Развитие нарушений углеводного обмена у больных медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых в динамике заболевания

УДК 616.379-008.64:616-008.9

Т.М. ТИХОНОВА

Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины, 61002, г. Харьков, ул. Артема, д. 10

Тихонова Татьяна Михайловна — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения возрастной эндокринологии, тел. +38057 315 11 88, e-mail: [email protected]

Обследовано 262 больных сахарным диабетом (СД), из них 121 больной с установленным диагнозом «медленно прогрессирующий аутоиммунный диабет взрослых» (МПАДВ), 60 больных — СД 1-го типа, 81 больной — СД 2-го типа. Установлено, что, несмотря на схожесть клинической манифестации МПАДВ и СД 2-го типа, уровень гликемии при выявлении заболевания у больных МПАДВ определяется достоверно выше. Развивающаяся неэффективность пероральной сахароснижающей терапии у больных МПАДВ в сроки 2,61±0,15 года от появления первых жалоб обосновывает целесообразность своевременного назначения им инсулинотерапии. Назначение препаратов инсулина больным МПАДВ приводит к достоверному снижению показателей углеводного обмена. Инсулинотерапия у больных МПАДВ сопровождается так же более стабильным течением заболевания и лучшей компенсацией, чем у больных СД 1-го типа.

Ключевые слова: медленно прогрессирующий аутоиммунный диабет взрослых, углеводный обмен.

T.M. TIKHONOVA

V.Y. Danylevsky Institute for Endocrine Disorder Research of the National Academy of Medical Sciences of the Ukraine, 10 Artem St., Kharkov, the Ukraine 61002

Development of disorders of carbohydrate metabolism in patients with slowly progressive autoimmune diabetes of adults in the dynamics of the disease

Tikhonova T.M. — Cand. Med. Sc., senior researcher of the Department of Age-Related Endocrinology, tel. +38057-315-11-88, e-mail: [email protected] 

The study involved 262 patients with diabetes mellitus (DM), where 121 patients were diagnosed the «slowly progressive autoimmune diabetes in adults», 60 patients — diabetes mellitus of the 1^st type, 81 patients — diabetes mellitus of the 2^nd type. It was determined that despite the similarity of the clinical manifestations of slowly progressive autoimmune diabetes in adults and diabetes mellitus of the 2^nd type, the glycemic level in the definition of the disease in patients with slowly progressive autoimmune diabetes is significantly higher. Growing inefficiency of peroral hypoglycemic therapy in patients with slowly progressive autoimmune diabetes in terms of 2,61±0,15 years from the onset of complaints justifies the feasibility of a timely prescription of the insulin therapy. The prescription of insulin to patients with slowly progressive autoimmune diabetes leads to a significant reduction of carbohydrate metabolism. Therapy witn insulin in patients with slowly progressive autoimmune diabetes is accompanied by also more stable course of the disease and better compensation than in patients with diabetes mellitus of the 1^st type.

Key words: slowly progressive autoimmune diabetes, carbohydrate metabolism.

Согласно общепринятым представлениям, сахарный диабет (СД) рассматривается как группа метаболических заболеваний, характеризующихся наличием хронической гипергликемии, возникшей вследствие абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности [1]. Именно гипергликемии отводится одна из ключевых ролей в качестве пускового механизма целого каскада патофизиологических механизмов, вызывающих развитие хронических диабетических осложнений. В соответствии с результатами проведенных исследований, установлено, что отсутствие удовлетворительной компенсации на определенном этапе эволюции СД является фактором риска возникновения и прогрессирования диабетических ангиопатий. Повреждающее влияние гипергликемии при СД как 1-го, так и 2-го типа, сохраняется в последующем даже при достижении компенсации углеводного обмена, что дало основание определить данный эффект как феномен «метаболической памяти» и обосновать необходимость установления оптимального метаболического контроля в наиболее ранние сроки с момента установления диагноза для предупреждения развития сосудистых осложнений [2].

