Роль фактора некроза опухоли альфа в развитии аутоиммунной патологии печени: нерешенная проблема


А.Ю. БАРАНОВСКИЙ, Н.В. МАРЧЕНКО, У.А. МИТЕЛЬГЛИК, К.Л. РАЙХЕЛЬСОН

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41 

Барановский Андрей Юрьевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и диетологии, тел. +7-921-937-70-97, e-mail: baranovsky46@mail.ru

Марченко Наталья Валерьевна — ассистент кафедры гастроэнтерологии и диетологии, тел. +7-921-657-01-26, e-mail: dr.marchenko@gmail.com

Мительглик Ульяна Андреевна — ассистент кафедры гастроэнтерологии и диетологии, тел. +7-921-913-32-22, e-mail:ule4ka-med@mail.ru


Райхельсон Карина Леонидовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры гастроэнтерологии и диетологии, тел. +7-911-911-01-43, e-mail: kraikhelson@mail.ru 

В обзорной статье представлена историческая справка и основные характеристики фактора некроза опухоли альфа, а также его роль в развитии аутоиммунной патологии. Представлены результаты международных исследований по изучению данного цитокина при аутоиммунном гепатите и первичном билиарном циррозе.

Ключевые слова: аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, фактор некроза опухоли альфа.

 


A.Yu. BaranovskIy, N.V. MARCHENKO, U.A. MITELGLIK, K.L. RAYKHELSON

I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Kirochnaya St., 41, St. Petersburg, Russian Federation, 191015

The role of alpha tumor necrosis factor in the development of autoimmune liver disease: a recurring problem 

Baranovskiy A.Yu. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. +7-921-937-70-97, e-mail: baranovsky46@mail.ru

Marchenko N.V. — Assistant of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. +7-921-657-01-26, e-mail: dr.marchenko@gmail.com

Mitelglik U.A. — Assistant of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. +7-921-913-32-22, e-mail: ule4ka-med@mail.ru

Raykhelson K.L. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Gastroenterology and Dietology, tel. +7-911-911-01-43, e-mail: kraikhelson@mail.ru

This review article presents the historical background and the main characteristics of tumor necrosis as well as its role in the development of autoimmune disorders. The results of international studies of this cytokine in autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis are also provided.

Key words: autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, alfa tumor necrosis factor.

 

Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) ­— плеотропный цитокин, играющий важную роль во многих клеточных и биологических процессах, таких как дифференцировка и пролиферация клеток, апоптоз, энергетический обмен, направленная миграция клеток, воспаление, поддержание состава и структуры лимфатической системы, иммунные функции, а также защита организма от различных патогенов [1-4]. Доказана его роль в развитии различных патологий: онкологических, сердечно-сосудистых, неврологических, легочных, аутоиммунных и метаболических заболеваний.

В суперсемейство фактора некроза опухоли (ФНО), наряду с ФНО-α, входит ещё 18 лигандов (ФНО-β, β-лимфотоксин, лиганд (L) CD40, FasL, CD30L, 4-1BBL, CD27L, OX40L, ФНО-связанный апоптозиндуцирующий лиганд (TRAIL), LIGHT, активатор рецептора NF-κBлиганда (RANKL), ФНО-подобный слабый индуктор апоптоза (TWEAK), индуцирующий пролиферацию лиганд (APRIL), В-клеточный фактор активации (BAFF), сосудистый эндотелиальный ингибитор клеточного роста (VEGI), эктодисплазин (EDA)-A1, EDA-A2 и GITRL) и 29 рецепторов, которые выполняют в организме разнообразные функции. То, что 19 лигандов суперсемейства ФНО взаимодействуют с различными 29 рецепторами, означает, что, по крайней мере, некоторые из них должны взаимодействовать более чем с одним рецептором. Так ФНО-α, взаимодействует с 2 различными рецепторами, рецептор ФНО 1 (TNFR1, CD120a, 55 кДа) и рецептор ФНО 2 (TNFR2, CD120B, 75 кДа). По существующей стандартизированной номенклатуре лигандов (TNFSF) и рецепторов (TNFRSF) семейства ФНО, принятой международной комиссией [5], ФНО-α имеет код TNFSF2, а его рецепторы TNFR1/2 — TNFRSF1 А/В. Все члены семейства ФНО демонстрируют провоспалительную активность, в частности через активацию фактора транскрипции NF-kB. Некоторые из них проявляют пролиферативную деятельность за счет активации различных митоген-активированных киназ, а часть из них играет важную роль в апоптозе [6], а также в морфогенетических изменениях и дифференциации. Большинство членов суперсемейства ФНО проявляют как положительное, так и отрицательное влияние на организм [7].

История изучения ФНО-α продолжается уже более века. Впервые термин «опухоль некротизирующий фактор» был использован в 1962 году для обозначения цитокина, индуцирующего некроз опухоли (саркомы 37), выделенного из сыворотки крови мышей, [8], а в 1975 году Carswell и соавторы впервые описали его свойства [9].

В ходе дальнейших работ было выделено два белка: ФНО-α (вырабатывается преимущественно макрофагами) и ФНО-β (лимфоцитами) [10] и проведена работа по клонированию генов, кодирующих данный цитокин [11].

В настоящее время известно, что экспрессия различных рецепторов семейства ФНО может значительно отличаться между типами клеток и тканей. Наиболее широко представлены рецепторы, содержащие в своей структуре внутриклеточный домен смерти DD (death domain). Рецептор TNFR1, который содержит DD, разнороден и экспрессируется на всех изученных типах клеток организма, что предполагает его разнообразные функции в различных типах клеток. В противоположность этому, экспрессия TNFR2 ограничена клетками иммунной системы, эндотелиальными и нервными клетками.

ФНО-α экспрессируется в двух формах: растворимой, обуславливающей патологические эффекты цитокина, и трансмембранной, определяющей его биологическую активность.

