Ранняя диагностика демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы на основе оптической когерентной томографии глазного дна


УДК: 617.7-073.178

В работе проведено исследование толщины слоя нервных волокон (ТСНВ) перипапиллярной зоны сетчатки 335 (656 глаза) пациентов. Выявлено достоверное истончение ТСНВ сетчатки обоих глаз у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями центральной нервной системы (ДЗЦНС). Сравнительный анализ по секторам показал характерное уменьшение ТСНВ у больных ДЗЦНС в височных сегментах и папилломакулярном пучке (T, TI, TS и PMB). Средние величины ТСНВ сетчатки у пациентов с КИС не отличались от контроля, выявлено утолщение ТСНВ нижних сегментов (NI и TI), что связано с воспалительным отеком. У пациентов с оптическими невритами (ОН) неясной этиологии наблюдалось достоверное истончение ТСНВ в обоих глазах. Полученные данные позволили предложить критерии ранней диагностики ДЗЦНС с учетом уменьшения общего среднего значения ТСНВ (критерий колебания от 84 до 94 мкм); наличия истончения ТСНВ в височных сегментах T, TS и TI и учета выраженности асимметрии между височными и носовыми сегментами обоих глаз.

Early diagnosis of demyelinating diseases of central nervous system    based on optical coherence tomography of the eye fundus  

In the paper the thickness of the retinal nerve fiber layer (RNFL) peripapillary area of the retina 335 (656 eyes) patients was studied. It was shown significant thinning RNFL retina of both eyes in patients with demyelinating diseases of the central nervous system (DDCNS)  Comparative analysis by sector shows a characteristic decrease RNFL patients DDCNS in temporal segments and papillomacular beam (T, TI, TS and PMB). Mean values TSNV retina in patients with CIS did not differ from controls, revealed thickening TSNV lower segments (NI and TI), which is associated with inflammatory edema. In patients with optic neuritis (ON) of unknown etiology was a significant thinning TSNV in both eyes. The data obtained suggest criteria for early diagnosis DDCNS   considering reducing the overall average RNFL (criterion variations from 84 to 94 microns), the presence of thinning RNFL in the temporal segments T, TS and TI and accounting pronounced asymmetry between the temporal and nasal segments in both eyes. 

К демиелинизирующим заболеваниям центральной нервной системы (ДЗЦНС) относят группу аутоиммунных заболеваний, характеризующихся дегенерацией миелиновых нервных волокон, частичной или полной потерей проводимости нервного импульса [1, 2]. Основным и наиболее часто встречающимся видом ДЗЦНС является рассеянный склероз, реже острый рассеянный энцефаломиелит (болезнь Марбурга), острый оптиконевромиелит (болезнь Девика), концентрический склероз (болезнь Бало), прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, диффузный периаксиальный лейкоэнцефалит (болезнь Шильдера) [3, 4, 5]. Ранняя диагностика ДЗЦНС особенно актуальна, так как заболевания возникают преимущественно в молодом возрасте и приводят к развитию частичной или полной потери трудоспособности, снижению качества жизни, инвалидности [3, 4, 5].

Для диагностики ДЗЦНС наиболее часто применяемым методом является магниторезонансная томография (МРТ) головного или спинного мозга [3, 4, 5-14]. Общим для этой группы заболеваний является выявление на МРТ множественных (более трех) воспалительных фокусов в белом веществе головного мозга круглой или овальной формы, различных размеров (от3 ммдо3 см), расположенных в любых зонах мозга. Клинически изолированный синдром (КИС) устанавливается при наличии менее чем трех воспалительных очагов в головном мозге, данных пациентов относят к группе повышенного риска развития демиелинизирующих заболеваний ЦНС [4, 5].


Недостатком МРТ является проведение исследования на поздней стадии заболевания, при наличии выраженной клинической картины парезов и параличей. Нередко требуется многократное проведение МРТ для уточнения диагноза и динамического наблюдения за пациентом, что является экономически затратным.