В последние годы в качестве особой формы СД выделен медленно прогрессирующий аутоиммунный диабет взрослых (МПАДВ, Latent autoimmune diabetes of the adults — LADA) [3]. Как правило, вялотекущее развитие МПАДВ при отсутствии выраженности специфических диабетических жалоб в дебюте заболевания, возможность достижения кратковременной компенсации на первых порах за счет применения диеты и/или пероральных сахароснижающих препаратов приводит в большинстве случаев к ошибочному диагнозу с установлением СД 2-го типа и назначению неадекватного лечения [4, 5].

К диагностическим критериям МПАДВ помимо наличия положительного титра антител к структурным компонентам ß-клеток поджелудочной железы, относят сниженный уровень базального С-пептида [6]. Обосновывается даже целесообразность определения содержания С-пептида в качестве скринингового маркера МПАДВ при обследовании больных на стадии выявления заболевания [7]. Установленное в динамике развития МПАДВ прогрессирующее снижение С-пептида отражает снижение функциональной активности ß-клеток и, соответственно, секреции инсулина [8]. Нарушение инсулин-продуцирующей функции поджелудочной железы на этапах эволюции МПАДВ определяет особенности метаболических нарушений у больных данной формой СД.

Данные о состоянии углеводного обмена у больных МПАДВ в динамике развития заболевания достаточно противоречивы. Так, в проведенном популяционном исследовании не было выявлено значимых различий в уровне гликемии натощак в дебюте заболевания у больных с установленным СД 2-го типа, но отличающихся по наличию диабет-ассоциированных антител [9]. К отличительным признакам МПАДВ ряд авторов относят также стабильный вес и отсутствие ацетонурии на этапе выявления СД [10]. Между тем на основании проведенной сравнительной оценки состояния углеводного обмена у больных с впервые выявленным МПАДВ и СД 2-го типа, несмотря на одинаковые показатели возраста, длительности заболевания, уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), был сделан вывод о более выраженной декомпенсации у больных МПАДВ. При этом снижение массы тела у больных МПАДВ, среди которых большинство не имели избыточного веса, связывалось не с ограничением в диете, а с проявлением более выраженной декомпенсации углеводного обмена, чем у больных СД 2-го типа. Обнаружение в данном исследовании у 41,7% больных МПАДВ ацетонурии также подтверждало правомерность этого заключения [11]. С указанными результатами лишь отчасти согласуются данные по изучению особенностей дебюта МПАДВ. Полученные при этом показатели позволили исследователям рекомендовать уровень гликемии натощак
≥15 ммоль/л и/или HbA1c ≥10% как клинически значимые признаки манифестации МПАДВ [12]. В то же время Andersen C.D. et al., выявившие одинаковую степень декомпенсации углеводного обмена на момент постановки диагноза у больных СД 2-го типа и МПАДВ, на фоне применения инсулинотерапии установили отсутствие достижения метаболического контроля у значимо большего процента больных МПАДВ по сравнению с СД 2-го типа (67,8% против 53,0; p<0,001) [13].

Анализ частоты, скорости возникновения и прогрессирования хронических диабетических осложнений у больных МПАДВ по сравнению с таковыми у больных классическими формами СД 1-го и 2-го типа свидетельствует, что декомпенсация углеводного обмена является более значительным фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии при наличии МПАДВ, чем при СД 2-го типа [14]. Для предупреждения развития микрососудистых осложнений отмечается необходимость своевременной диагностики МПАДВ и достижения метаболического контроля в наиболее ранние сроки развития данной формы СД [15]. Установление особенностей нарушений углеводного обмена на этапе манифестации и по мере прогрессирования МПАДВ позволит правильно оценить состояние больного и, в конечном итоге, определить выбор адекватной терапии.