ФНО-α реализует свои свойства различными сигнальными путями: аутокринным, паракринным, механизмами обратной сигнализации или непосредственного воздействия на клетку [12]. ФНО-α индуцирует как минимум 5 различных типов сигналов, включающих в себя активацию NF-kB, активацию путей апоптоза, выделение внеклеточной регулируемой киназы (ERK), р38 митоген-активированной протеинкиназы (p38MAPK) и с-Jun N-концевой киназы (JNK). Когда ФНО-α связывается с TNFR1 на поверхности клетки-мишени, он мобилизует TNFR-ассоциированный белок домена смерти (TRADD) [13]. В дальнейшем сигнал передается на Fas-ассоциированный белок с доменом смерти (FADD), который последовательно активирует каспазы-8 и каспазы-3 и вызывает апоптоз [14]. Также ФНО-α может активировать митохондрии путем последовательного выделения активных форм кислорода, цитохрома С и проапоптотического белка Bax, что приводит к активации каспазы-9 и каспазы-3 и также к апоптозу клетки [15]. Кроме того, ФНО-α активирует NF-kB, который в свою очередь регулирует экспрессию белков, ассоциированных с жизнеспособностью клеток и клеточной пролиферацией [16]. Провоспалительные эффекты ФНО-α обеспечиваются за счет NF-kBрегулируемых белков, таких как интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), интерлейкин-18 (IL-18), хемокины, индуцированной синтазы оксида азота (iNOS), циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и 5-липоксигеназы (5-LOX) — всех основных медиаторов воспаления. Более того, ФНО-α может индуцировать экспрессию самого себя через активацию NF-κB [17]. ФНО-α также может запускать пролиферацию клеток через фактор транскрипции — активатора протеина-1 (AP-1) [18], который инициируется ФНО-α путем последовательной мобилизации TNFR1, TRADD, TRAF2, MAP/ ERKкиназы 1 (MEKK1), MAP-киназы 7 (MKK7) и JNK. Поскольку TNFR2 может непосредственно связываться с TRAF2, он может активировать как NF-kB, так и МАРК-сигнализацию. Также недавно было показано, что TRADD является посредником в клеточной сигнализации на Toll-подобные рецепторы 3 и 4 [19].

Таким образом, данный цитокин вовлечен в различные патофизиологические процессы и может выполнять как защитную, так и отрицательную функцию в организме. Поскольку ФНО-α производится многими типами клеток в определенном количестве, это может играть важную роль в сохранении баланса между положительным и отрицательным воздействием цитокина на организм. В естественных условиях данный цитокин вырабатывается многими типами клеток (мононуклеарными фагоцитами, В-лимфоцитами, Т-лимфоцитами, естественными киллерными клетками, полиморфноядерными лейкоцитами, тучными клетками и базофилами, фибробластами, клетками эндотелия сосудов) [20, 21], и ограничение выработки ФНО-α одним типом клеток может приводить к нарушению баланса между его позитивными и негативными воздействиями. Для реализации защитной роли ФНО в устойчивости к патогенам имеет значение уровень его экспрессии. Нарушение продукции ФНО может оказать отрицательное воздействие на организм.

В настоящее время доказана роль ФНО-αв патогенезе некоторыми системных аутоиммунных и воспалительных заболеваний: ревматоидного артрита [22], септического шока [23], аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний [24] и воспалительных заболеваний кишечника [25]. Показано, что гиперпродукция этого цитокина лежит в основе хронизации иммунопатологического процесса. В результате при данных заболеваниях было обосновано применение препаратов ингибиторов ФНО-α, которые в дальнейшем показали хорошие результаты в лечении пациентов с ревматоидным артритом [26], болезнью Крона [27] и псориазом [28]. В то же время системное снижение продукции цитокина может привести к нежелательным побочным эффектам со стороны иммунной системы. Так, описаны случаи реактивации туберкулезной инфекции на фоне антицитокиновой терапии [29]. Ряд исследований показали, что ФНО-α играет роль в патогенезе различных заболеваний печени: хронических гепатитов В и С [30-32], алкогольного гепатита [33-35], холестаза различной этиологии [36-38]. Интересно, что при исследовании ФНО-α у пациентов с вирусными гепатитами — уровень его был выше у пациентов, имеющих аутоантитела к антигенам печени (ASMA, АМА, ANA, anti-LKM-1) в сыворотке крови [31].

В связи с вышесказанным интересно значение данного цитокина в развитии и поддержании воспаления при аутоиммунных заболеваниях печени — разнородной группы прогрессирующих воспалительных аутоиммунных поражений печени, этиология и патогенез которых остается до конца неясной. Разработка данного направления может привести к получению новых успешных методов терапии.

В исследовании K. Streetz и соавт. (2000) на животных моделях и пациентах установлено, что ФНО-α вовлечен в запуск повреждения паренхимы печени в качестве инициирующего агента. При этом было показано, что сывороточные уровни соотношения ФНО-α к его рецепторам были выше у пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью, а уровень цитокина в сыворотке крови напрямую коррелировал с тяжестью заболевания [39]. S.I. Grivennikov и соавт. (2005) на экспериментальных моделях мышей показали, что ФНО-а, вырабатываемый как Т-клетками, так и макрофагами, участвует в развитии аутоиммунного поражения печени [40]. Японские ученые на экспериментальных мышиных моделях также подтвердили роль ФНО-α в индукции развития аутоиммунного гепатита (АИГ) через экспрессию хемокина ССL20 в гепатоцитах и показали, что применение ингибиторов ФНО-α препятствовало развитию АИГ. При этом назначение данной терапии не подавляло уже существующий аутоиммунный процесс в печени [41].

В последние годы все чаще поднимается вопрос о возможной роли препаратов биологической терапии, в том числе и ингибиторов ФНО-а в развитии АИГ [42]. Стали появляться данные о возникновении случаев АИГ на фоне применения биологической терапии препаратами как инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб. При этом на основании описания отдельных случаев проведены два мета-анализа [43, 44]. Наряду с этим появляются описания успешного лечения АИГ ингибиторами ФНО-α. Так C. Weiler-Normann и соавт. недавно представили данные об улучшении течения АИГ у 11 пациентов, не отвечавших на базисную иммуносупрессивную терапию. На фоне назначения инфликсимаба наблюдалось снижение уровней аспаргиновой аминотрансферазы и иммуноглобулинов G [45]. Кроме того, имеются единичные случаи положительного клинического ответа АИГ на фоне проведения антицитокиновой терапии сопутствующей аутоиммунной патологии [46-48].

Отдельно обсуждается роль ФНО-α в развитии первичного билиарного цирроза (ПБЦ). В 1990 году A. Jones и соавт. описали возникновение желтухи и холестаза на фоне назначения экзогенного ФНО-α онкологическим пациентам в качестве возможного противоопухолевого агента и предположили, что производство собственного ФНО-α мононуклеарами может способствовать развитию холестаза при первичном билиарном циррозе [49]. В 2003 году японские ученые на мышиных моделях ПБЦ установили, что ФНО-α нарушает барьерную функцию холангиоцитов без выраженных структурных изменений самих клеток [50].

Описаны единичные наблюдения улучшения течения ПБЦ на фоне терапии ингибитором ФНО-α этанерцептом [51-53]. В то же время имеются наблюдения о развитии ПБЦ и холестаза на фоне терапии инфликсимабом [54, 55].

В литературе имеются данные лишь о единичных исследованиях самого цитокина в сыворотке крови и ткани печени у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени. Так, в исследовании G. Maggiore и соавт. сывороточный уровень ФНО-α у пациентов с АИГ 1-го типа был выше при обострении заболевания, чем при ремиссии, подобной взаимосвязи при АИГ 2-го типа не отмечалось. При этом не было выявлено корреляции уровня цитокина с показателями аланиновой аминотрансферазы и γ-глобулинами [56]. В работе M. Durazzo с соавт. повышенные уровни ФНО-α выявлялись в крови у пациентов с АИГ в сравнении со здоровыми людьми и пациентами с неалкогольной жировой болезнью печени, но при этом сывороточные уровни ФНО-α коррелировали с уровнем АЛТ [57].