Более перспективным методом ранней диагностики ДЗЦНС является спектральная оптическая когерентная томография (ОКТ) глазного дна, позволяющая измерять степень истончения слоев сетчатки [6-14]. Наиболее популярным и общепризнанным является оценка толщины слоя нервных волокон (СНВС) перипапиллярной зоны сетчатки глазного дна [6-14]. Большинство авторов указывают, что у больных ДЗЦНС толщина слоя нервных волокон уменьшается [6-11]. Однако до сих пор в практической медицине четко не разработаны диагностические критерии метода ОКТ, которые позволяли бы выявлять ДЗЦНС.

В связи с этим целью работы явилось разработка критериев ОКТ диагностики ДЗЦНС.

Материалы и методы исследования


Исследования проведены с участием 335 (656 глаз) пациентов за период c 2007 по 2012 годы. В основную группу были включены 132 (258 глаз) больных демиелинизирующими заболеваниями центральной нервной системы, подтвержденных заключением МРТ головного мозга, из них 114 (224 глаза) пациентов с рассеянным склерозом и 18 (34 глаза) пациентов с рассеянным энцефаломиелитом. В контрольную группу были включены 105 (209 глаз) относительно здоровых пациентов. В сравнительную группу были отобраны 52 (98 глаз) пациента с оптическими невритами (ОН) с отсутствием патологических изменений на МРТ головного мозга и 46 (91 глаз) пациентов с клиническим изолированным синдромом (КИС), подтвержденным на МРТ головного мозга.

Критерием отбора в основной группе являлись: установленный диагноз рассеянного склероза и рассеянного энцефаломиелита на основании данных МРТ головного мозга и заключения невролога, ремитирующая форма рассеянного склероза. Критериями исключения были демиелинизирующий процесс в сочетании с онкологией, токсическим поражением центральной нервной системы. Распределение пациентов по возрасту продемонстрировано в таблице 1.

Таблица 1.

Распределение пациентов по возрасту

Группы

пациентов

 

Возрастные группы по классификации ВОЗ
До 23 лет24-45 лет46-59 лет60-74 летот 75 лет
РС, n=1143274710
Энцефаломиелит, n=18513000
КИС, n=461131400
ОН, n=521333600
Контроль, n=1052965920

 

Средний возраст основной группы составил 33,45±0,73 лет, пациентов с КИС — 33,00±1,38 лет, пациентов с ОН — 32,92±1,25 лет, в контрольной группе — 32,71±0,75 лет (достоверных отличий не выявлено). Среднее значение рефракции в основных и сравниваемых группах не превышало SE (сферэквивалент)=-0,95±0,17 Дптр, что практически не отличалась от контроля SE=-1,44±0,19 Дптр. Проводилась общепринятая офтальмологическая и неврологическая диагностика. Глазное дно исследовали с помощью спектрального оптического томографа Spectralis OCT BluePeak (Heidelberg Engineering, Германия). Использовался протокол Axonal конфокального лазерного сканирования высокого поперечного разрешения 6 мкм, глубиной сканирования8 мм.

Результаты

Разброс значений СНВС (G) в основной и сравниваемых группах находился в пределах от 40 мкм до 134 мкм (табл. 2).  

Таблица 2.

Средние значения СНВС сетчатки пациентов по группам (правый глаз)

СНВСРС, мкмЭнцефаломиелит,мкмКИС, мкмОН, мкмКонтроль, мкм
TS113,72±2,14124,22±3,19122,55±3,84117,00±3,23131,72±1,11
NS90,37±2,1095,00±3,7382,12±2,9987,32±2,8889,70±0,92
N64,27±1,4768,88±3,7564,25±2,5763,90±2,3166,73±1,00
NI92,83±2,4090,77±4,2299,47±2,6193,75±3,68104,12±1,82
TI121,78±2,59135,38±4,16157,32±5,1141,17±3,34132,86±2,76
PMB43,37±1,0756,16±4,863,23±2,3747,98±1,9863,99±0,84
T56,60± 1,4262,27±2,8878,37±5,0262,52±2,9576,89±0,85
G82,14± 1,3886,94±3,2195,44±2,6687,84±2,2795,05±0,69

 

 

 

 

 

Значения СНВС (G) относительно здоровых пациентов менялись от 66 мкм до 119 мкм, среднее значение составило правом глазу 95,05±0,69 мкм, в левом глазу 96,41±0,70 мкм. Различий между правым и левым глазом не выявлено как в основных и сравниваемых группах, так и в контроле: t=0,49; p>0,05; табл. 3).

