Псориаз: фотодинамическая терапия больных


Псориаз — это хронический дерматоз преимущественно с генетической детерминантой аутоиммунных реакций, проявляющихся доброкачественной пролиферацией эпителиоцитов, нарушением их дифференциации, кератинизации и апоптоза,  а также патологией некоторых органов и систем. По данным отечественных и зарубежных авторов, для псориаза характерна высокая и неравномерная распространенность: в среднем  у 2% человеческой популяции, с колебаниями от 0,2 до 11,8% среди различных этнических групп и климато-географических регионов.

Этиология и патогенез псориаза до конца не выяснены. Предполагается генетическая детерминанта аутоиммунных реакций, проявляющихся повышением уровня ФНО-α, что приводит к миграции Тх1 через базальную мембрану в эпидермис, чего не наблюдается при патоморфологическом исследовании биоптата кожи у здоровых людей. Выявлено усиление продуцирования кератиноцитами Ил-8, который опосредованно может замыкать порочный круг, потенцируя синтез ФНО-α. Генетическое детерминирование реализуется посредством провоцирующего фактора, которым могут являться вирусная, бактериальная или микотическая инфекции, инсоляция, переохлаждение, алкоголизм, стрессовые ситуации, период беременности и лактации, периоды гормональной перестройки организма.

Патологические изменения при псориазе обнаруживаются в эпидермисе, дерме и некоторых органах (печень, почки, селезенка, сердце), поражения внутренних органов сопровождаются проявлениями аутоиммунных васкулитов.

К патологическим изменениям в эпидермисе относят появления на кожных покровах папул и бляшек синюшно-красного цвета с серебристыми, не выходящими за границы элемента, чешуйками. Данные проявления являются результатом нарушения механизмов пролиферации, дифференциации, кератинизации и апоптоза кератиноцитов.

К дермальным нарушениям при псориазе относят проявления аутоиммунного васкулита в сосудах дермы, инфильтрацию и отек.


При проведении лабораторных исследований в крови пациентов с псориазом выявлено повышение маркеров воспаления (СОЭ, α- и γ-глобулинов, лейкоцитоз и т.д.), при исследовании уровня цитокинов в большинстве публикаций отмечается повышение уровня ФНО-α, Ил-1,8 и некоторых других параметров. При гистологическом исследовании биоптата кожи наблюдается нарастание уровня белка пролиферации Кi67 и снижение уровня маркера апоптоза белка р53. Был выявлен ряд антител, повышение титра которых отмечается при обострении псориатического процесса, что доказывает аутоиммунный характер заболевания.

Несмотря на более чем 1000 известных сегодня в мире методов лечения псориаза, даже на современном уровне развития науки ни один из них не позволяет избавить пациента от псориаза навсегда.

В лечении псориаза используется системная антигистаминная, гипосенсибилизирующая, дезинтоксикационная, иммуносупрессивная, цитостатическая терапия, физиотерапевтические методы лечения и местная (топическая) терапия. Однако, несмотря на подобное разнообразие методов, все эти методы лечения псориаза являются по своему несовершенными. При применении иммуносупрессивной (гормональные препараты, моноклональные антитела) или цитостатической (цитостатики, ретиноиды) терапии возможно развитие большого количества побочных эффектов, например, таких как   эритропения, лейкопения, тромбоцитопения, угнетение кроветворной функции костного мозга, токсическое поражение клеток печени и почек, нестероидный сахарный диабет, сухость и атрофия кожи, гирсутизм, появление стрий, синдром Кушинга, атрофия коры надпочечников, угнетение функции щитовидной железы, потенцирование онкологических заболеваний, задержка роста у детей, выпадение волос и ломкость ногтей, метаболический синдром, уменьшение длительности периода ремиссии и увеличении количества обострений в год, нарастание тяжести и распространенности патологического процесса после лечения при последующих обострениях.