Данных об определении уровня экспрессии ФНО-α в ткани печени пациентов с АИГ в литературе отсутствуют. Но имеется достаточно большое количество исследований по выявлению взаимосвязи между полиморфизмом гена ФНО-α и развитием АИГ. Ген, кодирующий данный цитокин, расположен на 6-й хромосоме в главном комплексе гистосовместимости человека (HLA). Несколько полиморфизмов наблюдаются в промоутерном регионе данного гена, наиболее значимыми из которых для аутоимунных болезней являются полиморфизмы в позициях -308 и -238. При этом в позиции -308 могут встречаться два варианта полиморфизма: -308G (TNF1) и редкая аллель -308A (TNF2). Генетические исследования показали, что TNF2 лежит в той же области (регионе), что и характерный для АИГ HLA-A1-B8-DR3-DR2 гаплотип [58, 59]. Люди с алеллью -308A продуцируют высокие уровни ФНО-α и более восприимчивы к различным аутоиммунным заболеваниям, в том числе и к АИГ [60-64].

Получены противоречивые результаты по восприимчивости к АИГ у пациентов-носителей аллели -308A в разных когортах: наличие данной аллели взаимосвязано с развитием АИГ у европейских пациентов и европеоидных североамериканцев [60, 61], но подобная ассоциация не была выявлена в Бразилии [61], а, например, данные в китайской популяции противоречивы [62, 65, 66]. Как и при АИГ исследований по изучению ФНО-α в сыворотке крови при ПБЦ немного. Ряд авторов показали, что его уровень у пациентов с ПБЦ выше в сравнении со здоровыми людьми [67-69], но ниже по сравнению с пациентами, имеющими перекрестный синдром АИГ/ПБЦ [70]. При сравнении уровня цитокина ФНО-α в сыворотке крови у пациентов с ПБЦ и с другими не аутоиммунными заболеваниями печени различий выявлено не было [69]. Показано, что уровень рецепторов к ФНО-α был выше у пациентов с ПБЦ, однако корреляции между уровнем ФНО-α и его рецепторами выявлено не было [69].

Противоречивы данные по взаимосвязи уровня ФНО-α и морфологической стадией ПБЦ. В исследовании S. Kakuma и соавт. не было выявлено корреляции с гистологической картиной [68], в то время как более позднее исследование M. Neuman и соавт. показало более высокий уровень цитокина у пациентов на поздних стадиях заболевания в сравнении с ранними [71].

Данные по оценке экспрессии ФНО-α мононуклеарами печени противоречивы. Так в работе M.J. Hussain и соавт. показан более высокий уровень экспрессии цитокина в криообразцах печени пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени в сравнении с пациентами с неалкогольной жировой болезнью печени [68]. В своём исследовании M. Shindo и соавт. не выявили мРНК ФНО-α в ткани печени у пациентов с ПБЦ, что говорит об отсутствии или незначительной экспрессии цитокина, не играющей роли в патогенезе [73].

Наиболее активно изучались взаимосвязи полиморфизма гена ФНО-α с развитием ПБЦ. Результаты этих исследований также противоречивы. Так, M.A. Gordon и соавт. (1990 г.) продемонстрировали положительную взаимосвязь носительства аллели -308А с более редкой встречаемостью ПБЦ [74], но дальнейшие исследования в различных популяциях не выявили какой-либо ассоциации предрасположенности к развитию ПБЦ с аллелями -308 и -238 [62, 75, 76]. Опубликованные в 2012 году метаанализы не выявили взаимосвязи между ФНО-α полиморфизмами в позициях -308 и -238 и риском развития ПБЦ [77, 78].

Имеются данные о взаимосвязи полиморфизма гена ФНО-α с прогрессией и тяжестью поражения печени при ПБЦ. Пациенты с более поздними стадиями заболевания имели аллель -308G [75, 79], а тяжесть заболевания ассоциировалась с аллелью -308А [79, 80]. Кроме того, у пациентов — носителей аллели -308А выявлен более высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [79].

Таким образом, на сегодняшний день имеются данные показывающие роль ФНО-α в развитии и поддержании воспаления при аутоиммунных заболеваниях печени, но они весьма противоречивы и не позволяют однозначно объяснить патологические механизмы его. Необходимо проведение дальнейших исследований для выявления значения и места ФНО-α в инициации и поддержании аутоиммунного процесса в печени.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Pfeffer K., Matsuyama T., Kundig T.M. et al. Mice deficient for the 55 kd tumor necrosis factor receptor are resistant to endotoxic shock, yet succumb to L. monocytogenes infection // Cell. — 1993. — Vol. 7, N 73. — P. 457-467.

2. Rothe J., Lesslauer W., Lotscher H. et al. Mice lacking the tumour necrosis factor receptor 1 are resistant to TNF-mediated toxicity but highly susceptible to infection by Listeria monocytogenes // Nature. — 1993. — N 364. — P. 798-802.

3. Pasparakis M., Alexopoulou L., Episkopou V., Kollias G. Immune and inflammatory responses in TNF alpha-deficient micea critical requirement for TNF alpha in the formation of primary B cell follicles, follicular dendritic cell networks and germinal centers, and in the maturation of the humoral immune response // J. Exp. Med. — 1996. — N 184. — P. 1397-1411.

4. Flynn J.L., Goldstein M.M., Chan J. et al. Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice // Immunity. — 1995. — N 2. — P. 561-572.

5. Daugherty L.C., Seal R.L., Wright M.W., Bruford E.A. Gene family matters: expanding the HGNC resource // Hum Genomics. — 2012. — Vol. 6, N 1. — P. 4. http://www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature/genefamily/tnftop.html

6. Gaur U., Aggarwal B.B. Regulation of proliferation, survival and apoptosis by members of the TNF superfamily // Biochem Pharmacol. — 2003. — Vol. 66, N 8. — P. 1403-1408.

7. Aggarwal B.B. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword // Nat Rev Immunol. — 2003. — Vol. 3, N 9. — P. 745-756.

8. O’Malley W.E., Achinstein B., Shear M.J. Action of bacterial polysaccharide on tumors: II. Damage of Sarcoma 37 by serum of mice treated with Serratia marcescens polysaccharide, and induced tolerance // J Natl Cancer Inst. — 1962. — Vol. 29. — P. 1169-1175.

9. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L. et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors // Proc Natl Acad Sci USA. — 1975. — Vol. 72, N 9. — P. 3666-3670.

10. Aggarwal B.B., Kohr W.J., Hass P.E. Human tumor necrosis factor. Production, purification, and characterization // J Biol Chem. — 1985. — Vol. 260, N 4. — P. 2345-2354.

