Роль тиреокальцитонина и паратиреоидного гормона в сохранении фосфатно-кальциевого гомеостаза


Обсуждение  функциональных взаимоотношений между тиреокальцитонином   и   паратиреоидным гормоном   имеют  почти вековую историю. Чаще всего  эти  гормоны упоминаются в контексте проблемы рахита детей раннего возраста, где одна из главных ролей в патогенезе    патологического  процесса  отводится,  как правило,  витамину Д.

Паратиреоидный гормон (ПТГ) — один из главных гормонов, регулирующих фосфатно-кальциевый гомеостаз. Основная функция ПТГ  и, в то же время, важный стимулятор его секреции — концентрация  ионизированного кальция (Са2+) в сыворотке крови. Механизм действия ПТГ складывается из нескольких моментов: усиление реабсорбции кальция в почках и, как следствие, снижение его выведения с мочой;  повышение активности    ренальной  α-гидроксилазы   и стимуляция синтеза  1,25(ОН)2D3 (таким образом ПТГ опосредовано оптимизирует всасывание кальция в тонком кишечнике); увеличение  потери фосфата с мочой и снижение уровня фосфата крови.  В экстремальных условиях  гипокальциемии  ПТГ стимулирует  резорбцию костной ткани, что обуславливает выход «костного» кальция в кровь.

Сегодня считается, что  быстрые и кратковременные изменения концентрации кальция компенсируются за счет действия гормона на костную ткань и в меньшей степени на выведение кальция почками. Долговременное сохранение баланса кальция осуществляется за счёт действия ПТГ на синтез 1,25(ОН)2D и, следовательно, на всасывание кальция в кишечнике.  При прерывистом (квантовом) выделении  ПТГ в   кровь в  физиологических условиях действие гормона имеет иную направленность:  он  стимулирует синтез коллагеновых белков кости  и    усиливает процесс её формирования.  В этом  эффекте ПТГ принимает участие  инсулиноподобный фактор роста — I (ИПФР-1), синтез которого он увеличивает.

Oпределяющим  секреторную активность  паращитовидных желез (ПЩЖ) является Са2+, гипокальциемия стимулирует секрецию ПТГ, повышение Са2+ в крови приводит к торможению его выработки. Влияние Са2+ опосредуется цитозольным кальцием при участии кальций-чувствительного рецептора цитоплазматической мембраны. Кальций-чувствительный рецептор играет ключевую роль в поддержании гомеостаза кальция. Он был обнаружен не только в ПЩЖ, но и в других органах, в том числе и в почках, где он обеспечивает подавление реабсорбции кальция и гидрокарбоната в почечных канальцах при повышении Са2+ в крови.

Роль ингибитора  активности  ПЩЖ наряду с  внеклеточным кальцием выполняет также 1,25-дигидроксихолекальциферол, метаболит витамина D, специфические рецепторы к которому обнаружены  в паратиреоцитах.


Сохранение зависимости ПЩЖ от Са2+ является одним из показателей «функционального здоровья» этих желез. Уменьшение такой зависимости указывает на поражение ПЩЖ, характерное  для первичного или третичного гипо-   или гиперпаратиреоза.  Органами-мишенями ПТГ являются кости, почки, опосредованно тонкий кишечник, сами ПЩЖ. Главным объектом действия  ПТГ являются  остеокласты и остеобласты. ПТГ стимулирует созревание  остеокластов, усиливает их  метаболическую активность, выработку лизосомальных ферментов. Последние вызывают  деградацию органического матрикса кости, состоящего  преимущественно из коллагена, а также  мукополисахаридов и  неколлагеновых белков, усиливая экскрецию с мочой гидроксипролина. Резорбция  кости приводит к нарушению связи  минеральных  компонентов с органическим матриксом, при этом кальций и фосфаты поступают в кровь.

Таким образом, остеотропный  эффект ПТГ опосредуется  остеобластами, которые отвечают  не только за  стимуляцию костеобразования, но и за активизацию остеокластов. При постоянно повышенном уровне ПТГ резорбция кости преобладает над её образованием, что приводит к остеопении, остеомаляции. Кратковременное повышение ПТГ оказывает анаболический эффект: образование костной ткани преобладает над резорбцией.

