Роль коррекции свободнорадикального окисления в лечении больных с расстройствами мозгового кровообращения


Резюме. Активация процессов свободнорадикального окисления представляет собой важный фактор поражения мозгового вещества в условиях острой и хронической ишемии. В статье анализируются данные экспериментальных и клинических исследований, подтвердившие наличие зависимости интенсификации свободнорадикального окисления и тяжести течения клинических синдромов ишемического поражения головного мозга. Важной причиной активации свободнорадикального окисления является недостаточность собственных антиоксидантных систем организма. В этих условиях особое значение имеет применение лекарственных препаратов, подавляющих образование свободных радикалов, оказывающих защитное действие  в отношении органелл и клеточных мембран. Препаратом, обладающим выраженным  антиоксидантным действием, способным в значительной степени ограничить повреждающее действие  продуктов свободнорадикального окисления, является  мексидол.

Сосудистые поражения мозга являются ведущей причиной летальности и стойкой инвалидизации в Российской Федерации. Одна из наиболее тяжелых форм цереброваскулярной патологии — ишемический инсульт, широко распространена в российской популяции [3]. Еще большую распространенность имеют хронические расстройства  мозгового кровообращения, как правило, характеризующиеся прогредиентным течением с формированием тяжелого неврологического и когнитивного дефицита.  Максимально раннее  начало лечения как острых, так хронических расстройств  мозгового кровообращения, проведение полномасштабных мероприятий первичной и вторичной профилактики, ассоциированы с более полным восстановлением нарушенных неврологических функций и замедлением последующего течения заболевания.

На сегодняшний день достаточно глубоко изучены основные механизмы ишемического поражения вещества головного мозга. Установлено, что ведущим патогенетическим фактором является дефицит поступления к мозгу кислорода и глюкозы и  угнетение процессов энергопродукции [2, 26]. Проблема дефицита субстратов энергетического метаболизма для мозгового вещества осложняется практически полным отсутствием собственных ресурсов в ткани мозга и высокой интенсивностью обмена веществ в нейронах. В условиях дефицита доставки субстратов окислительного фосфорилирования и без того скудные запасы глюкозы утилизируются по энергетически невыгодному анаэробному пути, обеспечивающему низкий выход макроэргических фосфатов при одновременном избыточном накоплении в ткани молочной кислоты.

В нейронах мозга подавляющее количество энергии, вырабатываемой в митохондриях,  расходуется на поддержание мембранного потенциала, т.е., на постоянную работу ионных насосов [26]. В том случае, когда  их деятельность не имеет должного энергообеспечения, в клетку поступает большое количество ионов натрия, кальция, что сочетается с избыточным неконтролируемым поступлением воды, одновременно из клетки выходят в межклеточную среду ионы калия. В сочетании с закислением внутриклеточной среды (лактатацидоз) это приводит к формированию цитотоксического отека, набухания и последующей гибели клетки.

Кроме того, существует целый ряд других механизмов ишемического повреждения клеток головного мозга — нарушение белкового синтеза, эксайтотоксичность вследствие резкого повышения в синаптической щели концентрации возбуждающих нейротрансмиттеров (глутамата и аспартата), активация процессов воспаления. Совокупность указанных механизмов приводит к острой гибели нейронов и клеток глии в центральной зоне инфаркта — ишемическому некрозу, которая развивается в течение нескольких минут после прекращения кровотока [2]. Наиболее сложные события разворачиваются в области, расположенной по периферии центральной зоны инфаркта — т.н. «ишемической полутени» или пенумбре. Основная масса нейронов в этой области сохраняет свою структуру и целостность органелл, однако, поступающей крови недостаточно, чтобы обеспечить должный уровень энергетического метаболизма, в связи с чем электрогенез клеток резко угнетен.


Острое повреждение мозгового вещества вызывает сложный каскад  биохимических и биологических реакций, приводящих к инициации запрограммированной гибели клеток — апоптозу, включению других механизмов их отсроченной дегенерации [15]. Несомненную роль в реализации острого и отсроченного ишемического повреждения мозговой ткани играют иммунологические изменения в виде активации микроглии, увеличения синтеза стрессовых белков, развития реакции воспаления [17].  Совокупность указанных патологических реакций в  конечном итоге приводит к прогрессирующему поражению вещества мозга, в частности, к утрате синапсов, ограничению обмена информацией нейронами, повреждению миелиновой оболочки. Следствием влияния перечисленных факторов, воздействующих на фоне стойкого снижения мозгового кровотока и, соответственно, хронической гипоксии вещества больших полушарий, являются поражение не только нейронов, но и белого вещества, в частности, миелиновых оболочек и клеток глии.