11. Gray P.W., Aggarwal B.B., Benton C.V. Cloning and expression of cDNA for human lymphotoxin, a lymphokine with tumour necrosis activity // Nature. — 1984. — Vol. 312, N 5996. — P. 721-724.

12. Aggarwal B.B., Gupta S.C., Kim J.H. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey // Blood. — 2012. — Vol. 119, N 3. — P. 651-665.

13. Hsu H., Xiong J., Goeddel D.V. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa B activation // Cell. — 1995. — Vol. 81, N 4. — P. 495-504.

14. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families // N Engl J Med. — 1996. — Vol. 334, N 26. — P. 1717-1725.

15. Morgan M.J., Liu Z.G. Reactive oxygen species in TNF-alpha-induced signaling and cell death // Mol Cells. — 2010. — Vol. 30, N 1. — P. 1-12.

16. Aggarwal B.B. Nuclear factor-kappaB: the enemy within // Cancer Cell. — 2004. — Vol. 6, N 3. — P. 203-208.

17. Aggarwal B.B. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword // Nat Rev Immunol. — 2003. — Vol. 3, N 9. — P. 745-756.

18. Natoli G., Costanzo A., Moretti F. et al Tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 signaling downstream of TNF receptor-associated factor 2. Nuclear factor kappaB (NFkappaB)-inducing kinase requirement for activation of activating protein 1 and NFkappaB but not of c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase // J Biol Chem. — 1997. — Vol. 272, N 42. — P. 26079-26082.

19. Ermolaeva M.A., Michallet M.C., Papadopoulou N. et al. Function of TRADD in tumor necrosis factor receptor 1 signaling and in TRIF-dependent inflammatory responses // Nat Immunol. — 2008. — Vol. 9, N 9. — P. 1037-1046.

20. Sedgwick J.D., Riminton D.S., Cyster J.G., Korner H. Tumor necrosis factora master-regulator of leukocyte movement // Immunol. Today. — 2000. — N 21. — P. 110-113.

21. Giroir B.P., Johnson J.H., Brown T. et al. The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesis during endotoxemia // J. Clin Invest. — 1992. — N 90. — P. 693-698.

22. Feldmann M., Brennan F.M., Elliott M.J. et al. TNF alpha is an effective therapeutic target for rheumatoid arthritis // Ann N Y Acad. Sci. — 1995. — N 766. — P. 272-278.

23. Beutler B., Cerami A. The biology of cachectin/TNF-a primary mediator of the host response // Annu. Rev. Immunol. — 1989. — N 7. — P. 625-655.

24. Kassiotis G., Kollias G. Uncoupling the proinflammatory from the immunosuppressive properties of tumor necrosis factor (TNF) at the p55 TNF receptor level implications for pathogenesis and therapy of autoimmune demyelination // J. Exp. Med. — 2001. — N 193. — P. 427-434.

25. Kollias G., Douni E., Kassiotis G., Kontoyiannis D. On the role of tumor necrosis factor and receptors in models of multiorgan failure, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and inflammatory bowel disease // Immunol. Rev. — 1999. — N 169. — P. 175-194.

26. Feldmann M. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis // Nat. Rev. Immunol. — 2002. — N 2. — P. 364-371.

27. Papadakis K.A., Targan S.R. Tumor necrosis factorbiology and therapeutic inhibitors // Gastroenterology. — 2000. — N 119. — P. 1148-1157.

28. Baeten D., Kruithof E., Van den Bosch F. et al. Systematic safety follow up in a cohort of 107 patients with spondyloarthropathy treated with infliximaba new perspective on the role of host defence in the pathogenesis of the disease? // Ann Rheum. Dis. — 2003. — N 63. — P. 829-834.

29. Mohan A.K., Cote T.R., Siegel J.N., Braun M.M. Infectious complications of biologic treatments of rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. — 2003. — N 15. — P. 179-184.

30. Jirillo E., Caccavo D., Magrone T. et al. The role of the liver in the response to LPS: experimental and clinical findings // J Endotoxin Res. — 2002. — Vol. 8, N 5. — P. 319-327.

31. Алленов М.Н. Клинико-патогенетическая характеристика аутоиммунных нарушений при вирусном гепатите: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — СПб, 2006. ― 39 с.

32. Dumoulin F.L., Leifeld L., Honecker U. et al. Intrahepatic Expression of Interleukin-1b and Tumor Necrosis Factor-a in Chronic Hepatitis C // J Infect Dis. — 1999. — Vol. 180, N 5. — P. 1704-1708.

33. Löhr H.F., Schlaak J.F., Gerken G. et al. Phenotypical analysis and cytokine release of liver-infiltrating and peripheral blood Tlymphocytes from patients with chronic hepatitis of different etiology // Liver. — 1994. — Vol. 14, N 3. — P. 161-166.

34. Neuman M.G., Schmilovitz-Weiss H., Hilzenrat N. et al. Markers of inflammation and fibrosis in alcoholic hepatitis and viral hepatitis C // Int J Hepatol. — 2012. — doi: 10.1155/2012/231210.

35. Jampana S.C., Khan R. Pathogenesis of alcoholic hepatitis: Role of inflammatory signaling and oxidative stress // World J Hepatol. — 2011. — Vol. 3, N 5. — P. 114-117.

36. Tilg H. Cytokines and liver diseases // Can J Gastroenterol. — 2001. — Vol. 15, N 10. — P. 661-668.

37. Osawa Y., Hoshi M., Yasuda I. et al. Tumor necrosis factor-α promotes cholestasis-induced liver fibrosis in the mouse through tissue inhibitor of metalloproteinase-1 production in hepatic stellate cells // PLoS One. — 2013. — doi: 10.1371/journal.pone.0065251.

38. Jin P., Shao Y. Expression and significance of interleukin-18, 12 and tumor necrosis factor-α in intrahepaticcholestasis of pregnancy // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2011. — Vol. 46, N 5. — P. 329-332.

39. Streetz K., Leifeld L., Grundmann D. et al. Tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of human and murine fulminant hepatic failure // Gastroenterology. — 2000. — Vol. 119, N 2. — P. 446-460.

40. Grivennikov S.I., Tumanov A.V., Liepinsh D.J. et al. Distinct and nonredundant in vivo functions of TNF produced by t cells and macrophages/neutrophils: protective and deleterious effects // Immunity. — 2005. — Vol. 22, N 1. — P. 93-104.

41. Iwamoto S., Kido M., Aoki N. et al. TNF-α is essential in the induction of fatal autoimmune hepatitis in mice through upregulation of hepatic CCL20 expression // Clin Immunol. — 2013. — Vol. 146, N 1. — P. 15-25.

42. Efe C. Drug induced autoimmune hepatitis and TNF-α blocking agents: is there a real relationship? // Autoimmun ReVol. — 2013. — VOL. 12, N 3. — P. 337-339.