Цель исследования — изучение особенностей углеводного обмена у больных медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых в динамике эволюции заболевания для обоснования выбора тактики лечения.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 262 больных СД, которые были разделены на 3 группы. К первой (основной) группе были отнесены 121 больной (52 мужчин и 69 женщин, средний возраст 40,64±10,91 года), у которых по данным клинико-иммунологического исследования был диагностирован МПАДВ. Верификация диагноза осуществлялась с помощью определения антител к цитоплазматическому антигену островков Лангерганса (ІСА ab) с использованием набора Qualitative ELISA Test for the Detection of Circulating Autoantibodies Against Islet Cell Antigens (USA: Biomerica), к декарбоксилазе глютаминовой кислоты (GAD ab) с помощью набора Qualitative ELISA Test for the Detection of Circulating Autoantibodies Against GAD Antigens (USA: Biomerica), к тирозинфосфатазе (IA-2 ab) с использованием набора Qualitative ELISA Test for the Detection of Circulating Autoantibodies Against IA-2A (USA: Medipan). Титр антител расценивался как положительный при превышении оптической плотности исследуемой сыворотки оптической плотности контроля. Контрольную группу составляли репрезентативные по полу и возрасту здоровые лица с неотягощенной наследственностью по СД. Среди больных, составлявших 1-ю группу, 116 больным были назначены препараты инсулина, 5 — отказались от рекомендуемого лечения и остались на пероральной сахароснижающей терапии.

Во вторую группу были включены 60 больных СД 1-го типа (35 мужчин и
25 женщин, средний возраст 34,38±10,79 года) с классическим острым началом заболевания, у 15 из них с развитием пре- и коматозных состояний на этапе манифестации.

К третьей группе были отнесены 81 больной СД 2-го типа (36 мужчин и 45 женщин, средний возраст 52,68±7,16 года), у которых назначение пероральной сахароснижающией терапии приводило к стойкой суб- и/или компенсации углеводного обмена.

Вторая и третья группы представляли собой группы сравнения. Диабетический анамнез у больных всех трех групп наблюдения составлял от 0,5 года до 6 лет.

Анализ состояния углеводного обмена был проведен с учетом анамнестических данных (уровня гликемии при выявлении заболевания, динамики показателей углеводного обмена на фоне приема пероральных сахароснижающих препаратов у больных 1-й и 3-й групп), а также при назначении инсулинотерапии. Содержание глюкозы в плазме крови (гликемию натощак и постпрандиальную гликемию) определяли глюкозооксидазным методом с помощью анализатора глюкозы «Biosen C-line» (Германия), нормальные референтные значения для которого составляют 4,4-6,1 ммоль/л. Среднесуточную гликемию (СК_сс) рассчитывали как средний показатель гликемии на протяжении суток, среднюю амплитуду колебаний гликемии (СК_{Асредн.}) определяли как разницу между максимальным и минимальным уровнем гликемии в динамике исследования гликемического профиля в течение периода наблюдения за больным при проведении данного исследования. При сроке наблюдения 10-12 сут. каждому больному было произведено от 3 до 5 фракционных исследований сахара крови в течение суток. HbA1_c определяли методом «Диабет-тест» при помощи фотометра КФК-3 (Россия).

Статистический анализ полученных результатов осуществлялся с помощью программ «Biostat» и «STATISTICA V6». С учетом нормального распределения данных рассчитывались среднее значение (М), стандартное отклонение (σ), стандартная ошибка среднего (m). Достоверность отличий оценивали по критерию Стьюдента (t) с поправкой Бонферрони. Для сравнения соответствующих данных по группам использовался однофакторный дисперсионный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение

Значимость влияния клинического варианта течения СД на изучаемые показатели состояния углеводного обмена были проведены при помощи однофакторного дисперсионного анализа (табл. 1).

Таблица 1.

Различия показателей углеводного обмена у больных групп наблюдения по данным однофакторного дисперсионного анализа

Примечание: 1. df — число степеней свободы; 2. F — критерий Фишера; 3. p –достоверность (при р<0,05)

Оценка клинико-анамнестических данных больных с верифицированным диагнозом МПАДВ (1-я группа) подтверждает, что манифестация данной формы СД аналогична таковой при СД 2-го типа с отсутствием выраженности клинических проявлений [4]. Так, 94 (77,69%) больным при выявлении заболевания был установлен СД 2-го типа, который в динамике наблюдения 20 из них был заменен на СД 1-го типа. У одного больного 1-й группы нарушение углеводного обмена впервые было выявлено при проведении теста толерантности к глюкозе, у 43 больных (35,54%) — в результате случайного обследования. Согласно анамнестическим данным, несмотря на постепенное начало и отсутствие выраженности клинических проявлений в дебюте МПАДВ, уровень гликемии на этапе выявления заболевания был достоверно выше, чем у больных СД 2-го типа (рис. 1, табл. 2), а у 29 больных (23,97%) гипергликемия сопровождалась ацетонурией. Однако в отличие от больных 2-й группы ни одного случая развития острого кетоацидотического состояния при МПАДВ зафиксировано не было.