В лечении псориаза используют также ПУВА-терапию и ре-ПУВА-терапию, фототерапию, селективную фототерапию на длине волны 311 нм, лазеротерапию (аппликационно и ВЛОК), терапию с использованием эксимерного лазера (308 нм), магнитотерапию, курортотерапию, бальнеологические методы лечения и др. При лечении методами ПУВА-терапии и ре-ПУВА-терапии могут возникнуть следующие побочные эффекты: токсическое поражение клеток печени и почек, угнетение кроветворной функции костного мозга, функции коры надпочечников и щитовидной железы, фототоксические реакции и фототоксическое поражение тканей глаза, атрофия и сухость кожи, ожоги, потенцирование онкологических процессов, сокращение длительности периода ремиссии при многокурсовом применении, нарастание тяжести течения заболевания и распространенности кожного процесса при последующих обострениях. Применение магнито- и лазеротерапии не доказано и спорно. При использовании эксимерного лазера возможны сильные ожоги и атрофия кожи, малигнизация облученных очагов.


Местная терапия заключается в назначении стероидных кремов и мазей, отшелушивающих, регенерирующих и увлажняющих средств. Длительное применение стероидных мазей и кремов может приводить к атрофии кожи. Монотерапия псориаза только местными средствами малоэффективна и обычно не приводит к клинической ремиссии заболевания.

Отдельного внимания заслуживают средства, содержащие метаболиты витамина Д (кальципотриол), например, мазь «Дайвобет». Использование мази «Дайвобет» может привести к клинической ремиссии заболевания при монотерапии, но спустя 6-8 недель и только у пациентов с индексом PASI до 10 (легкая степень тяжести).

Все вышесказанное заставляет врачей и ученых всего мира разрабатывать новые, более эффективные и менее токсичные методы лечения.

Одним из таких методов лечения может стать фотодинамическая терапия. В последние годы во всем мире растет интерес к данному направлению. ФДТ используют в лечении онкологических заболеваний, гнойных ран, дерматологических и инфекционных заболеваний.

Фотодинамическая терапия — метод лечения, основанный на системном или местном применении фотосенсибилизаторов в комплексе со световым или лазерным излучением различной длины волны, базирующийся на достижениях квантовой физики, фотохимии и фотобиологии, включающий три компонента, фотосенсибилизатор и световое или лазерное излучение — это экзогенные факторы, а кислород — это эндогенный фактор.

При взаимодействии фотосенсибилизатора и кванта света происходит образование активных форм кислорода, через каскад промежуточных реакций, главным образом, происходит выделение синглетного кислорода. [7, 8, 9]. Синглетный кислород, взаимодействуя с липопротеидами мембраны клетки или внутриклеточными структурами, запускает механизмы перекисного окисления липидов, приводящие к нарушению целостности мембраны клетки, разрушению внутриклеточных структур, митохондрий, повреждению ядерной мембраны и фрагментации ДНК, что приводит к некрозу клетки. В ряде исследований отмечается запуск механизмов апоптоза у части клеток, данный механизм не выяснен [8].

Основными группами фотосенсибилизаторов, используемых в ФДТ, являются хлорины, порфирины и фталоцианины. За рубежом наиболее часто используют препараты порфиринового и хлоринового ряда [4]. В Российской Федерации наиболее клинически значимые результаты ФДТ были достигнуты при использовании отечественного ФС второго поколения фталоцианинового ряда — «Фотосенса», аналогов которому нет.

Существует ряд отечественных и зарубежных публикаций о результатах исследования ФДТ псориаза [1]. Они не дают однозначного ответа на вопрос об эффективности и целесообразности ФДТ, но во всех работах отмечается, что определенный положительный эффект присутствует [4, 5]. Данные результаты легли в основу проводимого на кафедре дерматовенерологии и клинической микологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава исследования по изучению возможности применения ФДТ с препаратом «Фотосенс» для лечения пациентом с псориазом.

Целью исследования являлось изучение возможности применения фотодинамической терапии псориаза с препаратом «Фотосенс» для лечения пациентов с псориазом.

Задачами исследования является оценка эффективности проводимого лечения, разработка алгоритма проведения процедуры ФДТ, расчет необходимой дозы ФС и светового излучения, выявление побочных эффектов терапии и разработка мер их предотвращения и коррекции, оценка отдаленных результатов лечения, сравнение ФДТ псориаза с препаратом «Фотосенс» с терапией псориаза другими методами лечения.