43. Ghabril M., Bonkovsky H.L., Kum C. et al. Liver injury from tumor necrosis factor-α antagonists: analysis of thirty-four cases // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2013. — Vol. 11, N 5. — P. 558-564.

44. Björnsson E., Talwalkar J., Treeprasertsuk S. et al. Drug-induced autoimmune hepatitis: clinical characteristics and prognosis // Hepatology. — 2010. — Vol. 51, N 6. — P. 2040-2048.

45. Weiler-Normann C., Schramm C., Quaas A. et al. Infliximab as a rescue treatment in difficult-to-treat autoimmune hepatitis. // J Hepatol. — 2013. — Vol. 58, N 3. — P. 529-534.

46. Umekita K., Miyauchi S., Ueno S. et al. Improvement of rheumatoid arthritis and autoimmune hepatitis in a patient treated with the tumor necrosis factor inhibitor, etanercept // Intern Med. — 2011. — Vol. 50, N 11. — P. 1245-1249.

47. Efe C., Purnak T., Ozaslan E. Anti TNF-alpha therapy can be a novel treatment option in patients with autoimmune hepatitis // Aliment Pharmacol Ther. — 2010. — Vol. 32, N 1. — P. 115.

48. Weiler-Normann C., Wiegard C., Schramm C., Lohse A.W. A case of difficult-to-treat autoimmune hepatitis successfully managed by TNF-alpha blockade // Am J Gastroenterol. — 2009. — Vol. 104, N 11. — P. 2877-2878.

49. Jones A., Selby P.J., Viner C. Tumour necrosis factor, cholestatic jaundice, and chronic liver disease // Gut. — 1990. — Vol. 31, N 8. — P. 938-939.

50. Hanada S., Harada M., Koga H. et al. Tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma directly impair epithelial barrier function in cultured mouse cholangiocytes // Liver Int. — 2003. — Vol. 23, N 1. — P. 3-11.

51. Spadaro A., Scrivo R., Riccieri V., Valesini G. Effect of tumor necrosis factor alpha antagonists in a patient with rheumatoid arthritis and primary biliary cirrhosis // Joint Bone Spine. — 2008. — Vol. 75, N 1. — P.87-89.

52. Ogata A., Terabe F., Nakanishi K. Etanercept improved primary biliary cirrhosis associated with rheumatoid arthritis // Joint Bone Spine. — 2009. — Vol. 76, N 1. — P. 105-107.

53. Kubo S., Iwata S., Saito K., Tanaka Y. Successful treatment of primary biliary cirrhosis with etanercept in a patient with rheumatoid arthritis // Joint Bone Spine. — 2011. — Vol. 78, N 5. — P. 535-536.

54. Sisman G., Erzin Y., Bal K. Primary biliary cirrhosis developing in a patient with Crohn’s disease during the course of infliximab treatment: The first case in the literature // J Crohns Colitis. — 2013. — doi: 10.1016/j.crohns.2013.03.003.

55. Ghabril M., Bonkovsky H.L., Kum C. Liver injury from tumor necrosis factor-α antagonists: analysis of thirty-four cases // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2013. — Vol. 11, N 5. — P. 558-564.

56. Maggiore G., De Benedetti F., Massa M. et al. Circulating levels of interleukin-6, interleukin-8, and tumor necrosis factor-alpha in children with autoimmune hepatitis // J Pediatr Gastroenterol Nutr. — 1995. — Vol. 20, N 1. — P. 23-27.

57. Durazzo M., Niro G., Premoli A. et al. Type 1 autoimmune hepatitis and adipokines: new markers for activity and disease progression? // J Gastroenterol. — 2009. — Vol. 44, N 5. — P. 476-482.

58. Wilson A.G., de Vries N., Pociot F. Et al. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha promoter region is strongly associated with the HLA A1, B8 and DR3 allelcs // J Exp Med. — 1993. — Vol. 177, N 2. — P. 557-560.

59. Cookson S., Constantini P.K., Clare M. et al. Frequency and nature of cytokine gene polymorphisms in type 1 autoimmune hepatitis // Hepatology. — 1999. — N 30. — P. 851-856.

60. Czaja A.J., Cookson S., Constantini P.K. et al. Cytokine polymorphisms associated with clinical features and treatment outcome in type 1 autoimmune hepatitis // Gastroenterology. — 1999. — N 117. — P. 645-652.

61. Bittencourt P.L., Palácios S.A., Cançado E.L. et al. Autoimmune hepatitis in Brazilian patients is not linked to tumor necrosis factor alpha polymorphisms at position -308 // J Hepatol. — 2001. — Vol. 35, N 1. — P. 24-28. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Porta%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11495038

62. Fan L.Y., Zhong R.Q., Tu X.Q. et al. Genetic association of tumor necrosis factor (TNF)-alpha polymorphisms with primary biliary cirrhosis and autoimmune liver diseases in a Chinese population // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. — 2004.— Vol. 12, N 3. — P. 160-162.

63. Béland K., Lapierre P., Alvarez F. Influence of genes, sex, age and environment on the onset of autoimmune hepatitis // World J Gastroenterol. — 2009. — Vol. 15, N 9. — P. 1025-1034.

64. Tang J., Zhou C., Zhang Z.J., Zheng S.S. Association of polymorphisms in non-classic MHC genes with susceptibility to autoimmune hepatitis // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. — 2012. — Vol.11, N 2. — P. 125-131.

65. Ma X., Qiu D.K.. Cytokine gene polymorphisms in Chinese patients with type I autoimmune hepatitis // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. — 2004. — N 12. — P. 296-298.

66. Yoshizawa K., Ota M., Katsuyama Y. et al. Genetic analysis of the HLA region of Japanese patients with type 1 autoimmune hepatitis // J Hepatol. — 2005. — N 42. — P. 578-584.

67. Голованова Е.В., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М. и др. Цитокины при первичном билиарном циррозе (диагностическое и прогностическое значение) // Терапевт. арх. — 2004. — № 2. — С. 8-11.

68. Kakumu S., Yoshioka K., Tsutsumi Y. et al. Production of tumor necrosis factor, interleukin 1, and interferon-gamma by peripheral blood mononuclear cells from patients with primary biliary cirrhosis // Clin Immunol Immunopathol. — 1990. — Vol. 56, N 1. — P. 54-65.

69. Wang L., Li Q.M., Du H.H. et al. Correlation study of estrogen receptor with peripheral blood cytokines and serum markers in primary biliary cirrhosis patients // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. — 2012. — Vol. 20, N 5. — P. 336-339.

70. Широкова Е.Н. Холестаз при хронических диффузных заболеваниях печени: патогенез, дифференциальный диагноз, прогностическое значение, лечебная тактика: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 2009. ― 41 с.

71. Neuman M., Angulo P., Malkiewicz I. et al. Tumor necrosis factor-alpha and transforming growth factor-beta reflect severity of liver damage in primary biliary cirrhosis // J Gastroenterol Hepatol. — 2002. — Vol. 17, N 2. — P. 196-202.

