет после лечения возникли метастазы в легких (MЛ) и плевре. Контрольную группу составили 30 больных, проживших более 5 лет после лечения без признаков рецидива и метастазирования. Была проанализирована зависимость развития MЛ и плевру РМЖ от возраста больных, репродуктивной функции, условий их жизни, семейного и материального положения; наличия дисгормональных заболеваний молочной железы, стадии и клинических особенностей опухолевого процесса, гистологической формы и степени дифференцировки опухоли, наличия сопутс­твующих заболеваний (печени, легких и др.), данных общих клинических анализов крови и мочи; методов, схем и режимов лечения, их объективного эффекта.

Результаты и обсуждение

Все больные были распределены на 4 возрастные группы: в 1-й (до 25 лет) одна больная (3,3%) основной группы, больных в контрольной группы — не было; во 2-ю возрастную группу (26-45 лет) вошли, соответственно, 12 (40%) и 12 (40%) боль­ных; 3-я группа (46-60 лет) включа­ла 14 (46,7%) больных основной и 12 (40%) конт­рольной группы; 4-я (старше 60 лет) — 3 (10%) и 6 (20%) больных соответственно. Таким образом, исходный возраст больных не оказывал значимо­го влияния на возникновение у больных МЛ и плевре РМЖ.

По стадии опухолевого роста (Т) большинство больных контрольной группы относились к Т2 — 22 (73,3%), в основной группе — 12 (40%). Стадия Т1 отмечена у 1 (3,3%) больной в основной и у 1 (3,3%) в контрольной групп 2х, соответственно. Стадия Т3-4 в ос­новной группе при первичном обращении была диагностирована у 18 (60%), а в контрольной — у 8 (26,6%) больных (различие статистически до­стоверно; U=2,921; р<0,01). Состояние лимфа­тических узлов N0 отмечали у 5 (16,6%), N1 — у 14 (46,7%), N2 у — 11 (36,7%) больных основной груп­пы, в контрольной группе — у 7 (23,3%), 17 (56,7%) и 6 (20%) соответственно. При этом первично гене­рализованную форму РМЖ диагностировали у 10 (33,3%) больных основной группы и у 1 (3,3%) боль­ной в контрольной группе, где выявлен метастаз в противоположную молочную железу.

Отклонение массы тела более 10% отмечали в основной группе у 23 больных (76,7%), в контроль­ной — у 16 (53,3%) (U=2,345; р<0,05).

Влияние условий жизни на метастазирование РМЖ в легкие и плевру оценивали на основании косвенных данных об образовании и материальном поло­жении. Больных с высшим образованием в основ­ной группе было 11 (36,7%), со средним — 9 (30%), без образования — 10 (33,3%); в контрольной груп­пе — 12 (40%), 5 (16,7%) и 13 (43,3%) (р=0,05) со­ответственно. Большее количество больных с выс­шим и средним образованием в группе с МЛ и плевру соответствует большему количеству абортов и малому количеству родов в данной группе больных. Ма­териальное положение оценено как высокое у 7 (23,3%); среднее — y 17 (56,7%) и низкое — у 6 (20%) больных основной группы; в контрольной груп­пе — у 10 (33,3%), 14 (46,7%) и 6 (20%) соответс­твенно.

Для изучения влияния эндокринного фона больных на метастатический потенциал РМЖ проанализированы данные о начале менст­руальной функции, количестве родов, абортов и выкидышей, длительности кормления грудью, начале менопаузы. У большинства больных ре­гулярные менструации отмечались в среднем до 13 лет. В ос­новной группе их количество составило 9 (30%); тех, у кого менструации начались до 14 лет, — 8 (26,7%), до 15 лет — 2 (6,6%), до 16 лет — 8 (26,7%), после 16 лет — 3 (10%) больных. В контрольной группе — 14 (46,7%); 7 (23,3%); 6 (20%), 3 (10%) (U=2,049; р<0,05) и 0 (0%) (U=1,443; р<0,05) больных соответственно. Приведенные данные позволяют констатировать, что наступление менструальной функции после 15 лет является фактором, влияющим на возникновение метастазирования РМЖ в легкие и плевру. Хронические заболевания молочной железы (мастопатии, масталгии и др.) значительно чаще диагностируют при гормональной нестабильности. Данный признак в основной группе выявлен больше, чем в контрольной (62,0 против 11,5%), это указывает, что он является прогностически неблагоприятным (Rt=0,497; р<0,001).