Системное применение «Фотосенса» приводит к значительным побочным эффектам и нецелесообразно, поэтому в исследовании использовалось аппликационное нанесение ФС. Для проведения ФДТ совместно с ООО «Ялма» была разработана мазь, включающая 0,2% водный р-р «Фотосенса» и мазевую основу, состоящую из липопротеидного комплекса в мицеллярном состоянии. Мазь готовится не позднее 6 часов до процедуры, наносится на пораженные участки кожного покрова слоем толщиной 1 мм, после нанесения накладывается стерильная марлевая салфетка и светонепроницаемая тканевая повязка. Время аппликации составляет 1-12 часов, длительность аппликации более 12 часов не отражается на эффективности терапии. Доза «Фотосенса» определяется из расчета 0,001-0,005 г/см2, а объем мазевой основы — 0,5-1 мл/см2. Пик поглощения светового излучения для «Фотосенса» составляет 675 нм. В данном исследовании в качестве источника излучения использовалось устройство светодиодное видеофлуоресцентное для проведения ФДТ и ФД — УФФ-675-01-БИОСПЕК, производимое отечественной компанией — ЗАО «БИОСПЕК». Плотность мощности излучения составляет 40 мВт/см2. Доза излучения и длительность процедуры рассчитывается для каждого пациента индивидуально.

Для оценки эффективности терапии использовалась динамика уровня индекса PASI, данные ФД, данные изменения уровня микроциркуляции, увлажненности кожного покрова, трансэпидермальной потери влаги (ТЭПВ), эритемы, пигментации.

До и после лечения всем пациентам проводился клинический и биохимический анализ крови и мочи, ЭКГ, рентгенологическое и УЗИ исследования, консультации смежных специалистов по показаниям.

У части пациентов производился забор крови для определения ФНО-α, Ил1,2,6,8, малонового диальдегида и супероксиддисмутазы. Некоторым пациентам производилось патоморфологическое исследование биоптата кожи для определения белка пролиферации Кi67.

В группу исследования было включено 85 пациентов с псориазом в возрасте 18-60 лет, давностью заболевания от 1 месяца до 30 лет, 57 (67 % ) мужчин и 28 (33 % ) женщин.

По уровню индекса PASI выделяют три степени тяжести заболевания. Уровень индекса PASI до 10 баллов  — легкая степень тяжести, от 10 до 30 — средняя степень тяжести, более 30  — тяжелое течение заболевания.

В группе исследования количество пациентов с индексом PASI до 10 составило 45 (53%) человек, с индексом PASI от 10 до 30 — 38 (45%) человек, а с индексом PASI более 30 баллов — 2 (2%) человека.

В группу сравнения включены 100 пациентов с псориазом, получавших локальную ПУВА-терапию.

При достижении стационарной стадии пациентам проводилась ФДТ с препаратом «Фотосенс». Процедуры проводились в режиме 5 процедур с последующим 2-х дневным перерывом. Курс процедур включал 5-60 процедур, в среднем — 10-40.

До проведения процедуры ФДТ на пораженные участки кожного покрова не наносятся антиоксидантные или фотозащитные средства. Мазь наносится на чистую, сухую, очищенную от чешуек кожу. Толщина наносимого слоя мази от 1 до 3 мм. После нанесения мази на кожу накладывается марлевая повязка и светозащитная повязка, представляющая собой темную тканевую повязку. Время аппликации мази составляет 15-60 минут. Нанесение мази производится в перчатках стерильной ватной палочкой. После истечения времени аппликации повязки снимаются, поверхность бляшки, содержащая не впитавшуюся мазь, промокается стерильной марлевой салфеткой. Здоровая кожа вокруг бляшек покрывается темной плотной бумагой. Пациент и врач надевают защитные очки, покрывающие необходимую длину волны (675 нм).