72. Hussain M.J., Mustafa A., Gallati H. et al. Cellular expression of tumour necrosis factor-alpha and interferon-gamma in the liver biopsies of children with chronic liver disease // J Hepatol. — 1994. — Vol. 21, N 5. — P. 816-821.

73. Shondo M., Mullin G. E., Braun-Elwert L. et al. Cytokine mRNA expression in the liver of patients with primary biliary cirrhosis (PBC) and chronic hepatitis B (CHB) // Clin Exp Immunol. — 1996. — N 105. — P. 254-259.

74. Gordon M.A., Oppenheim E., Camp N.J. et al. Primary biliary cirrhosis shows association with genetic polymorphism of tumour necrosis factor alpha promoter region // Journal of hepatology. — 1999. — Vol. 31, N 2. — P. 242-247.

75. Jones D.E., Watt F.E., Grove J. et al. Tumour necrosis factor-alpha promoter polymorphisms in primary biliary cirrhosis // J Hepatol. — 1999. — Vol. 30, N 2. — P. 232-236.

76. Niro G.A., Poli F., Andriulli A. et al. TNF-alpha polymorphisms in primary biliary cirrhosis: a northern and southern Italian experience // Ann N Y Acad Sci. — 2009. — N 1173. — P. 557-563.

77. Qin B., Liang Y., Yang Z., Zhong R. Effect of the polymorphisms of tumor necrosis factor-α gene on the susceptibility to primary biliary cirrhosis: a meta-analysis // Eur J Gastroenterol Hepatol. — 2012.— Vol. 24, N 12. — P. 1386-1392.

78. Chen R., Cai X., Han Z. et al Meta-Analysis: The Relationship between TNF-Alpha Polymorphisms and Susceptibility to Primary Biliary Cirrhosis // Hepatogastroenterology. — 2013. — Vol. 60, N 123. — P. 568-576.

79. Jeng J.E., Tsai J.F., Chuang L.Y. et al. Tumor necrosis factor alpha 308.2 polymorphism is associated with advanced hepatic fibrosis and higher risk for hepatocellular carcinoma // Neoplasia. — 2007. — Vol. 9, N 11. — P. 987-992.

80. Tanaka A., Quaranta S., Mattalia A. et al. The tumor necrosis factor-alpha promoter correlates with progression of primary biliary cirrhosis // J Hepatol. — 1999. — Vol. 30, N 5. — P. 826-829.

REFERENCES

1. Pfeffer K., Matsuyama T., Kundig T.M. et al. Mice deficient for the 55 kd tumor necrosis factor receptor are resistant to endotoxic shock, yet succumb to L. monocytogenes infection. Cell, 1993, vol. 7, no. 73, pp. 457-467.

2. Rothe J., Lesslauer W., Lotscher H. et al. Mice lacking the tumour necrosis factor receptor 1 are resistant to TNF-mediated toxicity but highly susceptible to infection by Listeria monocytogenes. Nature, 1993, no. 364, pp. 798-802.

3. Pasparakis M., Alexopoulou L., Episkopou V., Kollias G. Immune and inflammatory responses in TNF alpha-deficient micea critical requirement for TNF alpha in the formation of primary B cell follicles, follicular dendritic cell networks and germinal centers, and in the maturation of the humoral immune response. J. Exp. Med, 1996, no. 184, pp. 1397-1411.

4. Flynn J.L., Goldstein M.M., Chan J. et al. Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice. Immunity, 1995, no. 2, pp. 561-572.

5. Daugherty L.C., Seal R.L., Wright M.W., Bruford E.A. Gene family matters: expanding the HGNC resource. Hum Genomics, 2012, vol. 6, no. 1, p. 4, available at: http://www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature/genefamily/tnftop.html

6. Gaur U., Aggarwal B.B. Regulation of proliferation, survival and apoptosis by members of the TNF superfamily. Biochem Pharmacol, 2003, vol. 66, no. 8, pp. 1403-1408.

7. Aggarwal B.B. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nat Rev Immunol, 2003, vol. 3, no 9, pp. 745-756.

8. O’Malley W.E., Achinstein B., Shear M.J. Action of bacterial polysaccharide on tumors: II. Damage of Sarcoma 37 by serum of mice treated with Serratia marcescens polysaccharide, and induced tolerance. J Natl Cancer Inst, 1962, vol. 29, pp. 1169-1175.

9. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L. et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc Natl Acad Sci USA, 1975, vol. 72, no. 9, pp. 3666-3670.

10. Aggarwal B.B., Kohr W.J., Hass P.E. Human tumor necrosis factor. Production, purification, and characterization. J Biol Chem, 1985, vol. 260, no. 4, pp. 2345-2354.

11. Gray P.W., Aggarwal B.B., Benton C.V. Cloning and expression of cDNA for human lymphotoxin, a lymphokine with tumour necrosis activity. Nature, 1984, vol. 312, no. 5996, pp. 721-724.

12. Aggarwal B.B., Gupta S.C., Kim J.H. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey. Blood, 2012, vol. 119, no. 3, pp. 651-665.

13. Hsu H., Xiong J., Goeddel D.V. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa B activation. Cell, 1995, vol. 81, no. 4, pp. 495-504.

14. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families. N Engl J Med, 1996, vol. 334, no. 26, pp. 1717-1725.

15. Morgan M.J., Liu Z.G. Reactive oxygen species in TNF-alpha-induced signaling and cell death. Mol Cells, 2010, vol. 30, no. 1, pp. 1-12.

16. Aggarwal B.B. Nuclear factor-kappaB: the enemy within. Cancer Cell, 2004, vol. 6, no. 3, pp. 203-208.

17. Aggarwal B.B. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nat Rev Immunol, 2003, vol. 3, no. 9, pp. 745-756.

18. Natoli G., Costanzo A., Moretti F. et al Tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 signaling downstream of TNF receptor-associated factor 2. Nuclear factor kappaB (NFkappaB)-inducing kinase requirement for activation of activating protein 1 and NFkappaB but not of c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase. J Biol Chem, 1997, vol. 272, no. 42, pp. 26079-26082.

19. Ermolaeva M.A., Michallet M.C., Papadopoulou N. et al. Function of TRADD in tumor necrosis factor receptor 1 signaling and in TRIF-dependent inflammatory responses. Nat Immunol, 2008, vol. 9, no. 9, pp. 1037-1046.

20. Sedgwick J.D., Riminton D.S., Cyster J.G., Korner H. Tumor necrosis factora master-regulator of leukocyte movement. Immunol. Today, 2000, no. 21, pp. 110-113.

21. Giroir B.P., Johnson J.H., Brown T. et al. The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesis during endotoxemia. J. Clin Invest, 1992, no. 90, pp. 693-698.

22. Feldmann M., Brennan F.M., Elliott M.J. et al. TNF alpha is an effective therapeutic target for rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad. Sci, 1995, no. 766, pp. 272-278.