Вторым органом-мишенью ПТГ являются почки. Известно не менее 13 почечных эффектов этого гормона, главными из которых являются снижение тубулярной реабсорбции фосфата и повышение  канальцевой реабсорбции кальция.    В норме реабсорбирутся  до 95% фосфата, попавшего в первичную мочу. При повышении секреторной функции ПЩЖ этот показатель  снижается, в силу чего возникают условия для развития  гипофосфатемии при  увеличении  фосфатурии. Влияние  ПТГ на реабсорбцию кальция в разных сегментах почечных канальцев неодинаково. В проксимальных  отделах он вызывает  угнетение реабсорбции, в дистальных — усиление. Суммарный эффект  действия ПТГ — повышение канальцевой  реабсорбции  кальция и  концентрации кальция в крови.

Кроме того, важное значение  для  минерального гомеостаза имеют и другие  почечные эффекты ПТГ: угнетение  канальцевой реабсорбции натрия, воды, гидрокарбонатов, увеличение реабсорбции магния и ряд других.


Воздействуя на почки,  ПТГ влияет  также на метаболизм витамина D, стимулируя синтез кальцитриола, биологически активного метаболита витамина D — 1,25-дигидроксихолекальциферола, в проксимальных  почечных канальцах.

Большая роль в  фосфатно-кальциевом обмене принадлежит гормональной системе витамина D.    Суточная потребность витамина D  на 90% покрывается за счёт его эндогенного образования. Эта фракция витамина D3 образуется в коже из 7-дегидрохолестерина под действием ультрафиолетовых лучей. Поэтому именно недостаточное пребывание на солнце и может приводить к дефициту витамина в организме детей. В то же время, меланин конкурирует с 7-дегидрохолекальциферолом за ультрафиолетовые фотоны, предотвращая интоксикацию витамином D3, которая может возникнуть при  избыточном воздействии солнечного света, а гипопигментация является адаптивной реакцией, цель которой увеличить синтез витамина D в условиях умеренного климата. Кратковременное в течение 10-30 минут солнечное облучение лица и открытых участков рук эквивалентно приёму примерно 200 МЕ витамина D, тогда как пребывание на солнце в обнаженном виде, сопровождающееся появлением умеренной кожной эритемы вызывает повышение уровня метаболита 25-оксихолекальциферола выше наблюдаемого при многократном его введении в дозе 250 мкг в день (10000МЕ).

Витамин D, поступающий в организм с пищей или образующейся в организме в процессе экзогенного синтеза, в результате последовательных реакций гидроксилирования подвергается  превращению соответственно в 25 оксихолекальциферол, а  затем в 24,25-диоксикальциферол и 1,25- диоксихолекальциферол (кальцитриол или D — гормон). Первая реакция осуществляется до 90% в печени и около 10% внепеченочно.     Гидроксилирование витамина D3 в печени  не является объектом каких-либо внепеченочных регулирующих влияний и представляет собой полностью  субстратзависимый  процесс. Частично 25ОНD поступает в жировую и мышечную ткани, где может создавать  тканевые депо с неопределенным сроком существования. Далее гидроксилирование протекает в клетках проксимальных канальцев почек, а, кроме того, в клетках  лимфогемопоэтической системы  и  в костной ткани. И 25-гидроксилаза, и 1α-гидроксилаза являются митохондриальными монооксигеназами, состоящими из трех белков. Регуляция синтеза 1α-25(ОН)2D является непосредственной функцией циркулирующего в крови ПТГ, на концентрацию которого  по механизму обратной связи оказывают влияние сам уровень активного метаболита витамина D3 и концентрация Са2+ и фосфата в крови, состав пищи. ПТГ непосредственно стимулирует синтез  D-гормона, активируя гидроксилазу при гипокальциемии и гиперфосфатемии. Активирующее влияние на процесс 1α-гидроксилирования оказывают и другие факторы, к числу которых относятся кальцитонин (КТ), половые гормоны, пролактин, гормон роста. Активность 25(ОН)2D в 10-100 раз ниже активности 1,25(ОН)2D.   Образовавшийся 1,25 — дигидроксивитамин D3 поступает в кровяное русло, образует комплекс с витамин D- связывающим белком, и в виде такой  транспортной формы поступает в органы-мишени, где находятся специфические рецепторы. Эти рецепторы  широко представлены в организме и обнаружены, по меньшей мере в 35 органах и тканях, причём не только в классических органах-мишенях для витамина D — кишечнике, почках и костях, но и в мозге, сердце, поджелудочной и паращитовидных железах, коже, репродуктивных органах, дыхательной, иммунной и кроветворной системах. Причём, 1,25(ОН)2D подавляет экспрессию рецепторов к трансферрину на макрофагах, опосредовано индуцируя  развитие  анемии.