Таблица 3.

Средние значения СНВС сетчатки пациентов по группам (левый глаз)

СНВСРС,

Мкм

Энцефаломиелит,мкмКИС, мкмОН, мкмКонтроль, мкм
TS114,23±2,28120,83±6,42127,81±3,03117,63±3,81138,77±1,32
NS96,15±2,0597,61±5,2697,16±2,5898,61±3,0392,97±1,44
N63,30±1,4267,27±2,6161,41±2,6862,46±2,0466,56±0,86
NI94,82±2,0896,00±5,04110,79±5,3798,11±3,7999,88±1,93
TI123,18±2,49128,38±6,67156,39±4,28152,96±4,14144,24±2,30
PMB46,57±1,6354,50±5,1255,13±2,0448,35±2,4861,16±1,00
T58,12±1,8263,55±4,9675,34±2,7660,63±2,8678,32±0,97
G82,58±1,4985,62±4,0897,72±2,3192,54±2,0496,41±0,70

 

 

 

 

 

 

Общее истончение СНВС (G) у больных рассеянным склерозом и рассеянным энцефаломиелитом достоверно отличалось от контроля по обоим глазам. При анализе СНВС по секторам выявлено достоверное истончение височных сегментов T, TI, TS и папилломакулярного пучка PMB. При этом СНВС по другим сегментам существенно не отличалась от контроля (рис. 1).

 Рисунок 1. ОКТ перипапиллярной зоны сетчатки больной А., 36 лет с рассеянным склерозом, ремитирующая стадия (правый и левый глаз)

Ранняя диагностика демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы на основе оптической когерентной томографии глазного дна

Интерфейс Spectralis OCT BluePeak с аксональной программой. Характерно истончение височных сегментов СНВС (T, TI, TS), папилломакулярного пучка (PMB), носовые сегменты без статистически значимых изменений.

 

Общее истончение СНВС (G) у пациентов с КИС достоверно не отличалось от контроля по обоим глазам (t=0,14; t=0,53; p>0,05). При анализе СНВС сетчатки по секторам выявлено достоверное истончение только в височном сегменте TS  (t=2,11; p<0,05). В то же время в секторе NI и TI слой нервных волокон достоверно толще по сравнению с контролем (t=2,0; t=3,5; p<0,05).

Общее значение СНВС (G) у пациентов с ОН в одном глазу (правом) достоверно тоньше по сравнению с контролем по обоим глазам (t=3,28; p<0,05), однако в другом глазу (левом) СНВС не отличалось от контроля t=1,7; p>0,05). При анализе СНВС по секторам выявлено достоверное истончение в обоих глазах в височных сегментах T и TS (t=4,64; t=5,86; p<0,05), в одном глазу NI (t=2,56; p<0,05). В то же время в секторе TI слой нервный волокон достоверно толще (в одном глазу) по сравнению с контролем (t=2,22; p<0,05).

Был проведен ROC-анализ диагностического теста ОКТ. Пациенты основной и контрольной группы были объединены в общую группу 219 человек (438 глаз), в результате был подвергнут анализу общий СНВС (G). В таблице 3 показано соотношение чувствительности (Se) и специфичности (Sp) метода ОКТ при различных порогах отсечения.

Таблица 4.

Соотношение чувствительности и специфичности метода ОКТ

Пороговое значение СНВС, мкмЧувствительность, Se,%Специфичность, Sp,%
8210059
8397,5264,98
8497,7167,1
8595,868,81
8693,9268,97
8789,8168,68
8983,3368,18
9081,0868,77
9180,169,23
9273,5867,7
9372,5667,26
9466,2665,13
9555,954,67
9654,8553,24
9754,8153,97
9854,9755,17
9952,7449,45
10051,5143,84
10452,6351,28
10652,348
10753,3275
10853,76100

 

Расчеты показали, что полученная модель характеризуется хорошим прогнозом (площадь под кривой AUC =74,9%).