Рисунок 1.

Уровень гликемии при выявлении заболевания

С учетом установленного большинству больных 1-й группы диагноза СД 2-го типа при выявлении заболевания им назначалась пероральная сахароснижающая терапии, применение которой приводило к кратковременной суб- или компенсации углеводного обмена.

На основании анализа клинических проявлений манифестации МПАДВ, было установлено, что наряду с такими классическими диабетическими жалобами, как сухость во рту, жажда, 114 (94,21%) больных 1-й группы отмечали снижение массы тела, но значительно менее интенсивное, чем у больных 2-й группы. На фоне применения таблетированных сахароснижающих препаратов, даже при удовлетворительных показателях гликемии, у 96 (79,34%) больных 1-й группы указанная отрицательная динамика массы тела сохранялась. Только у 23 больных масса тела оставалась стабильной, и у одного больного отмечалось увеличение веса тела. Приведенные данные свидетельствуют об отсутствии достижения стабильной компенсации углеводного обмена у большинства больных МПАДВ на данной стадии заболевания.

Несмотря на постоянную коррекцию пероральной сахароснижающей терапии, в сроки (2,61±0,15) лет от появления первых жалоб и (1,97±0,15) лет от момента установления диагноза у больных 1-й группы развилась стойкая декомпенсации углеводного обмена, что явилось основанием для назначения им инсулинотерапии. Большинство больных МПАДВ смогли указать лишь показатели сахара крови во время перевода на инсулин, которые достоверно отличались от соответствующих показателей у больных 3-й группы, получавших аналогичную терапию (рис. 2, табл. 2). У 32 (26,45%) больных МПАДВ на фоне приема пероральных сахароснижающих препаратов развитие декомпенсации углеводного обмена сопровождалось кетоацидозом. Однако, как и при манифестации заболевания, эпизодов острых кетоацидотических пре- и/или коматозных состояний при этом выявлено не было. На момент назначения инсулина уровень HbA1_c, который был известен либо анамнестически либо определялся при переводе больных на инсулинотерапию в данном исследовании, составлял 9,51±0,23%. Последнее также служило подтверждением неэффективности пероральной сахароснижающей терапии.

Рисунок 2.

Уровень гликемии на фоне приема пероральной сахароснижающей терапии

Применение инсулинотерапии больным МПАДВ сопровождалось улучшением общего состояния, меньшей выраженностью и/или исчезновением диабетических жалоб, стабилизацией веса тела в сочетании со снижением показателей гликемии и достижением суб- или компенсации углеводного обмена (табл. 2). У больных МПАДВ с известным на фоне применения пероральной сахароснижающей терапии уровнем HbA1_c (n=18) установлено достоверное снижение этого показателя в динамике лечения инсулином (9,51±0,23 против 7,04±0,22%; p<0,05).

С учетом того, что МПАДВ рассматривается как особая форма СД 1-го типа, были оценены показатели гликемии на фоне лечения инсулином с коррекцией инсулинового режима при проведении фракционных исследований сахара крови. Установлено, что применение инсулинотерапии больным МПАДВ сопровождалось большей стабильностью уровня гликемии, о чем свидетельствует достоверная разница показателей СК_Асредн у больных 1-й и 2-й групп обследования. Выявлено, что на фоне инсулинотерапии у больных МПАДВ достоверно ниже были показатели гликемии натощак, а также постпрандиальной и среднесуточной.

Данные сравнительного анализа показателей состояния углеводного обмена у больных МПАДВ, СД 1-го и 2-го типа суммированы в табл. 2.

Таблица 2.