Не менее важным в прогностическом отношении является наличие выкидышей в анамнезе, которые чаще от­мечали у больных основной группы (29% против 11 в контрольной группе) (U=2,271; р<0,05). По критерию Кэндала, доля данного признака по сравнению с контрольной группой повышена з в 3,5 раза (Rk=0,286; р<0,05).

Кормление грудью благотворно влияет на opганизм женщины. Если кормление грудью продолжалось до 6 мес. у 9 (30%) больных основной и у 2 (6,7%) контрольной группы, то кормление бо­лее 6 мес. в основной группе было у 40%, а в контрольной — у 70% больных, что может расцениваться как защитный фактор (Rt=0,276, р<0,01; Ras=–0,556). На момент обращения менструальная функция сохранялась: у 15 (50%) больных основной и 20 (66,7%) контрольной группы (Rt=0,148; р > 0,05). В клинической картине заболевания такие симптомы, как распад опухоли, гиперемия над опухолью, недомогание, наиболее часто диагностировались в группе больных, у которых в последующем возникли МЛ и плевру. Так, распад опухоли в основной группе отмечали у 3 (10%) больных, в контрольный не отмечалось (U=2,611, р<0,01; F=3,335, р<0,01). Гиперемию чаще выявляли у больных основной группы (Rk=8,217; р<0,01); недомогание у 19 (63,3%) больных основной и 1 (3,3%) в контрольной группе (р<0,01); жалобы на слабость у больных основной группы — 2 (6,7%), потерю аппети­та — 3 (10%), болевой синдром — 27 (81,0%); в контрольной группе — отмечался лишь болевой синдром у 8 (26,7%) больных. Болевой синдром при первичном обращении значительно чаще от­мечали больные в основной группе, что позволя­ет отнести его как значимый признак (U=6,118, р<0,001; Rt=0,526, р<0,001). Вышеизложенное позволяет выделить перечисленные симптомы в качестве признаков, указывающих на высокую ве­роятность метастазирования РМЖ в легкие и плевру.

Из показателей клинико-биохимических ана­лизов крови и мочи лишь немногие статисти­чески достоверно различались в зависимости от метастазирования первичной опухоли в легкие и плевру. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) менее 15 мм/ч в контрольной группе больных отмеча­ли у 80,0%, тогда как в основной группе — лишь у 16,7% пациенток. СОЭ выше 25 мм/ч в контрольной группе не отмечалось, в основной группе высокие показатели выявлены у 23,3% больных. Нормальные показатели СОЭ являются признаком, свидетельствующим о благоприятном течении за­болевания (р<0,001). Содержание в лейкоформуле сегментоядерных лейкоцитов >70% (р<0,05), эозинофилов >3% (р<0,001), лимфоцитов >22% (р<0,001) и моноцитов <3% (р<0,001) — при­знаки, статистически достоверно указывающие на высокую антиметастатическую сопротивляемость организма. В общих анализах мочи наибо­лее неблагоприятным признаком, статистически достоверно указывающим на вероятность появ­ления MЛ и плевру РМЖ, является отсутствие сочетания протеинурии с лейкоцитурией (р<0,05). Гипокоагуляцию статистически достоверно чаще вы­являли у больных, у которых в период наблюде­ния возникли MЛ и плевру, что позволяет отметить ее как признак, влияющий на метастазирование (Rt=0,230, р<0,05; Ras=0,714).

