Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является одной из наиболее частых причин бесплодия у женщин репродуктивного возраста (до 5-15% случаев). Основные клинические проявления заболевания характеризуются нарушениями менструальной функции по типу олигоопсоменорреи, вторичной аменорреи, в некоторых случаях — менометроррагии в результате гиперплазии эндометрия, проявлениями андрогенизации различной степени выраженности, избыточной массой тела. В настоящее время происходит переосмысление места СПКЯ в структуре эндокринной патологии с рассмотрением его как социально-значимого заболевания, учитывая прямую связь его с метаболическими нарушениями (дислипидемией, гиперинсулинизмом, инсулинорезистентностью, нарушением толерантности к глюкозе), приводящими к развитию артериальной гипертензии, абдоминально-висцеральному ожирению, раннему атеросклерозу, ишемической болезни сердца. Действительно, многочисленные эпидемиологические исследования в различных странах мира показали высокую распространенность СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста — до 3-10% в популяции. Риск развития инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца при гиперандрогенемии неопухолевого генеза в 7 раз выше, чем в общей популяции, 40% женщин с СПКЯ в возрасте свыше 40 лет имеют нарушения углеводного обмена — нарушенную толерантность к глюкозе или сахарный диабет 2 типа (Ajossa S., et al., 2004).
Впервые склерокистозные изменения яичников на секционном материале были описаны в 1845 г. В 1935 г. американские исследователи Штейн и Левенталь описали синдром, включавший в себя: ановуляцию, гирсутизм, ожирение, поликистозные изменения в яичниках. Впоследствии заболевание получило название синдром Штейна-Левенталя. В течение длительного периода времени для характеристики заболевания использовались различные термины: поликистозные яичники, болезнь поликистозных яичников (БПКЯ), склерокистоз яичников, болезнь/синдром Штейна-Левенталя, поликистозные яичники центрального генеза, первичные ПКЯ, гиперандрогенная дисфункция яичников, неопухолевая овариальная гиперандрогения и др. В 1984 г. ВОЗ утвердила термин «Синдром поликистозных яичников» (СПКЯ).
Причины развития СПКЯ достаточно многообразны:
1) избыток продукции надпочечниковых андрогенов в период адренархе (гипотеза S.S.C. Yen, 1994). В периферических тканях надпочечниковые андрогены превращаются в эстрон, который стимулирует секрецию ЛГ и подавляет выработку ФСГ. ЛГ вызывает гиперсекрецию андрогенов в яичниках, избыток яичниковых андрогенов превращается в периферических тканях в эстрон и порочный круг замыкается.
Увеличение продукции надпочечниковых андрогенов в период адренархе нередко ведет к развитию синдрома неправильного пубертата: раннее появление менструаций (10-11 лет), ускоренное физическое развитие (анаболический эффект андрогенов), гирсутизм с последующей дисфункцией яичников и аменореей к 15-16 годам и формированием СПКЯ;
2) избыточная масса тела в период препубертата является существенным фактором риска развития СПКЯ, так как периферическое превращение андрогенов в эстрогены происходит преимущественно в жировой ткани;
3) подавляющее большинство больных СПКЯ имеют гиперинсулинизм и инсулинорезистентность. Избыток инсулина стимулирует секрецию ЛГ в аденогипофизе и андрогенов в яичниках и надпочечниках;
4) избыток андрогенов может быть вызван нарушениями стероидогенеза в яичниках: повышение активности фермента 17α-гидроксилазы, который превращает 17-гидроксипрегненолон в дегидроэпиандростерон и 17-гидроксипрогестерон в андростендион; или недостаточность 17β-гидроксистероиддегидрогеназы, превращающей андростендион в тестостерон и эстрон в эстрадиол.
В некоторых случаях поликистоз яичников развивается как вторичное заболевание при патологии гипоталамо-гипофизарной системы (гипоталамический синдром с ожирением, опухоли гипоталамо-гипофизарной системы: пролактиномы или СТГ-продуцирующие аденомы гипофиза), гиперандрогенемии надпочечникового генеза (врожденная дисфункция коры надпочечников — классическая и неклассическая формы, синдром Иценко-Кушинга, андростеромы, первичный рак коры надпочечников), синдроме гипотиреоза. Особый интерес представляет сочетание синдрома гиперполактинемии и СПКЯ. С одной стороны, постоянная гиперсекреция эстрона приводит к стимуляции синтеза пролактина, с другой — гиперпролактинемия повышает образование надпочечниковых андрогенов и замыкает порочный круг СПКЯ.
В настоящее время особое внимание исследователей привлекает роль гиперинсулинизма и инсулинорезистентности как основных факторов развития СПКЯ. Действительно, у пациенток с СПКЯ выявляется базальная и глюкозостимулированная гиперинсулинемия, что предполагает наличие инсулинорезистентности, причем данные изменения имеют место, как при избыточной, так и нормальной массе тела. Согласно рекомендации Американской ассоциации клинических эндокринологов (2003) инсулинорезистентность при СПКЯ может быть установлена при наличии хотя бы 2 из 4 суррогатных признаков: повышение уровня триглицеридов, снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, артериальная гипертензия, гипергликемия (натощак или через 2 часа после углеводной нагрузки). В многочисленных исследованиях была выявлена прямая зависимость между уровнями инсулина и андрогенов и сделано предположение, что причиной гиперандрогенемии при СПКЯ может быть гиперинсулинизм. Данная гипотеза основывается на следующих фактах: обнаружены рецепторы к инсулину в овариальной ткани; активация инсулиновых рецепторов в яичниковой ткани непосредственно стимулирует секрецию андрогенов их стромой; инсулин и инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1) увеличивают ЛГ-стимулированный синтез андрогенов в текаклетках яичников у крыс; выявление инсулиновых рецепторов в гипофизе и способность инсулина стимулировать секрецию ЛГ и повышать его пульсовую амплитуду секреции (Yen S.S. et al., 1994). Существенный интерес представляет способность инсулина стимулировать секрецию яичникового цитохрома Р450с17α, который является ключевым ферментом биосинтеза андрогенов в яичниках, обладая одновременно активностью 17α-гидроксилазы и 17,20 — лиазы. Тем самым достигается высокая продукция андростендиона с последующим его преобразованием в тестостерон с помощью фермента 17β-редуктазы.