После завершения процедуры фотодинамической терапии пациент в течение 10-15 минут остается под наблюдением врача. Остатки мази смываются с поверхности кожи через 4-5 часов после процедуры. При смывании мази недопустимо активное растирание патологических очагов, что может привести к прогрессированию патологического процесса. При попадании на открытые участки кожного покрова, подвергшиеся нанесению мази и облучению, прямых солнечных лучей необходимо использовать фотозащитные средства. Профилактики фототоксических реакций в тканях глаза не требуется. После удаления остатков мази пациенты наносили специальные антиоксидантные средства для предотвращения гипервыраженных реакций перекисного окисления липидов, которые могут распространяться на здоровые клетки эпидермиса. Согласно механизмам фотодинамического эффекта для этой цели использовались кремы, содержащие фермент суперокиддисмутазу.

При наличии шелушения использовали отшелушивающие средства, а при выраженных явлениях дегидратации патологических очагов — увлажняющие средства.

В реабилитационном периоде после проведения курса ФДТ пациенты применяли различные антиоксидантные, регенерирующие и увлажняющие средства.

При анализе результатов исследования выделены 2 группы пациентов. В группу №1 включены пациенты с псориазом с индексом PASI до 10 (n=45), в группу №2 включены пациенты с индексом PASI от 10 до 30 и более 30 (n=40).

Результаты исследования в группе №1. Клиническая ремиссия была достигнута в 78% (n=35), клиническое улучшение в 14 % (n=6), отсутствие эффекта отмечалось у 8%(n=4).

Медиана индекса PASI уменьшилась в результате лечения с 9,7±0,2 до 0,9±0,04. В результате лечения индекс PASI снизился на 92%. Статистическая достоверность  р < 0,001.

За время проведения исследования в группе №1 нами не выявлено аллергических реакций, или каких бы то ни было побочных явлений. В данной группе получены и проанализированы отдаленные результаты. Средняя величина длительности периода ремиссии в данной группе до ФДТ составляла 8,3±0,5 баллов, после лечения — 10,2±0,7 баллов, что свидетельствует об удлинении длительности периода ремиссии у части пациентов (р<0,05). В группе сравнения средняя величина длительности периода ремиссии до провидения курса ПУВА-терапии составляла 8,4±0,9, а после ПУВА-терапии — 7,4±0,6 (р<0,05).

Из полученных данных можно сделать вывод о том, что ФДТ с препаратом Фотосенс не приводит к снижению длительности периода ремиссии в отличие от ПУВА-терапии.

До проведения ФДТ в группе №1 количество обострений за 12 месяцев составляло 2,1±0,3 баллов, а в группе сравнения — 2,2±0,6 баллов, после лечения средняя величина количества обострений за 12 месяцев в исследуемой группе составила — 1,6±0,7 баллов (p<0,05), а в группе сравнения — 2,4±0,4 баллов (р<0,05). Данные результаты свидетельствуют о том, что после проведения ФДТ происходит сокращение количества обострений в течение 1 года наблюдения.

При анализе результатов лечения использовались данные о динамике изменения функциональных методов лечения. Корнеометрия — метод измерения уровня гидратации кожного покрова. Измерения проводились перед началом курса ФДТ, после первой процедуры, спустя 24 часа после первой процедуры и после завершения курса ФДТ. Известно, что у пациентов, страдающих псориазом, отмечается снижение уровня гидратации кожного покрова. В группе исследования до начала курса ФДТ средняя величина уровня гидратации кожного покрова составляла 25±2,3 баллов, в группе сравнения (35 практически здоровых людей) — 85±7,4 баллов. Нормой считаются значения уровня гидратации кожного покрова более 75 баллов. По результатам измерений выявлено снижение уровня гидратации кожного покрова у пациентов исследуемой группы. Средняя величина уровня гидратации кожного покрова у пациентов исследуемой группы после первой процедуры ФДТ составляла 18±0,9 баллов, а спустя 24 часа после первой процедуры ФДТ — 22±1,4 балла. Данные результаты косвенно свидетельствуют о дополнительном испарении влаги с поверхности бляшки и нарушении целостности ее поверхности, согласно механизму действия ФДТ. Увеличение уровня гидратации кожного покрова спустя 24 часа после проведения первой процедуры  ФДТ связано с применением антиоксидантных и увлажняющих средств. Средняя величина уровня гидратации кожного покрова после проведения курса ФДТ составила 54±4,3 балла (р<0,01), что отражает восстановление целостности кожного барьера, снижении испарения влаги с поверхности кожи и постепенную нормализацию уровня гидратации эпидермиса. После завершения ФДТ пациенты используют регенерирующие и увлажняющие средства, что способствует дальнейшему увеличению уровня гидратации и постепенной нормализации уровня гидратации кожного покрова.