23. Beutler B., Cerami A. The biology of cachectin/TNF-a primary mediator of the host response. Annu. Rev. Immunol, 1989, no. 7, pp. 625-655.

24. Kassiotis G., Kollias G. Uncoupling the proinflammatory from the immunosuppressive properties of tumor necrosis factor (TNF) at the p55 TNF receptor level implications for pathogenesis and therapy of autoimmune demyelination. J. Exp. Med, 2001, no. 193, pp. 427-434.

25. Kollias G., Douni E., Kassiotis G., Kontoyiannis D. On the role of tumor necrosis factor and receptors in models of multiorgan failure, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and inflammatory bowel disease. Immunol. Rev, 1999, no. 169, pp. 175-194.

26. Feldmann M. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis. Nat. Rev. Immunol, 2002, no. 2, pp. 364-371.

27. Papadakis K.A., Targan S.R. Tumor necrosis factorbiology and therapeutic inhibitors. Gastroenterology, 2000, no. 119, pp. 1148-1157.

28. Baeten D., Kruithof E., Van den Bosch F. et al. Systematic safety follow up in a cohort of 107 patients with spondyloarthropathy treated with infliximaba new perspective on the role of host defence in the pathogenesis of the disease?. Ann Rheum. Dis, 2003, no. 63, pp. 829-834.

29. Mohan A.K., Cote T.R., Siegel J.N., Braun M.M. Infectious complications of biologic treatments of rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol, 2003, no. 15, pp. 179-184.

30. Jirillo E., Caccavo D., Magrone T. et al. The role of the liver in the response to LPS: experimental and clinical findings. J Endotoxin Res, 2002, vol. 8, no. 5, pp. 319-327.

31. Allenov M.N. Kliniko-patogeneticheskaya kharakteristika autoimmunnykh narushenii pri virusnom gepatite: avtoref. dis. … d-ra med. Nauk [Clinico-pathogenetic characteristic of autoimmune disorders in viral hepatitis. Synopsis of the dis. Dr. med. Sci.]. Saint Petersburg, 2006. 39 p.

32. Dumoulin F.L., Leifeld L., Honecker U. et al. Intrahepatic Expression of Interleukin-1b and Tumor Necrosis Factor-a in Chronic Hepatitis C. J Infect Dis, 1999, vol. 180, no. 5, pp. 1704-1708.

33. Löhr H.F., Schlaak J.F., Gerken G. et al. Phenotypical analysis and cytokine release of liver-infiltrating and peripheral blood Tlymphocytes from patients with chronic hepatitis of different etiology. Liver, 1994, vol. 14, no. 3, pp. 161-166.

34. Neuman M.G., Schmilovitz-Weiss H., Hilzenrat N. et al. Markers of inflammation and fibrosis in alcoholic hepatitis and viral hepatitis C. Int J Hepatol, 2012, doi: 10.1155/2012/231210.

35. Jampana S.C., Khan R. Pathogenesis of alcoholic hepatitis: Role of inflammatory signaling and oxidative stress. World J Hepatol, 2011, vol. 3, no. 5, pp. 114-117.

36. Tilg H. Cytokines and liver diseases. Can J Gastroenterol, 2001, vol. 15, no. 10, pp. 661-668.

37. Osawa Y., Hoshi M., Yasuda I. et al. Tumor necrosis factor-α promotes cholestasis-induced liver fibrosis in the mouse through tissue inhibitor of metalloproteinase-1 production in hepatic stellate cells. PLoS One, 2013, doi: 10.1371/journal.pone.0065251.

38. Jin P., Shao Y. Expression and significance of interleukin-18, 12 and tumor necrosis factor-α in intrahepaticcholestasis of pregnancy. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 2011, vol. 46, no. 5, pp. 329-332.

39. Streetz K., Leifeld L., Grundmann D. et al. Tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of human and murine fulminant hepatic failure. Gastroenterology, 2000, vol. 119, no. 2, pp. 446-460.

40. Grivennikov S.I., Tumanov A.V., Liepinsh D.J. et al. Distinct and nonredundant in vivo functions of TNF produced by t cells and macrophages/neutrophils: protective and deleterious effects. Immunity, 2005, vol. 22, no. 1, pp. 93-104.

41. Iwamoto S., Kido M., Aoki N. et al. TNF-α is essential in the induction of fatal autoimmune hepatitis in mice through upregulation of hepatic CCL20 expression. Clin Immunol, 2013, vol. 146, no. 1, pp. 15-25.

42. Efe C. Drug induced autoimmune hepatitis and TNF-α blocking agents: is there a real relationship? Autoimmun ReVol, 2013, vol. 12, no. 3, pp. 337-339.

43. Ghabril M., Bonkovsky H.L., Kum C. et al. Liver injury from tumor necrosis factor-α antagonists: analysis of thirty-four cases. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, vol. 11, no. 5, pp. 558-564.

44. Björnsson E., Talwalkar J., Treeprasertsuk S. et al. Drug-induced autoimmune hepatitis: clinical characteristics and prognosis. Hepatology, 2010, vol. 51, no. 6, pp. 2040-2048.

45. Weiler-Normann C., Schramm C., Quaas A. et al. Infliximab as a rescue treatment in difficult-to-treat autoimmune hepatitis. J Hepatol, 2013, vol. 58, no. 3, pp. 529-534.

46. Umekita K., Miyauchi S., Ueno S. et al. Improvement of rheumatoid arthritis and autoimmune hepatitis in a patient treated with the tumor necrosis factor inhibitor, etanercept. Intern Med, 2011, vol. 50, no. 11, pp. 1245-1249.

47. Efe C., Purnak T., Ozaslan E. Anti TNF-alpha therapy can be a novel treatment option in patients with autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther, 2010, vol. 32, no. 1, p. 115.

48. Weiler-Normann C., Wiegard C., Schramm C., Lohse A.W. A case of difficult-to-treat autoimmune hepatitis successfully managed by TNF-alpha blockade. Am J Gastroenterol, 2009, vol. 104, no. 11, pp. 2877-2878.

49. Jones A., Selby P.J., Viner C. Tumour necrosis factor, cholestatic jaundice, and chronic liver disease. Gut, 1990, vol. 31, no. 8, pp. 938-939.

50. Hanada S., Harada M., Koga H. et al. Tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma directly impair epithelial barrier function in cultured mouse cholangiocytes. Liver Int, 2003, vol. 23, no. 1, pp. 3-11.

51. Spadaro A., Scrivo R., Riccieri V., Valesini G. Effect of tumor necrosis factor alpha antagonists in a patient with rheumatoid arthritis and primary biliary cirrhosis. Joint Bone Spine, 2008, vol. 75, no. 1, pp. 87-89.

52. Ogata A., Terabe F., Nakanishi K. Etanercept improved primary biliary cirrhosis associated with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine, 2009, vol. 76, no. 1, pp. 105-107.