В экспериментальных условиях было установлено, что выраженность демиелинизации аксонов церебральных нейронов нарастает  на протяжении 1-3 месяцев после развития очаговой церебральной ишемии, причем наиболее уязвимыми являются структуры белого вещества — зрительный нерв и зрительный тракт, несколько в меньшей степени — внутренняя капсула и мозолистое тело [27]. На модели хронической гипоперфузии, вызванной двусторонней частичной перевязкой  сонных артерий у мышей, было продемонстрировано отсроченное, развивающееся на протяжении нескольких недель, выраженное поражение перивентрикулярного белого вещества [25]. К воздействию хронической ишемии и гипоксии весьма чувствительными оказываются миелинизированные волокна, а также клетки-предшественники олигодендроцитов и незрелые олигодендроциты, принимающие участие в формировании миелиновых оболочек. Приведенные результаты экспериментальных исследований представляются важными для понимания развития прогрессирующего поражения  головного мозга  после перенесенных острых нарушений мозгового  кровообращения, в частности, после т.н. «немых инсультов», выявляемых по результатам МРТ и не сопровождающихся клиническими проявлениями.

Важную роль в развитии механизмов как раннего, так и отсроченного повреждения мозгового вещества играет оксидантный стресс. Продукты свободнорадикального окисления принимают активное участие в многочисленных процессах, протекающих в нормальных условиях в организме. Имеются данные о том, что они выступают в качестве универсального регулятора и  модификатора метаболических процессов в различных клетках и тканях организма, причем интенсивность обусловленных ими реакций определяется требованиями адаптационных механизмов  [4]. Образующиеся в результате свободнорадикального окисления продукты принимают участие в биосинтезе ряда биологически активных веществ (простагландинов, тромбоксанов), реакциях окислительного фосфорилирования, регуляции адреналовой системы. Периодическая смена про- и антиоксидантных состояний в клетке определяет  способность клеток к миграции, пролиферации, дифференцировке, адгезии [6].  Свободные радикалы, образующиеся в клетках микроглии, принимают участие в удалении патогенов (в т.ч. — потенциальных патогенов), каковыми являются продукты распада клеток мозга в области инфаркта, способствуют уничтожению и элиминации ксенобиотиков и вредоносных микроорганизмов, представляющих опасность для организма [18].

В нормальных условиях интенсивность процессов свободнорадикального окисления контролируется  собственными антиоксидантными системами организма, которые включают  ферменты супероксиддисмутазу,  глютатионпероксидазу, каталазы а также  неферментные антиоксиданты — витамины Е, С, убихиноны, фенилаланин, трансферрин и некоторые другие вещества. В то же время, при многих патологических состояниях избыточное образование продуктов свободнорадикального окисления носит избыточный характер, полностью утрачивая свое адаптационное назначение и собственные антиоксидантные системы не в состоянии нейтрализовать большое количество образующихся радикалов.


Такого рода активация  наблюдается в условиях острой церебральной ишемии, и, в особенности, следующим за ней периодом реперфузии, который характеризуется поступлением крови в ишемизированную область [13]. Имеющихся в ткани мозга  запасов антиоксидантов недостаточно для контроля образования радикалов, вследствие чего их продукция приобретает неконтролируемый характер. Повреждающее действие свободных радикалов в условиях реперфузии развивается в условиях недостаточной экспрессии клетками мозга супероксиддисмутаз и иных ферментов, обеспечивающих нейтрализацию свободных радикалов. Функции антиоксидантов способны выполнять  и некоторые другие, сравнительно недавно открытые соединения, в частности, параоксоназа — эстераза, связанная с липопротеином высокой плотности [16].   Существует  зависимость между уровнем циркулирующих в крови гидроперекисей — продуктов перекисного окисления липидов, активностью параоксоназы и характером клинического течения инсульта. Результаты клинических исследований подтверждают существование зависимости концентрации в крови естественных антиоксидантов (в том числе — ферментов, таких, как  трансферрин, церулоплазмин и пр.) и их активности  и клинического исхода острого ишемического инсульта [9]. Эта зависимость не всегда носит линейный характер и может определяться целым рядом конкретных условий как в зоне ишемии, так и на уровне целостного организма.