Показателями злокачественности опухоли яв­ляются степень дифференцировки клеток, инвазивность. В связи с этим все больные в зависимости от морфологической формы РМЖ, были разделены на три группы: низкодифференцированные диагностированы у 20 (66,7%), умеренно-дифференцированные у 6 (20%) и высокодифференцированные у 4 (13,3%) больных основной группы; в контрольной груп­пе, соответственно, у 11 (36,7%), 9 (30,0%) и 10 (33,3%). Наиболее агрессивны в плане метастазирования были низкодифференцированные формы опухо­ли (U=0,763; р<0,001).

Сопутствующие заболевания у больных со зло­качественными новообразованиями могут влиять на регуляторные системы организма так, в исследуемых группах больных заболевания печени значительно чаще отмечали в основной группе (13 больных), чем в контрольной (1 больная), что позволяет их отнести к факторам влияющим на формирование MЛ и плевру (U=4,753; F=4,521; х²⁼14,105, р<0,001). Среди других со­путствующих заболеваний наиболее неблагопри­ятным факторам определена хроническая анемия. В контрольной группе только у 1 (3,3%) больной выявили умеренную анемию, в то время как боле 50% больных основной группы диагностированы анемии различной степени (23,3%). Данный при­знак имеет выраженную статистически достовер­ную ассоциацию с неблагоприятным исходом за­болевания (Rt=0,281, р<0,01; Ras=1,000).

Для роста вторичных опухолевых узлов необходима благоприятная «почва», удовлетворяющая пот­ребность молодых опухолевых клеток в энергетических и пластических материалах. На стороне здорового легкого имеются все необходимые условия для развития вторичных метастатических узлов. Среди больных основ­ной группы слабо выраженные хронические не­специфические заболевания легких (XHЗЛ) отме­чены только у 2 (6,7%), тогда как в контрольной группе их доля (в том числе сред­ней тяжести) составила 26,7%. Таким образом, XHЗЛ препятствует возникновению MЛ и плевру. Данный признак имеет статистически достоверное, и выраженное защитное значение (Rt=0,300, р<0,01; Ras=–0,802).

Органосберегающие операции выполнены в контрольной группе у 6 (20%) больных, в основной группе — у 5 (16,7%), у которых, по данным историй болезни, отмечалось удовлетворительное общее состояние и малые размеры опухолей. Радикаль­ная мастэктомия по методике Маддена, Пейти и Блохина была применена в лечении РМЖ у 25 (83,3%) больной основной и у 24 (80%) контроль­ной группы. По нашим данным, вид оперативного вмешательства не оказывал существенного влияния на прогноз заболевания. Статистически достоверные различия отмечались по показателям заживления послеоперационной раны, так заживление вторичным натяжением у боль­ных основной группы отмечено в 14 (46,7%) случа­ях, в контрольной группе — в 4 (13,3%), что позволяет оценить данный фактор как признак, влияющий на возникновение метастазов (Rt=0,425, р<0,01; Ras=–0,798).

При оценке схем консервативного лечения наиболее значимые отличия между группами отмечены при применении в послеоперационном периоде 4 курсов полихимиотерапии (ПХТ), которое проведены у 5 (16,7%) больных основной и 11 (36,7%) больных контрольной группы (р<0,05). Дальнейшее увеличение количества курсов ПХТ не оказывало действия на уменьшение процента поражения легких и плевры метастатическими опухолями, ухудшая прогноз из-за возникающего токсического воздействия химиопрепаратов.

Как известно, предоперационная лучевая терапия (ЛT) оказывает повреждающее действие на опухолевые клетки, уменьшая распространенность опухолевого процесса, снимая сопутствующее воспаление окружающих нормальных тканей и симптомы интоксикации, тем самым повышая резектабельность, и уменьшая вероятность метастазирования; послеоперационная ЛT обеспечивает дополнительную абластику в зоне операции, предотвращая тем самым риск локального рецидивирования опухолевого процесса.