53. Kubo S., Iwata S., Saito K., Tanaka Y. Successful treatment of primary biliary cirrhosis with etanercept in a patient with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine, 2011, vol. 78, no. 5, pp. 535-536.

54. Sisman G., Erzin Y., Bal K. Primary biliary cirrhosis developing in a patient with Crohn’s disease during the course of infliximab treatment: The first case in the literature. J Crohns Colitis, 2013, doi: 10.1016/j.crohns.2013.03.003.

55. Ghabril M., Bonkovsky H.L., Kum C. Liver injury from tumor necrosis factor-α antagonists: analysis of thirty-four cases. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, vol. 11, no. 5, pp. 558-564.

56. Maggiore G., De Benedetti F., Massa M. et al. Circulating levels of interleukin-6, interleukin-8, and tumor necrosis factor-alpha in children with autoimmune hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1995, vol. 20, no. 1, pp. 23-27.

57. Durazzo M., Niro G., Premoli A. et al. Type 1 autoimmune hepatitis and adipokines: new markers for activity and disease progression? J Gastroenterol, 2009, vol. 44, no. 5, pp. 476-482.

58. Wilson A.G., de Vries N., Pociot F. Et al. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha promoter region is strongly associated with the HLA A1, B8 and DR3 allelcs. J Exp Med, 1993, vol. 177, no. 2, pp. 557-560.

59. Cookson S., Constantini P.K., Clare M. et al. Frequency and nature of cytokine gene polymorphisms in type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology, 1999, no. 30, pp. 851-856.

60. Czaja A.J., Cookson S., Constantini P.K. et al. Cytokine polymorphisms associated with clinical features and treatment outcome in type 1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology, 1999, no. 117, pp. 645-652.

61. Bittencourt P.L., Palácios S.A., Cançado E.L. et al. Autoimmune hepatitis in Brazilian patients is not linked to tumor necrosis factor alpha polymorphisms at position -308. J Hepatol, 2001, vol. 35, no 1, pp. 24-28. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Porta%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11495038

62. Fan L.Y., Zhong R.Q., Tu X.Q. et al. Genetic association of tumor necrosis factor (TNF)-alpha polymorphisms with primary biliary cirrhosis and autoimmune liver diseases in a Chinese population. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2004, vol. 12, no. 3, pp. 160-162.

63. Béland K., Lapierre P., Alvarez F. Influence of genes, sex, age and environment on the onset of autoimmune hepatitis. World J Gastroenterol, 2009, vol. 15, no. 9, pp. 1025-1034.

64. Tang J., Zhou C., Zhang Z.J., Zheng S.S. Association of polymorphisms in non-classic MHC genes with susceptibility to autoimmune hepatitis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2012, vol.11, no. 2, pp. 125-131.

65. Ma X., Qiu D.K. Cytokine gene polymorphisms in Chinese patients with type I autoimmune hepatitis. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2004, no. 12, pp. 296-298.

66. Yoshizawa K., Ota M., Katsuyama Y. et al. Genetic analysis of the HLA region of Japanese patients with type 1 autoimmune hepatitis. J Hepatol, 2005, no. 42, pp. 578-584.

67. Golovanova E.V., Il’chenko L.Yu., Tsaregorodtseva T.M. and oth. Cytokines in primary biliary cirrhosis (diagnostic and prognostic value). Terapevt. arkh, 2004, no. 2, pp. 8-11. (in Russ.)

68. Kakumu S., Yoshioka K., Tsutsumi Y. et al. Production of tumor necrosis factor, interleukin 1, and interferon-gamma by peripheral blood mononuclear cells from patients with primary biliary cirrhosis. Clin Immunol Immunopathol, 1990, vol. 56, no. 1, pp. 54-65.

69. Wang L., Li Q.M., Du H.H. et al. Correlation study of estrogen receptor with peripheral blood cytokines and serum markers in primary biliary cirrhosis patients. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2012, vol. 20, no. 5, pp. 336-339.

70. Shirokova E.N. Kholestaz pri khronicheskikh diffuznykh zabolevaniyakh pecheni: patogenez, differentsial’nyi diagnoz, prognosticheskoe znachenie, lechebnaya taktika: avtoref. dis. … d-ra med. nauk [Cholestasis in chronic diffuse liver disease: pathogenesis, differential diagnosis, prognostic value, medical tactic. Synopsis of the dis. Dr. med. sci.]. Moscow, 2009. 41 p.

71. Neuman M., Angulo P., Malkiewicz I. et al. Tumor necrosis factor-alpha and transforming growth factor-beta reflect severity of liver damage in primary biliary cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol, 2002, vol. 17, no. 2, pp. 196-202.

72. Hussain M.J., Mustafa A., Gallati H. et al. Cellular expression of tumour necrosis factor-alpha and interferon-gamma in the liver biopsies of children with chronic liver disease. J Hepatol, 1994, vol. 21, no. 5, pp. 816-821.

73. Shondo M., Mullin G. E., Braun-Elwert L. et al. Cytokine mRNA expression in the liver of patients with primary biliary cirrhosis (PBC) and chronic hepatitis B (CHB). Clin Exp Immunol, 1996, no. 105, pp. 254-259.

74. Gordon M.A., Oppenheim E., Camp N.J. et al. Primary biliary cirrhosis shows association with genetic polymorphism of tumour necrosis factor alpha promoter region. Journal of hepatology, 1999, vol. 31, no. 2, pp. 242-247.

75. Jones D.E., Watt F.E., Grove J. et al. Tumour necrosis factor-alpha promoter polymorphisms in primary biliary cirrhosis. J Hepatol, 1999, vol. 30, no. 2, pp. 232-236.

76. Niro G.A., Poli F., Andriulli A. et al. TNF-alpha polymorphisms in primary biliary cirrhosis: a northern and southern Italian experience. Ann N Y Acad Sci, 2009, no. 1173, pp. 557-563.

77. Qin B., Liang Y., Yang Z., Zhong R. Effect of the polymorphisms of tumor necrosis factor-α gene on the susceptibility to primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2012, vol. 24, no. 12, pp. 1386-1392.

78. Chen R., Cai X., Han Z. et al Meta-Analysis: The Relationship between TNF-Alpha Polymorphisms and Susceptibility to Primary Biliary Cirrhosis. Hepatogastroenterology, 2013, vol. 60, no. 123, pp. 568-576.

79. Jeng J.E., Tsai J.F., Chuang L.Y. et al. Tumor necrosis factor alpha 308.2 polymorphism is associated with advanced hepatic fibrosis and higher risk for hepatocellular carcinoma. Neoplasia, 2007, vol. 9, no. 11, pp. 987-992.

80. Tanaka A., Quaranta S., Mattalia A. et al. The tumor necrosis factor-alpha promoter correlates with progression of primary biliary cirrhosis. J Hepatol, 1999, vol. 30, no. 5, pp. 826-829.