Увеличение концентрации свободных радикалов активирует целый ряд процессов, приводящих к повреждению мозговой ткани вследствие образования агрессивных липидных перекисей, денатурации белков, инактивации энзимов, повреждения нуклеиновых кислот и ДНК, высвобождения ионов кальция из внутриклеточных хранилищ (в первую очередь — из саркоплазматического ретикулума) и поступления их в цитоплазму из внеклеточной жидкости, разрушения цитоскелета [19]. Воздействие свободных радикалов приводит к эндотелиальной дисфункции со стойкой вазолидатацией и срыву ауторегуляции мозгового кровообращения, нарушению функции гематоэнцефалического барьера, в конечном итоге — деструкции  клеточных органелл и мембран.

Имеются  убедительные данные о том, что  различные прооксиданты, в том числе, вырабатываемые в митохондриях, принимают участие в широком спектре  биохимических процессов, включая связывание белков — индукторов и ингибиторов апоптоза, высвобождение и активацию цитохромов [23]. Сложный комплекс  инициированных оксидантами реакций может вести как к острому повреждению клетки, так и ее отсроченной гибели вследствие активации механизмов апоптоза [24]. В целом, проблема связи свободнорадикального окисления и апоптоза представляет значительный интерес. Установлена существенная (если не ключевая) роль индуцированного образующимися свободными радикалами апоптоза в гибели нейронов в условиях не только стойкой, но и обратимой церебральной ишемии  [22]. Имеется связь повреждающего действия свободных радикалов и эксайтотоксичности. Сама по себе проблема апоптоза в зрелом мозге человека далека от своего полного разрешения. Требует изучения степень жизнеспособности нейронов, погибающих по механизму апоптоза. Можно предположить, что часть нервных клеток, гибнущих в ишемизированной области мозга вследствие активации процессов запрограммированной гибели, уже получили тяжелое ишемическое повреждение, исключающее или в значительной степени ограничивающее их адекватное последующее функционирование.

Кроме того, механизмы повреждающего действия свободных радикалов на вещество мозга включают также усиленную экспрессию гемм-оксигеназ, циклооксигеназы 2 типа, индуцибильной синтазы оксида азота, молекул клеточной адгезии-1 и целого спектра других биологически активных молекул, способных инициировать и поддерживать сложные механизмы повреждения вещества мозга [14]. В этих условиях использование различных молекул-зондов, «выключающих» те или иные потенциально значимые элементы патогенетического каскада, могут действовать избирательно, оставляя интактными многие повреждающие механизмы.

Следует иметь в виду, что активация процессов перекисного окисления липидов у пациентов с острым нарушением мозгового  кровообращения обусловлена не только непосредственным поражением мозговой ткани, но и системной реакцией организма на повреждающее воздействие, каковым является развитие инсульта, возникновением сопутствующих соматических заболеваний  (пневмония,  и другие воспалительные заболевания, острая коронарная недостаточность и пр.). В этих условиях важным источником свободных кислородных радикалов являются активированные нейтрофилы, в значительной мере отличающиеся от находящихся в стационарном состоянии клеток особенностями энергетического метаболизма, степенью потребления кислорода, активацией целого ряда ферментов (в частности, миелопероксидазы). Установлено, что  через несколько секунд после активации нейтрофилов продукция свободных форм кислорода  возрастает в 100 и более раз [12]. Активация процессов перекисного окисления липидов является отражением системной реакции организма на повреждающее воздействие (непосредственно острый инсульт) или их совокупность (сопутствующие ему заболевания,  осложнения).

Существующие многочисленные результаты изучения  роли активации свободнорадикального окисления  как важного механизма поражения  мозгового вещества при различных формах цереброваскулярной патологии дают веские основания для практического использования восполнения дефицита антиоксидантных систем организма в качестве средства устранения последствий острой церебральной ишемии. Данные многочисленных экспериментальных исследований, проведенных на культурах тканей, в условиях различных экспериментальных моделей ишемического инсульта у животных свидетельствуют об эффективности такого способа терапии. Использование антиоксидантов обеспечивает большую сохранность клеток головного мозга и их органелл, улучшению клинического исход заболевания в виде снижения летальности и меньшей выраженности очагового неврологического дефицита [21]. Установлено, что  уменьшение продукции свободных радикалов, активизация собственных систем организма, противодействующих процессам перекисного окисления (супероксиддисмутазы, каталаза, глутатионпероксидаза и некоторые другие ферменты) способствуют более раннему восстановлению мозгового  кровотока, повышению выживаемости нейронов после перенесенной тотальной и регионарной ишемии мозга [28]. Результаты проведенных исследований позволяют рассматривать использование антиоксидантной терапии в качестве одного из перспективных направлений нейропротекции.