Проведенный ретроспективный анализ историй болезни, неоадъювантного курса ЛT в эквивалентной дозе менее 30 г не обеспечивает необходимой степени повреждения опухоли и (вероятно, за счет стимулирующего эффекта малых доз) ухудшает отдаленные резуль­таты (р<0,05). Предоперационная ЛT в эквивалентной дозе 30-40 г статистически достоверно уменьшает риск развития MЛ и плевру (р<0,01). В послео­перационном периоде 8 (26,7%) больных основной группы и 6 (20%) контрольной получали ЛT в дозе, не превышающей 40 г остальные больные по­лучили курсы ЛТ в дозе более 40 г. Режимы проводимой послеоперационной ЛТ не оказывали значимого вли­яния на развитие МЛ и плевру (р>0,05).

РМЖ является одной из гормоночувстви­тельных опухолей, и проведение гормональной те­рапии (ГТ) улучшает как непосредственные эф­фекты, так и отдаленные результаты. В нашем на­блюдении 13 (43,3%) больных основной группы не получали ГТ; 17 (56,7%) больных регулярно прини­мали тамоксифен в дозе 20 мг 2 раза в день. В контрольной группе регуляр­ную ГТ получили 27 (90%) больных, что сказывалось на результатах лечения, это позволяет отнести этот фактор как защитный в плане возникновения МЛ и плевру (Rt=0,330, р<0,01; Ras=–0,734).

Удовлетворительное состояние после завер­шения лечения отмечено у 9 (30%) больных ос­новной группы; у 17 (56,7%) состояние оценено как среднетяжелое и у 5 (16,7%) — как тяжелое, в конт­рольной группе эти показатели составили, соот­ветственно, 19 (63,3%), 9 (30%) и 2 (6,7%). Удовлетворительное общее состояние на мо­мент окончания лечения является прогностически благоприятным фактором, препятствующим возникновению МЛ и плевру. Неудовлетво­рительное общее состояние больных на момент окончания лечения свидетельствует о грубых ре­гуляторных, иммунобиологических и метаболи­ческих изменениях в организме, которые требу­ют тщательной коррекции. Послеоперационный окончательный успех проводимого лечения зависит от адекватной коррекции нару­шенных механизмов регуляции организма.

Выводы

1. На вероятность возникновения метастатичес­ких поражений в легких и плевре у больных РМЖ, которым проведен комплексный курс лечения, влияет мно­жество как эндогенных, так и экзогенных факторов, предопределяющих исход заболевания.

2. К факторам, статистически достоверно повышающим вероятность развития MЛ и плевру, по нашим данным, относятся: 1) анамнестические данные — нарушение гормональной регуляции организма (установление менструальной функции после 15 лет, мастопатия, масталгия, невынашива­ние беременности (выкидыши) в анамнезе); заболе­вания печени, общее недомогание, наличие болевого синдрома, отклонение массы тела >10%; 2) стадия и степень дифференцировки — стадия Т3-4, низкая степень дифференцировки опухолевых клеток; 3) локальный статус — наличие очагов распада первичной опухоли, гиперемия кожи над опухолью; 4) клинико-лабораторным — СОЭ >25 мм/ч, гипокоагуляция крови, протеинурия без лейкоцитурии, хроническая анемия; 5) послеоперационный статус больного — заживление постоперационной раны вторичным натяжением, неудовлетворительное общее состояние больных на момент окончания комплексного лечения.

3. К прогностически значимым факторам, достоверно ассоциированным с отсутствием мета­стазов в течение 5 лет наблюдения, относятся: 1) из анамнестических данных — длительное (более 6 мес.) кормление грудью; 2) клинико-лабораторные данные — СОЭ <15 мм/ч, содержа­ние сегментоядерных лейкоцитов >70%, эозинофилов >3%, лимфоцитов >20%, моноцитов <3%; 3) наличие неспецифических хронических заболе­ваний легких; 4) курс терапии — проведение предоперационной ЛТ (30 г<СОД<40 г); 4 курса послеоперационной ПХТ в сочетании с длительной гормонотерапией тамоксифеном.