Витамин D-рецептор (ВДР) относится к «суперсемейству» рецепторов стероидно-рентиноидно-тиреоидных гормонов. За счёт особенностей химического строения молекул 1,25(ОН)2D его взаимодействие с ВДР высокоселективно, а связывание весьма прочно. Как оказалось, наблюдаются случаи спонтанной мутации ВДР, проявляющиеся в практике в виде нечувствительности или  резистентности к витамину  и его препаратам. В частности, к такого рода патологии относится витамин D- резистентный рахит, связанный с наличием дефектов в гене, содержащемся в 12-й хромосоме и  кодирующем ВДР.

В литературе также достаточно много сообщений о полиморфизме гена ВДР, в частности обнаружения его в популяции с генотипом ВВ, а это  встречается у 16% женщин, имеющих определенные аллельные варианты ВДР, определяющие низкую минеральную плотность кости (МПК)  и наследственную предрасположенность к остеопорозу.

Имеются  данные, как подтверждающие (прежде всего у лиц молодого возраста), так и отрицающие (у пожилых людей) наличие тесной связи МПК с полиморфизмом гена ВДР. Данные о полиморфизме гена ВДР позволяют учитывать этот факт при рассмотрении вопросов функционирования эндокринной системы витамина D и реализации эффектов D-гормона.

D-гормон реализует свои функции за счет взаимодействия  как с ядерными, так и внеядерными мембранными рецепторами. Последние реализуют в течение нескольких минут «быстрые» —   негеномные реакции витамина D и ядерные — «медленные»  —  геномные процессы, ведущие к  инициации биосинтеза белков через процессы,  длящиеся часы и сутки.

Основные функции витамина  D реализуются благодаря основным органам-мишеням: кишечнику, почкам и костной ткани. В тонком кишечнике D-гормон осуществляет абсорбцию пищевого кальция путём связывания с ВДР и активирование синтеза  в них кальций-связывающих белков — кальбединов, а также в эквивалентных количествах и фосфата.

Почки — это место синтеза D-образующих и метаболизирующих ферментов самого 1,25(ОН)2D. Кроме того,  это орган также содержащий большое количество ВДР  и  реализующий     фармакологические  эффекты

D-гормона — активную реабсорбцию кальция и сопряженную реабсорбцию неорганических фосфатов. D-гормон непосредственно участвует в росте и формировании скелета. Отмечается его принципиальная роль во всех основных  процессах, протекающих в кости уже с начальных, эмбриональных этапов формирования костной системы, особенно в регуляции дифференцировки и пролиферации преостеогенных мезенхимальных клеток (13-й день беременности.

D-гормон, наряду  с регуляцией кальциевого гомеостаза, важнейшей частью которого является кость — депо кальция, стимулирующее влияние оказывает на процесс формирования и резорбции кости как непосредственно, так и опосредованно. Зрелые остеокласты не имеют ВДР и являются объектом его непрямых эффектов — это стимуляция созревания и дифференцировки клеток предшественников остеокластов и превращения их в моноциты и регуляция дифференцировки остеокластов за счёт ряда механизмов, в которых участвуют другие клетки костной ткани -остеобласты, имеющие ВДР. Опосредованное действие D-гормона реализуется путём активации биологически активных факторов костной ткани —  инсулиноподобный фактор роста-1, трансформирующий фактор роста, интерлейкины и др. Кроме того, кальцитриол активирует гены, регулирующие синтез остеокальцина,  остеопонтина,  кальбидина D и др.

Одним из основных  кальциотропных гормонов   также является кальцитонин (КТ). Он относится к типичным гормонам  АПУД — системы и  секретируется парафолликулярными или С-клетками щитовидной железы.       В значительно меньших количествах этот гормон  образуется также в  С-клетках гипофизарной  области головного мозга и нейроэндокринных клетках, широко представленных в разных тканях  организма (легкие, желудочно-кишечный тракт, а у детей — тимус, паращитовидные железы и др.). Филогенетически  это более  древний  кальцитропный  гормон.