Трансэпидермальная потеря влаги — метод измерения уровня испарения воды с поверхности кожи. Данный показатель является важнейшим для оценки степени нарушения целостности эпидермиса. До начала курса ФДТ в исследуемой группе средняя величина уровня ТЭПВ составляла — 60±4,1 г/ч*м2, а в группе сравнения — 12,5±0,5 г/ч*м2. Для непораженной кожи значение ТЭПВ находится в интервале от 2 до 20 г/ч*м2. Отмечается увеличение уровня ТЭПВ в группе исследования, что соответствует активному шелушению на поверхности бляшки и нарушению целостности кожного барьера. После проведения первой процедуры ФДТ средняя величина ТЭПВ в исследуемой группе составила — 75±4,7 г/ч*кв.м., а спустя 24 часа после первой процедуры ФДТ — 65±3,2 г/ч*кв.м., что характеризует такие процессы, как дополнительное испарение влаги после облучения бляшки и прогрессирование нарушения целостности кожного покрова вследствие повреждения клеток эпидермиса, снижение уровня ТЭПВ спустя 24 часа после проведения первой процедуры ФДТ связано с применением увлажняющих средств. Средняя величина уровня ТЭПВ после проведения курса процедур ФДТ составила — 21±1,1 г/ч*кв.м (p<0,01), что свидетельствует о восстановлении целостности кожного покрова, отсутствии шелушения на поверхности кожного покрова, увеличении уровня гидратации кожи. Полученные данные соответствуют картине клинической ремиссии. Нормализация уровня гидратации кожи и ТЭПВ производится не только регенерационными механизмами в коже пациента, но и назначением увлажняющих и регенерирующих cредств.

Мексаметрия — измерение уровней эритемы и пигментации кожи. Отражает процессы воспаления и восстановления кожного покрова после лечения. Уровень эритемы на не пораженной коже может составлять от 0 до 8 баллов. В исследуемой группе средняя величина уровня эритемы до проведения ФДТ составила 25±1,3 баллов, в группе сравнения данный показатель составляет — 2,5±0,4 балла. Отмечается высокий уровень эритемы у пациентов с псориазом до начала ФДТ, что характеризует воспалительные явления в эпидермисе и дерме, снижение уровня гидратации кожного покрова, увеличение уровня ТЭПВ, усиление микроциркуляции в очагах поражения. После проведения курса ФДТ средняя величина уровня эритемы в группе исследования составила 8,5±1,7 балла (р<0,05), характеризующая процессы восстановления кожного покрова после лечения. Уровень пигментации нарастал пропорционально уменьшению уровня эритемы. Нарастание уровня пигментации происходит в течение 2-х месяцев после завершения лечения. Снижение уровня пигментации — это медленный и длительный процесс (от 3-х месяцев до года).

Результаты лечения в группе №2. Клиническая ремиссия достигнута в 70% — у 28 пациентов, клиническое улучшение в 9% — у 4 пациентов, отсутствие динамики в 22% — 8пациентов. Индекс PASI снизился с 21,3±1,32 баллов, до 2,7±0,4, снизился на 87% (р<0,001).

За время проведения исследования в группе №2 нами не было выявлено аллергических реакций или побочных явлений. В данной группе получены и проанализированы отдаленные результаты. Средняя величина длительности периода ремиссии в данной группе до ФДТ составляла 8,1±0,2 баллов, после лечения-10,7±0,4баллов, что свидетельствовало об удлинении периода ремиссии у части пациентов (р<0,05). В группе сравнения средняя величина длительности периода ремиссии до проведения курса ПУВА-терапии составляла 8,6±0,8, а после ПУВА-терапии — 7,3±0,2 (р<0,05). *Данные иммунологических  и патоморфологических исследований находятся в стадии обработки.