4. Немаловажную роль в исходе заболевания играет не только своевременная диагностика и ле­чение заболевания, но и глубина диагностичес­ких исследований адекватность проводимого лечения, учитывающая все особенности связанные с заболеванием. Лечение должно быть направлено на ликвидацию опухолевого очага и коррекцию центральных механизмов регуляторных систем организма, а также его подсистем.

ЛИТЕРАТУРА

1. Блинов Н.Н. Прогностические факторы в онкологии // Вопросы онкологии. — 2001. № 47 (3). — С. 369-72.

2. Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы // Санкт-Пе-тербург: Грифон. — 1997. — 254 с.

3. Седых С.А. Диагностика метастатических опухолей легких // Российский онкологический журнал. — 1997. — № 5. — С. 20-6.

4. Семиглаз ов В.Ф. Значение прогностических и предсказывающих факторов при выборе лечения у больных ме¬тастатическим раком молочной железы // Практическая онкология. — 2000. — № 2. — С. 26-30.

5. Харченко В.П., Гуревич Л.A. и др. Компьютерная то¬мография при солитарных метастазах в легкие // Вопросы он¬кологии. — 1999. — № 1. — С. 29-34.

6. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., Пикин О.В. и др. Метастатические опухоли легких // М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2009.

7. Ганцев Ш.Х. Новое к теории метастазирования рака и подходам к его лечению // Креативная хирургия и онкология. — 2010. — № 4. — С. 5-11.

8. Божок А.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Факторы прогноза при раке молочной железы // Современная онкология. — 2005. — № 1. — С. 46-49.

9. Ганул В.Л., Бороров Л.В, Ганул А.В. и др. Целесообразность хирургического удаления метастазов злокачественных новообразований в легких // Клиническая онкология. — 2012. № 5 (1). — С. 18-20.

REFERENCES

1. Blinov N.N. Prognostic factors in oncology. Voprosy onkologii, 2001, no. 47 (3), pp. 369-72 (in Russ.).

2. Moiseenko V.M., Semiglazov V.V., Tyulyandin S.A. Sovremennoe lekarstvennoe lechenie mestno-rasprostranennogo i metastaticheskogo raka molochnoy zhelezy [Modern drug therapy for locally advanced and metastatic breast cancer]. Saint Petersburg: Grifon, 1997. 254 p.

3. Sedykh S.A. Diagnosis of metastatic lung tumors. Rossiyskiy onkologicheskiy zhurnal, 1997, no. 5, pp. 20-6 (in Russ.).

4. Semiglazov V.F. Prognostic value and predicting factors when choosing a treatment for patients with breast cancer metastatic. Prakticheskaya onkologiya, 2000, no. 2, pp. 26-30 (in Russ.).

5. Kharchenko V.P., Gurevich L.A. et al. Computed tomography with solitary metastases to the lungs. Voprosy onkologii, 1999, no. 1, pp. 29-34 (in Russ.).

6. Chissov V.I., Trakhtenberg A.Kh., Pikin O.V. et al. Metastaticheskie opukholi legkikh [Metastatic lung tumors]. Moscow: GEOTAR-Media, 2009.

7. Gantsev Sh.Kh. New to the theory of cancer metastasis and approaches to its treatment. Kreativnaya khirurgiya i onkologiya, 2010, no. 4, pp. 5-11 (in Russ.).

8. Bozhok A.A., Semiglazov V.F., Semiglazov V.V. et al. Prognostic factors in breast cancer. Sovremennaya onkologiya, 2005, no. 1, pp. 46-49 (in Russ.).

9. Ganul V.L., Bororov L.V, Ganul A.V. et al. Feasibility of surgical removal of metastases of malignant tumors in the lungs. Klinicheskaya onkologiya, 2012, no. 5 (1), pp. 18-20 (in Russ.).