Обсуждение

По разным данным, среднее значение СНВС у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС меняется от 81,8 до 95,9 мкм [6-12]. Широкий разброс значений зависит от активности демиелинизирующего процесса, наличия отека сетчатки вследствие течения оптического неврита, сопутствующих заболеваний глаза, рефракции [6, 12]. Исходя из данных таблицы 4 наименьшее количество ошибок диагностического теста ОКТ наблюдается при пороге 84 мкм (суммарное значение чувствительности и специфичности максимально), при этом чувствительность составляет 97,71%, специфичность — 67,1%. В случае выбора порога в 95 мкм (наименьшее значение характерное для контрольной группы), чувствительность составляет 55,9%, специфичность 54,67%, что говорит о малой вероятности выявления РС. В результате можно выделить пределы минимального и максимального значения порога от 84 мкм до 94 мкм, в которых точность диагностики РС растет в сторону наименьшего значения. Однако широкий диапазон пороговых значений СНВС (G) не позволяет использовать этот параметр как исключительный критерий диагностики РС. Поэтому необходимо учитывать истончение СНВС по сегментам, в частности в височных сегментах у больных СНВС достоверно уменьшается не менее чем на 9,63±3,68 мкм и достигает в T сегменте 56,60±1,42 мкм и 58,12±1,82 мкм; в TS 113,72±2,14 мкм и 114,23±2,28 мкм; в TI 121,78±2,59 мкм и 123,18±2,49 мкм. Исследования иностранных авторов также указывают на истончение височных сегментов, характерное для демиелинизирующих процессов ЦНС, которое максимально в T сегменте и уменьшается в среднем на 8-24 мкм [7].

У пациентов с клиническим изолированным синдромом в обоих глазах выявлено достоверное истончение RNFL в верхнем височном сегменте (TS) в среднем на 6,84±2,69 мкм, и увеличение толщины RNFL в нижнем височном сегменте (TI) в среднем на 22,73±4,64 мкм. Разница между сегментом (TI-TS) составила 31,19±2,2 мкм, что достоверно больше чем в контроле (TI-TS)=3,3±1,82 мкм (t=10,2; p<0,01). Увеличение толщины слоя нервных волокон нижнем височном сегменте (TI) связано с отеком сетчатки, который, по-видимому, имеет природу аутоиммунного воспаления.

У пациентов с ОН средняя величина СНВС по причине отека может быть также больше, что в ряде случаев можно расценить как норму. Отличительной особенностью подобных ОН является крайне скудная клиническая картина и отсутствие определенных жалоб у пациентов со стороны зрения.

Для ранней диагностики РС также необходимо учитывать не только абсолютные значения СНВС, но и соотношение одних сегментов к другим. Так наиболее важным с нашей точки зрения критерием является асимметрия СНВС между носовым (N) и височным (T) сегментом в одном и том же глазу. Если у относительно здоровых пациентов СНВС височного сегмента больше, чем СНВС носового сегмента, то у больных рассеянным склерозом СНВС височного сегмента меньше носового на 10-15 мкм [6-8, 12, 14]. В нашем исследовании разница между N и T сегментами составила 6,42±1,39 мкм. Истончение височного сегмента клинически проявляется у больных РС снижением центрального зрения, что связано с поражением паппиломакулярного пучка входящего в состав височного сегмента, и является одним из ранних признаков заболевания. Только в случае тяжелого прогрессирующего течения ДЗЦНС развития стойких двигательных нарушений, носовые сегменты сетчатки истончаются, что приводит к картине атрофии зрительного нерва.

Таким образом, учитывая полученные данные, ранняя диагностика РС с помощью ОКТ сетчатки возможна при выполнении следующих условий или критериев:

1. Общее среднее значение СНВС должно находиться в пределах от 84 до 94 мкм. При этом вероятность наличия ДЗЦНС увеличивается при уменьшении СНВС до 84 мкм (максимальная чувствительность метода ОКТ составляет 97,71%, специфичность — 67,1%). В случае превышения СНВС 94 мкм чувствительность уменьшится до 55,9% и менее, специфичность 54,67% и менее.

2. Истончение СНВС необходимо оценивать по височным сегментам T, TS и TI снижение от нормы не менее чем на 9,63±3,68 мкм.