Сравнительная характеристика состояния углеводного обмена у больных МПАДВ с таковым у больных СД 1 и СД 2, (М±σ)

Примечание: р — достоверность различий между показателями групп исследования по
t-критерию с поправкой Бонферрони

Заключение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что, несмотря на схожесть клинической манифестации МПАДВ и СД 2-го типа, уровень гликемии при выявлении заболевания у больных МПАДВ определяется достоверно выше. Развивающаяся неэффективность пероральной сахароснижающей терапии у больных МПАДВ в сроки 2,61±0,15 года от появления первых жалоб обосновывает целесообразность своевременного назначения им инсулинотерапии. Указанные данные подтверждают точку зрения об изначально агрессивном течении данной формы СД [16]. Назначение препаратов инсулина больным МПАДВ приводит к достоверному снижению показателей углеводного обмена. Инсулинотерапия сопровождается у больных МПАДВ также более стабильным течением заболевания и лучшей компенсацией, чем у больных СД 1-го типа.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика. — М., 2011. — 808 с.
2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Diabetic%20Nephropathy%20Study%20Group%20of%20the%20Austrian%20Society%20of%20Nephrology%5BCorporate%20Author%5D Aschner P.J., Ruiz J. Metabolic memory for vascular disease in diabetes // Diabetes. Technol. Ther. — 2012. — Vol. 14, Suppl. 1. — Р. 68-74.
3. Latent autoimmune diabetes mellitus in Adults (LADA): the Role of Antibodies to Glutamic Acid Decarboxylase in Diagnosis and Prediction of Insulin Dependency / P.Z. Zimmet, T. Tuomi, I.R. Mackay et al. // Diabetic Medicine. — 1994. — Vol. 11. —
   299-303.
4. Pozzilli P., Di Mario U. Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (Latent autoimmune diabetes of the adult). Definition, characterization, and potential
   prevention // Diabetes Care. — 2001. — Vol. 24, № 8. — P. 1460-1467.
5. Кононенко И.В., Прокофьев С.А., Смирнова О.М. Функциональное состояние
   β-клеток, иммунологические и клинико-биохимические характеристики у больных с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых // Проблемы эндокринологии. — 2004. — Т. 50, № 1. — С. 18-22.
6. Desai M., Clark A. Latent autoimmune diabetes in adults: lessons from UKPDS // Diabet. Med. — 2008. — Vol. 25, Suppl. 2. — P. 30-34.
7. Bell D.S., Ovalle F. The Role of C-Peptide Levels in Screening for Latent Autoimmune Diabetes in Adults // Am. J. Ther. — 2004. — Vol. 11(4). — P. 308-311.
8. Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Definition, Prevalence, β-Cell Function, and Treatment / Stenström, A. Gottsäter, E. Bakhtadze et al. // Diabetes. — 2005. — Vol. 54, Suppl. 2. — P. 68-72.
9. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies / T. Tuomi, A.L. Carlson, H. Li et al. // Diabetes. — 1999. — Vol. 48. — P. 150-157.
10. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease / T. Tuomi, L.C. Groop, P.Z. Zimmet et al. // Diabetes. — 1993. — Vol. 42(2). — P. 359-62.
11. Соловьева О.Е. Особенности дебюта и развития сосудистых осложнений у больных медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых: дис. … канд. мед. наук:00.03, 14.00.06. — М., 2002. — 125 с.
12. Easily obtainable clinical features increase the diagnostic accuracy for latent autoimmune diabetes in adults: an evidence-based report / M.W. Lutgens, M. Meijer, B. Peeters
    et al. // Poulsen MLPrim Care Diabetes. — 2008. — Vol. 2(4). — P. 207-11.
13. Worse glycaemic control in LADA patients than in those with type 2 diabetes, despite a longer time on insulin therapy / C.D. Andersen, L. Bennet, L. Nyström et al. // Diabetologia. — 2013. — Vol. 56(2). — P. 252-8.
14. Chronic complications in patients with slowly progressing autoimmune type 1 diabetes (LADA) / B. Isomaa, P. Almgren, M. Henricsson et al. // Diabetes Care. — 1999. —
    22, № 8. — P. 1347-1353.
15. The clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in adults and its relation with chronic complications in metabolically poor controlled Turkish patients with Type 2 diabetes mellitus / E. Arikan, T. Sabuncu, E.M. Ozer, H. Hatemi // J. Diabetes Complications. — 2005. — Vol. 19(5). — P. 254-8.
16. Поздняк А.О. Латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA): вопросы и перспективы лечения // Медицинский альманах. — 2008. — № 4. — С. 170-172.

