Противоопухолевые препараты


Противоопухолевые препараты С 31 мая по 1 июня в Нижнем Новгороде проходила ХI Всероссийская научно-практическая конференция «Отечественные противоопухолевые препараты», посвященная 100-летию со дня рождения академика Н.Н. Блохина

В оргкомитет мероприятия вошли заместитель директора по научно работе ФБГУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, директор НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» Анатолий Юрьевич Барышников, ректор ННГУ им. Лобачевского, заведующий кафедрой кристаллографии и экспериментальной физики профессор, доктор физико-математических наук Евгений Владимирович Чупрунов, директор кафедры онкологии НижГМА, доктор медицинских наук Анна Валерьевна Алясова и другие.

В работе конференции приняли участие специалисты из Москвы, Санкт-Петербурга, Тюмени, Краснодара, Нижнего Новгорода, а также из США и Дании.

В своем докладе о Нижегородском периоде деятельности Николая Николаевича Блохина проректор по научной работе НижГМА, председатель Нижегородского областного общества онкологов, профессор, доктор медицинских наук Игорь Терентьев отметил, что «в  разделе науки есть ученые, чьи  имена  должны быть вписаны золотыми буквами в историю медицины. В онкологии таковым является имя академика Российской академии наук Николая Николаевича Блохина». В 1934 году после окончания хирургического отделения лечебно профилактического отделения горьковского медицинского института Николай Николаевич Блохин получил предложения для продолжения учебы в аспирантуре сразу от нескольких кафедр и выбрал кафедру госпитальной хирургии.  Наряду с этим, он прошел хорошую  профессиональную школу,  в одной из сельских больниц, тогда еще, горьковской области, где быстро завоевал заслуженный авторитет у коллег по цеху.  В 1938 году он защитил кандидатскую диссертацию по теме «О жизнеспособности малярии в консервированной крови в связи с вопросом о возможности заражения малярией при переливании крови».  В годы Великой Отечественной войны Николай Николаевич был выдающимся хирургом нескольких эвакогоспиталей. Консультант в тяжелых случаях военного травматизма, а также в вопросах пластической хирургии – в этих областях он просто творил чудеса!  В 1942 году за самоотверженное лечение бойцов Красной армии ассистент медицинского института Николай Блохин был награжден орденом Красной звезды, а в 1944 году он вместе с директором ЦИТО профессором Приоровым был командирован в США и Канаду для знакомства с работой, а также закупки медицинской аппаратуры для реабилитации раненных воинов,  прооперированных по методам восстановительной хирургии в СССР.  К слову, Николай Николаевич был одним из первых директоров института восстановительной хирургии и ортопедии ГИТО, который был сформирован на базе госпиталя для инвалидов Великой Отечественной войны. Здесь он предложил оригинальные методы восстановительной хирургии, пересадки кожи, аллопластики носа и т.д., что нашло отражение в его докторской диссертации «Кожная пластика в хирургии военных повреждений», которую он успешно защитил в 1946 году.  В последствии, данная  диссертация была издана в виде монографии. За этот труд Николай Николаевич Блохин в 1956 году получил премию имени Бурденко. В 1952 году Николай Николаевич уехал из Горького. Именно тогда начался  новый, московский, общегосударственный и международный период деятельности этого выдающегося человека.

Противоопухолевые препараты


Продолжая разговор о Николае Николаевиче Блохине его аспирант, ныне руководитель отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии Онкологического центра РАМН Август Гарин в своем докладе также отметил выдающиеся заслуги своего учителя в области научной и практической работы в сфере онкологии. Наряду с этим, он подчеркнул незаурядные личные качества и чувство юмора Николая Николаевича. «Целинный» хирург, через два года после окончания Алма-Атинсокго медицинского института я приехал сдавать экзамен в аспирантуру Института экспериментальной патологии и терапии рака. Комиссия была страшно … уважаемая… Академики задавали мне такие вопросы, на которые я, как «целинный» доктор, конечно же, ответить не мог. Например, известный профессор Погосянц меня спросила: «Какие самые частые опухоли бывают у белых лошадей?».  Это потом я уже узнал, что самые частые опухоли у них – это меланома, но на тот момент мне это не было известно.  Илларионов, автор книги о трофической теории опухолей, предполагая, что я прочел его работу спросил: «От чего предрак, переходит в рак?». Ну, в ответ я что-то там достаточно бойко лепетал, на  что Николай Николаевич Блохин сказал следующее: «Видишь ли, он не знает от чего предрак в рак переходит. Он думал, что ты знаешь, а ты тоже не знаешь. Надо тебя принять в аспирантуру…»,  — рассказал Август Гарин.

Пленарные лекции докладом по теме «Особенности транскриптома опухолевых клеток» открыл член Российской академии естественных наук, Международной академии естественных наук, Академии медико-тхнических наук РФ Виктор Новиков. «Говоря о деятельности Николая Николаевича Блохина предыдущие выступающие уже говорили, что рак является генетическим заболеванием, то есть заболеванием, началом которого являются мутации», — сказал докладчик. Количество мутаций многочисленно и разнообразно и приводит к изменениям в опухолевых клетках, в том числе меняется транскриптом. И изменения в транскриптоме являются одним из индикаторов изменения опухолевого роста . Так, при раке прямой кишки транскриптом опухолевых клеток отличается от нормы по уровню экспрессии 300 различных генов, что составляет 0,6% генома. При раке молочной железы обнаружены изменения в экпрессии 20% генов. Предпринимаются попытки найти наиболее информативные группы генов. В частности, в формировании метастазов показана прогностическая роль изменений в экспрессии 13-14 генов. При анализе профилей экспрессий геномов опухолевых клеток 89 больных немелкоклеточным раком легкого обнаружено 350 генов с измененной активностью.  «Наши исследования носят поисковый характер, но мы надеемся, что они принесут и практические плоды в виде результатов связанных с разработкой диагностики и мониторинга опухолевых заболеваний», — отметил Виктор Новиков.