Метаболизм КТ — это комплексный процесс, осуществляющийся в ряде органов и систем. Все биологические эффекты КТ реализуются за счёт взаимодействия со специфическими рецепторами, обнаруженными в канальцевой системе почек, центральной нервной системы и гипофизе, клетках лимфоидной ткани, костях, в остеокластах  и клетках костномозгового происхождения.  Разрушение гормона происходит в печени, костях, ткани щитовидной  железы, а главное в почках, где большая часть КТ инактивируется,  а менее 2% выделяется с мочой.

К числу наиболее значимых факторов, влияющих на эндогенную секрецию, относятся уровни Ca2+, половых гормонов и ПТГ в плазме крови. Уровень Са2+ в крови во многом отражает состояние метаболизма костной ткани, а поступление в организм этого элемента с пищей является  основным фактором физиологической регуляции секреции КТ. Повышение Са2+ в крови вызывает увеличение секреции и выделения КТ, а его снижение оказывает противоположный эффект .  Одной из реакций организма на приём пищи является повышение образования КТ, отражающее реакцию организма на возможное повышение уровня  кальция в крови в течение  последующих часов.  Подобные механизмы  лежат и в основе выделения  гастрина, холецистокинина, панкреозимина, глюкагона и  других гормонов, стимулирующих секрецию  КТ.  Низкокальциевая диета вызывает снижение образования эндогенного КТ. Стимулирующий эффект акта питания на его секрецию снижается с возрастом. В фертильном возрасте у женщин уровень КТ примерно в  1,5 — 2 раза ниже,  чем у мужчин и эти различия усиливаются в постменапаузе. Одна из главных задач, стоящих перед КТ, состоит в том, чтобы в периоды повышенной потребности организма в кальции — рост, беременность, лактация, а КТ много и в грудном молоке, в значительной мере предотвратить костную резорбцию. В эти периоды усиленного костного обмена в физиологических условиях всегда повышен уровень 1,25(OH)2D3 в сыворотке, и дополнительно к возросшему усвоению кальция в кишечнике  кальцитриол    повышает  ещё и  его  резорбцию из скелета. Последний процесс тормозится  именно КТ, причем он направляет действие 1,25(ОН)2D3, главным образом,  на кишечник. Одновременно   D-гормон, взаимодействуя с имеющимися в С-клетках  щитовидной железы рецепторами,  вызывает подавление транскрипции гена  КТ. Сегодня известно о многих функциях  КТ в организме, но основной является ингибирование резорбции  кости, осуществляемой остеокластами.  В условиях повышенного  костного метаболизма КТ вызывает гипокальциемию и гипофосфатемию, как правило, до субнормальных  величин.

Следует отметить, что КТ (непосредственно и опосредованно) на уровне центральной нервной системы участвует в секреции гормона роста,  пролактина,  причем  вместе с последним    инициирует лактацию и находится в молоке в высоких концентрациях.

Последние годы многочисленные исследования были посвящены до сих  пор малоизвестному   анальгетическому    действию КТ. Данный эффект опосредуется через продукцию простагландина Е  и модулирующую роль  ионизированного кальция в функционировании болевых рецепторов.

Таким  образом, система гомеостаза  фосфата и кальция  включает две петли отрицательной обратной связи- внутреннюю и внешнюю. Внутренняя петля «кровь « кость» обеспечивает поддержание концентрации кальция     в крови за счёт ПТГ, т. е. поступление кальция из костной ткани. Кальцитонин  же способствует  поступлению и закреплению кальция в кости. Внешняя петля регуляции включает системы « желудочно-кишечный тракт ® кровь» и «кровь « почки». ПТГ стимулирует  реабсорбцию кальция в проксимальных канальцах и образование 1,25(ОН)2D в   почках. При этом скорость секреции ПТГ и КТ зависит от уровня  кальция крови.

Таким образом,   данные литературы  позволяют говорить о сложных межгормональных   связях между ПТГ и КТ и по-новому    интерпретировать    существующие данные о фосфатно-кальциевом  гомеостазе и возможных путях его коррекции.

Н.Н.Архипова

Казанская государственная медицинская академия