Следует отметить, что на сегодняшний день результаты использования  препаратов из группы антиоксидантов в условиях неврологической клиники не смогли продемонстрировать той эффективности, которая была достигнута в лабораторных условиях. Вместе с тем, результаты ряда клинических испытаний позволяют рассматривать некоторые химические соединения из различных фармакологических групп, обладающие антиоксидантным действием, в качестве лекарственных препаратов, ограничивающих повреждающее действие свободных радикалов [10, 20]. Исходя из соображения о том, что  максимальная активация свободнорадикального окисления регистрируется в период реперфузии (первые минуты и часы после восстановления кровотока после его полной остановки или резкого ограничения), важным условием повышения эффективности антиоксидантной терапии является начало ее в максимально ранние сроки.

Так, обнадеживающие результаты были получены в небольшом по своему объему исследовании одновременного применения у больных с острым ишемическим инсультом в первые часы заболевания тромболитического препарата rTPA и мочевой кислоты, используемой в качестве антиоксиданта [11]. Авторы отметили снижение интенсивности процессов перекисного окисления липидов вследствие проведенной терапии и его хорошую переносимость. По мнению исследователей, полученные предварительные  результаты являются веским основанием для проведения рандомизированного кинического исследования, посвященного изучению такого рода комбинированной терапии.

Накоплен  значительный опыт применения лекарственных средств из различных фармакологических групп с целью уменьшения повреждающего действия свободных радикалов у больных, как с острым инсультом, так и хроническими расстройствами  мозгового кровообращения [1, 5, 7]. Современным лекарственным препаратом мультимодального действия, оказывающим мощный  антиоксидантный эффект, является мексидол. Результаты серии предварительных исследований продемонстрировали значительную эффективность препарата, его хорошую переносимость и возможность  одновременного использования с другими лекарственными средствами.

Учитывая положительные результаты, было проведено исследование, дизайн которого в полной мере удовлетворяет требованиям доказательной медицины. В условиях двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования была установлена значительная эффективность препарата при лечении пациентов с острым ишемическим инсультом [8]. Применение препарата в дозе 300 мг/сутки на протяжении 14 дней сопровождалось значительным регрессом неврологического дефицита, причем, темпы и выраженность восстановительных процессов достоверно опережали  соответствующие показатели в группе сравнения. Применение мексидола характеризовалось хорошей переносимостью, полной совместимостью другими назначаемыми лекарственными средствами. Важно отметить, что максимальный эффект наблюдался при одновременном назначении лечебных мероприятий,  включая немедикаментозное лечение, обеспечение полномасштабных нейрореабилитационных меоприяний. Авторами было установлено, что  максимально раннее начало лечения (желательно — в первые часы от момента развития инсульта) достоверным образом оказалось ассоциировано с большей эффективность терапии. Также большое внимание следует уделять проведению адекватных средств вторичной профилактики инсульта (контроль артериального давления, применение антиагрегантов, статинов и пр.),  устранению модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска.

В условиях эксперимента на модели геморрагического инсульта были получены данные об эффективности мексидола при внутримозговой гематоме [7]. Данное наблюдение представляет большую ценность, т.к. свидетельствует о возможности  применения препарата при различных формах инсульта (ишемия, геморрагия, смешанный тип острого нарушения мозгового кровообращения), а также в качестве средства  недифференцированной терапии в кратчайшие сроки от момента развития инсульта — на догоспитальном этапе, в частности, в условиях оказания  неотложной медицинской помощи, при транспортировке больного и пр.

Имеющиеся на сегодняшний день сведения позволяют считать целесообразным применение препарата мексидол у больных с различными формами цереброваскулярной патологии. Максимально раннее начало введения препарата, проведение курсов терапии, длительность которых соответствует тяжести состояния больного и характеру имеющейся патологии, обеспечивают эффективность терапии в комплексном лечении больных.

Д.м.н., проф. П.Р. Камчатнов1, к.м.н. А.В. Чугунов1, врач Н.А. Михайлова1,2

1— ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва; 2-ГУЗ ГКБ № 12 ДЗ Москвы