Противоопухолевые препараты

Наряду с этим в ходе конференции для рассмотрения участникам были предложены темы, затрагивающие различные аспекты выявления и лечения онкологии. В частности, «Липосомальные препараты для вспомогательной терапии в онкологии». Дело в том,  что проведение химиотерапии и лучевой терапии (ХиЛТ) всегда сопряжено в процессе лечения с побочными эффектами, обусловленными влиянием лечения на здоровые органы и ткани человека. Эффективность лечения в значительной степени связана с защитной функцией ряда вспомогательных препаратов  и проводимой премедикацией. Врачам постоянно приходится сталкиваться с устранением побочных эффектов при проведении лечения опухолей. Задачей данного исследования, проведенного специалистами НТУ «ХПИ» и МГА ТХЧ им. Ломоносова стало изучение возможностей использования липосомальных препаратов (ЛсП) для снижения побочных эффектов. В работе были использованы ЛсП, полученные по разработанной нами технологии: Липин – ЛС форма фосфатидилхолина, Липофлавон – ЛС форма кверцетина, Лиолив – ЛС форма гепатопротектора антраля. Помятую о том, что при всех повреждениях тканей (печени, сердца, почек, нервной системы и др.) отмечается повреждение мембран (М), патогенетически обоснованным является назначение терапии, оказывающей восстановительное и регенерирующее действие на структуру и функции клеточных мембран, что и обеспечивает  торможение процесса деструкции клеток. Поэтому Лс, как искусственные фософолипидные мембраны в значительной степени решают вопрос восстановления структуры мембран при осложнениях после проведения ХиЛТ. Одним из таких препаратов яаляется Липин, который уже нашел применение для лечения ряда заболеваний. По мнению участников исследования, роль Липина при клиническом использовании еще недостаточно оценена, так как препарат представляет собой модель биологической мембраны, обладая уникальным фармакотерапевтическим диапазоном, может является М-протектором для большинства биологических мембран организма. Лиолив ингибирует процессы перекисного окисления липидов в крови и тканях, поддерживает активность антиоксидантных систем организма, выполняет функцию неспецефического детоксиканта, проявляет М-протекторный и противовоспалительный эффект. При введении Липофлавона наблюдается выраженный противоаритмический эффект во время химиотерапии антрациклинами  по сравнению с группой контроля не получавшей ЛсП. Таким образом, добавление к базовой химиотерапии антрациклинами ЛС кверцетина  весьма эффективно т.к. снижается частота осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Для снижения побочных эффектов при химиотерапии опухолей  (появление химиорезистентости, токсичности, низкой эффективности) возможно применение ЛсП для вспомогательной терапии.


Также было представлено исследование ФБГУ «НИИНА» РАМН «Острая токсичность и противоопухолевая активность нового таргентного препарата пимина». Специалистами было отмечено, что в последние годы проводятся интенсивные исследования серин/треониновой  киназы Pim-1, которая является ключевым регулятором ряда сигнальных путей, определяющих развитие опухоли. Гиперэкспрессия Pim-1 была обнаружена при многих онкологических заболеваниях, что позволяет рассматривать ее в качестве новой интересной мишени, имеющей значительный потенциал терапевтического воздействия. Показано, что ингибиторы Pim-1-киназы индуцируют гибель опухолевых клеток, экспрессирующих Pim-1. В ФГБУ «НИИНА» РАМН было синтезировано оригинальное соединение  — ингибитор Pim-1 киназы пимин. Задачей исследования явилось изучение его острой токсичности и противоопухолевой активности.

Исследования были проведены на мышах  самках, массой 18-22 г, полученных из Центрального питомника РАМН «Крюково». При изучении острой токсичности по методу Литчфилда и Уилкоксона 2% раствор пимина в 0,9% NaCl вводили внутривенно в различных дозах. Дозы, характеризующие токсичность, рассчитывали при помощи компьютерной программы  «StatPlus 2006». Лимфолейкоз Р388 превивали внутрибрюшинно, меланому В-16 и аденокрациному мышей АК-755 – под кожу бока по 1 млн клеток на мышь. Препарат вводили однократно  в/в или в/бр в дозах 100, 150 и 170 мг/кг, пятикратно  в/бр ежедневно в дозах  20;30 и 40 мг/кг или десятикратно в дозах 10 и 20 мг/кг. Введение начинали через 24 часлс после прививки опухоли. Противоопухолевый препарат оценивали  по продолжительности жизни у животных (УПЖ%) или по торможению роста опухоли (ТРО%).

Противоопухолевые препараты Рассчетные дозы соединения , характеризующие токсичность пимина, составили: ЛД50 =263(217/310) мг/кг; МПД = 179 мг/кг (151/200). Показано, что однокартное введние соединения не вызывает увеличения продолжительности жизни животных с лимфолейкозом Р388. При пытикратном применении пимина  в разовых дозах 20;30 и 40 мг/кг УПЖ составило соответственно 25%;37% и 49%. При введении соединения в дозе 10 мг/кг десятикратно было получено  достоверное торомжение роста  АК 755 на 70%, а меланомы В-16 – на 97%.

Полученные токсикологические характеристики пимина и высокая противоопухолевая активность позволяют рассматривать его в качестве перспективного химиотерапевтического агента.

Наряду с этим, в ходе конференции были подробно рассмотрены вопросы экспериментальной, а также фотодинамической терапии опухолей.

В. Шпаковский