3. Наличие асимметрии в одном и том же глазу (на оба глаза) носового (N) и височного сегмента (T): среднее значение СНВС височного сегмента меньше носового не менее чем 6,42±1,39 мкм.

Таким образом, на основе спектральной оптической когерентной томографии перипапиллярной области сетчатки по разработанным критериям можно проводить диагностику демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, что перспективно для разработки дальнейшей тактики обследования и лечения пациентов.

 

Е.В. Синеок, И.В. Малов, Я.В. Власов

Самарский государственный медицинский университет 

Синеок Евгения Витальевна — аспирант кафедры глазных болезней института последипломного образования

 

 

Литература:

1. Hougaard, J.L. Evaluation of Heredity as a Determinant of Retinal Nerve Fiber Layer Thickness as Measured by Optical Coherence Tomography / J.L. Hougaard, L. Kessel, B. Sander [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. — 2003. — Vol. 44. — P. 3011-3016.

2. Koh, V.T. Determinants of ganglion cell-inner plexiform layer thickness measured by high-definition optical coherence tomography / V.T. Koh, Y.C. Tham, C.Y. Cheung [et al.] // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. — 2012. — Vol. 53, № 9. — P. 5853-5859.

3. Гусев, Е.И. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания / Е.И. Гусев, И.А. Завалишин, А.Н. Бойко. — М.: Миклош. — 2004. — 540 с.

4. Гусева, М.Р. Результаты клинико-иммуногенетического обследования при оптических невритах у детей с достоверным рассеянным склерозом / М.Р. Гусева, С.Ю. Бойко, И.О. Маслова // Неврологический журнал. — 1999. — № 5. — С. 10-15.

5. Шмидт, Т.Е. Рассеянный склероз / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. — М.: Медицина, 2003. — 160 с.

6. Andrew, P.D. An investigation of the retinal nerve fibre layer in progressive multiple sclerosis using optical coherence tomography / P.D. Andrew, S. Henderson, T. Anand [et al.] // J. Brain. — 2008. — Vol. 131, № 1. — P. 277-287.

7. Cettomai, D. Reproducibility of Optical Coherence Tomography in Multiple Sclerosis / D. Cettomai, M. Pulicken, E. Gordon-Lipkin [et al.] // Arch Neurol. —2008. — Vol. 65, № 9. — P. 1218-1222.

8. Fu, Y. New imaging techniques in the diagnosis of multiple sclerosis / Y. Fu, T.M Talavage, Ji-Xin Cheng [et al.] // Expert. Opin. Med. Diagn. — 2008. — Vol. 2, №9. — P. 1055-1065.

9. Gundogan, F.C. Is Optical Coherence Tomography Really a New Biomarker Candidate in Multiple Sclerosis? — A Structural and Functional Evaluation / F.C. Gundogan, S. Demirkaya, G. Sobaci // Investigative Ophthalmology and Visual Science. — 2007. — Vol. 48. — P. 5773-5781.

10. Kallenbach, K. Optical coherence tomography in optic neuritis and multiple sclerosis: a review / K. Kallenbach, J. Frederiksen // Eur. J. Neurol. — 2007. — Vol. 14, № 8. — P. 841-849.

11. Parisi, V. Correlation between Morphological and Functional Retinal Impairment in Multiple Sclerosis Patients / V. Parisi, G. Manni, M. Spadaro [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. — 1999. — Vol. 40. — P. 2520-2527.

12. Pulicken, M. Optical coherence tomography and disease subtype in multiple sclerosis/ M. Pulicken, E. Gordon-Lipkin, L.J. Balcer [et al.] // Neurology. — 2007. — Vol. 69. — P. 2085-2092.

13. Sharpe, J.A. The retina in optic neuritis. Atrophy of myelinated nerve fibres / J.A. Sharpe, M.D. Sanders// British Journal Ophthalmology. — 1975. — Vol. 59. — Р. 229-232.

14. Zaveri, M.S. Retinal imaging by laser polarimetry and optical coherence tomography evidence of axonal degeneration in multiple sclerosis / M.S. Zaveri, A. Conger, A. Salter [et al.] // Arch Neurol. — 2008. — Vol. 65, № 7. — P. 924-928.