REFERENCES

1. Dedov I.I., Shestakova M.V. Sakharnyy diabet: diagnostika, lechenie, profilaktika [Diabetes: diagnosis, treatment, prevention]. Moscow, 2011. 808 p.
2. Aschner P.J., Ruiz A.J. Metabolic memory for vascular disease in diabetes. Diabetes. Technol. Ther., 2012, vol. 14, suppl. 1, rr. 68-74, available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Diabetic%20Nephropathy%20Study%20Group%20of%20the%20Austrian%20Society%20of%20Nephrology%5BCorporate%20Author%5D
3. Zimmet P.Z., Tuomi T., Mackay vet al. Latent autoimmune diabetes mellitus in Adults (LADA): the Role of Antibodies to Glutamic Acid Decarboxylase in Diagnosis and Prediction of Insulin Dependency. Diabetic Medicine, 1994, vol. 11. pp. 299-303.
4. Pozzilli P., Di Mario U. Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (Latent autoimmune diabetes of the adult). Definition, characterization, and potential prevention. Diabetes Care, 2001, vol. 24, no. 8, pp. 1460-1467.
5. Kononenko I.V., Prokof’ev S.A., Smirnova O.M. Functional state β-cells, immunological, clinical and biochemical characteristics of patients with slowly progressive autoimmune diabetes of adults. Problemy endokrinologii, 2004, vol. 50, no. 1, pp. 18-22 (in Russ.).
6. Desai M., Clark A. Latent autoimmune diabetes in adults: lessons from UKPDS. Diabet. Med., 2008, vol. 25, suppl. 2, pp. 30-34.
7. Bell D.S., Ovalle F. The Role of C-Peptide Levels in Screening for Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Am. J. Ther, 2004, vol. 11(4), pp. 308-311.
8. Stenström G., Gottsäter A., Bakhtadze E. et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Definition, Prevalence, β-Cell Function, and Treatment. Diabetes, 2005, vol. 54, suppl. 2, pp. 68-72.
9. Tuomi T., Carlson A.L., Li H.et al. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies. Diabetes, 1999, vol. 48, pp. 150-157.
10. Tuomi T., Groop L.C., Zimmet P.Z. et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease. Diabetes, 1993, vol. 42(2), pp. 359-62.
11. Solov’eva O. E. Osobennosti debyuta i razvitiya sosudistykh oslozhneniy u bol’nykh medlenno progressiruyushchim autoimmunnym diabetom vzroslykh: dis. … kand. med. nauk [Features debut and development of vascular complications in patients with slowly progressive autoimmune diabetes of adults. Dis. PhD Med. sci.]. Moscow, 2002. 125 p.
12. Lutgens M.W., Meijer M., Peeters B. et al. Easily obtainable clinical features increase the diagnostic accuracy for latent autoimmune diabetes in adults: an evidence-based report. Poulsen MLPrim Care Diabetes, 2008, vol. 2(4), pp. 207-11.
13. Andersen C.D., Bennet L., Nyström L. et al. Worse glycaemic control in LADA patients than in those with type 2 diabetes, despite a longer time on insulin therapy. Diabetologia, 2013, vol. 56(2), pp. 252-8.
14. Isomaa B., Almgren P., Henricsson M. et al. Chronic complications in patients with slowly progressing autoimmune type 1 diabetes (LADA). Diabetes Care, 1999, vol. 22, no. 8, pp. 1347-1353.
15. Arikan E., Sabuncu T., Ozer E.M., Hatemi H. The clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in adults and its relation with chronic complications in metabolically poor controlled Turkish patients with Type 2 diabetes mellitus. J. Diabetes Complications, 2005, vol. 19(5), pp. 254-8.
16. Pozdnyak A.O. Latent autoimmune diabetes of adults (LADA): issues and prospects for treatment. Meditsinskiy al’manakh, 2008, no. 4, pp. 170-172 (in Russ.).