Из полученных данных можно сделать вывод о том, что ФДТ с препаратом Фотосенс не приводит к снижению длительности периода ремиссии в отличие от ПУВА-терапии.

До проведения ФДТ в группе №2 количество обострений за 12 месяцев составляло 2,3±0,4 баллов, а в группе сравнения — 2,2±0,6 баллов, после лечения средняя величина числа обострений за 12 месяцев в исследуемой группе составила — 1,8±0,3 балла (p<0,05), а в группе сравнения — 2,4±0,4 балла (р<0,05). Данные результаты свидетельствуют о том, что после проведения ФДТ происходит сокращение количества обострений за 1 год.

Фотодинамическая терапия с препаратом Фотосенс является эффективным методом лечения больных псориазом легкой и средней степени тяжести (с индексом PASI до 30) и не уступает по эффективности системному применению цитостатических, иммуносупресивных препаратов, ПУВА и ре-ПУВА-терапии.

При аппликационном применении мази, содержащей водный раствор ФС «Фотосенс», не отмечается никаких побочных эффектов и фототоксических реакций, характерных для системного применения ФС и развивающихся при системном применении цитотоксических и иммуносупрессивных ЛС.

Применение ФДТ с препаратом Фотосенс характеризуется низкой курсовой дозой светового излучения, что позволяет снизить риск старения кожи и потенцирования онкологических заболеваний при многокурсовом применении.

Фотодинамическая терапия с препаратом «Фотосенс» не требует госпитализации пациента, сохраняет его работоспособность, повышает качество жизни и снижает психологический дискомфорт, возникающий при обострениях заболевания.

Аппликационное нанесение ФС позволяет пациенту вести активный образ жизни в любое время года и не опасаться фототоксических реакций.

У части пациентов ФДТ с препаратом «Фотосенс» способствует увеличению длительности периода ремиссии и снижению количества обострений в год.

О.В. Баранова

Кафедра дерматовенерологии и клинической микологии с курсом лабораторной диагностики и лабораторной микологии   РМАПО, г. Москва.

Литература:

1.   Boehncke W.H., König K., Kaufmann R., et al. Photodynamic therapy in psoriasis: suppression of cytokine production in vitro and recording of fluorescence modification during treatment in vivo. //         Archives of Dermatological Research, Springer Berlin / Heidelberg.Volume 286, Number 6 / July 1994. P.p. 300-303.

2.   Герцен А.В., Корсунская И.М., Баранова О.В.. Фотодинамическая терапия в лечении псориаза.// Болезни цивилизации в аспекте учения В.И.Вернадского, с.371, Москва, 2005 г.

3.   Amir Larian. Topical PH-10 Aqueous Hydrogel and Photodynamic Therapy for Psoriasis. // Clinical trials.gov. A service of the U. S. Nationals Institute of health. February 25, 2009.

4.   Tandon, Yasmeen K.1; Yang, Marjorie F.; Baron, Elma D. Role of photodynamic therapy in psoriasis: a brief review. Photodermatology Photoimmunology & Photomedicine,Volume 24, Number 5, October 2008 , pp. 222-230(9).

5.   Kent, Heather. Photodynamic therapy lengthens psoriasis remission period. Dermatology Times; Aug 2001, Vol. 22 Issue 8, p15, 1/2p.

6.   Шубина А.М., Каплан М.А. Возможности фотодинамической терапии для лечения псориаза. Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 16-18 марта 2005 г. Раздел «Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований». ГУ Медицинский радиологический научный центр РАМН г. Обнинск.

7.   Порфирины: структура, свойства, синтез / Под ред. Н.С. Ениколопяна. М.: Наука, 1985. 333 с.

8.   Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений // Итоги науки и техники. Совр. пробл. лаз. физ. М.: ВИНИТИ, 1990. Т. 3. 224 с.

9.   Красновский А.А. Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения. // Итоги науки и техники. Совр. пробл. лаз. физ. М.: ВИНИТИ, 1990. Т. 3.