Следует отметить, что инсулинорезистентность при СПКЯ носит особый характер: она проявляет себя в отношении углеводного обмена, в то время как чувствительность к инсулину в андрогенпродуцирующих структурах яичников и надпочечников не меняется, что приводит к выраженным лабораторным и клиническим проявлениям гиперандрогенемии.
Клиника СПКЯ
Клинические проявления СПКЯ складываются из следующих групп симптомов: 1) симптомы гиперандрогении; 2) последствия ановуляции; 3) метаболические нарушения.
Проявления гиперандрогении при СПКЯ
Акне — хронический рецидивирующий фолликулит, часто — с исходом в келоидные рубцы
Себорея — патологические изменения кожи, обусловленные гиперфункцией сальных желез
Алопеция — потеря волос или облысение, изменение структуры волос с превращением их в тонкие пушковые, мало пигментирован-ные
Гирсутизм («волосатый, косматый» — лат.) — усиленный рост терминальных волос на несвойственных женщине местах
Необходимо отдельно охарактеризовать термины «гипертрихоз» и вирильный синдром (не характерны для СПКЯ):
Гипертрихоз («много волос» — греч.) — андрогеннезависимое, наследственное повышенное оволосение. Волосы пушковые, но их длина и толщина увеличены. Гипертрихоз не является симптомом гиперандрогении!
Вирилизация = вирильный синдром — трансформация женских гениталий и телосложения по мужскому типу (увеличение клитора, атрофия молочных желез) + гирсутизм + снижение тембра голоса. Обычно вирилизация — симптом андрогенпродуцирующей опухоли!
Последствия ановуляции при СПКЯ проявляют себя выраженным дефицитом прогестерона, который ведет, с одной стороны, к первичному или вторичному бесплодию, с другой — к нарушениям менструального цикла, гиперплазии эндометрия, дисфункциональным маточным кровотечениям, которым также способствует постоянная гиперэстрогения (избыток эстрона в крови).
Метаболические нарушения при СПКЯ проявляются: 1) ожирением (около 50% больных); 2) нарушениями углеводного обмена (инсулинорезистентность, нарушенная толерантность к глюкозе, сахарный диабет 2 типа); 3) дислипидемиями.
Диагностика СПКЯ
Согласно консенсусу по критериям диагностики СПКЯ (Роттердам, 2003) диагноз его может быть установлен по наличию любых двух из трех следующих критериев: 1) менструальная дисфункция с ановуляцией; 2) клинические и/или биохимические проявления гиперандрогенемии; 3) наличие поликистозных яичников по данным УЗИ при исключении иных гиперандрогенных состояний. К ним относятся: идиопатический гирсутизм, неклассический вариант врожденной дисфункции коры надпочечников, гиперпролактинемический гипогонадизм, вирилизирующие опухоли, тотальный гиперкортицизм.
Диагноз СПКЯ возможно ставить также при наличии одного из трех неполных (неклассических) клинико-инструментальных дуэтов: а) сочетание гиперандрогенемии с морфологическими признаками овариального поликистоза на фоне регулярных по ритму менструаций и ановуляторных по незрелости фолликулов циклов; б) сочетание менструальной дисфункции с УЗ-признаками овариального поликистоза, но в отсутствие гиперандрогенемии (безгирсутная форма СПКЯ); в) сочетание менструальной дисфункции с гиперандрогенемией, но в отсутствие явной УЗ-картины овариального поликистоза (Д.Е. Шилин, 2004).
Необходимо помнить, что основным методом диагностики гиперандрогенемии является ее клиническое выявление путем полуколичественной оценки гирсутизма по шкале Ферримэна и Голлвея с учетом наличия простых угрей и андрогенной аллопеции. В этих случаях лабораторное подтверждение избытка андрогенов не требуется (Д.Е. Шилин, 2004).
УЗ — признаки СПКЯ включают: увеличение объема яичников более 9 см3, уплотнение и утолщение белочной оболочки, наличие по периферии более 10 атретичных фолликулов диаметром 6-10 мм, окруженных гиперэхогенной стромой, занимающей более 25% объема яичников.
Лабораторные критерии выявления СПКЯ достаточно противоречивы и не всегда позволяют провести четкую корреляцию с его клиническими признаками и дифференциальный диагноз с надпочечниковой гиперандрогенемией (в первую очередь, неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников). Так, исследование уровня общего тестостерона и андростендиона при СПКЯ не всегда информативно (часто не превышают верхнюю границу нормы), определение 17-КС суточной мочи в настоящее время практически не проводится ввиду их невысокой диагностической ценности и неудовлетворительной воспроизводимости. Умеренное повышение уровня надпочечниковых андрогенов — дегидроэпиандростерона сульфата и 17-оксипрогестерона может встречаться и при СПКЯ, а не только при надпочечниковой гиперандрогенемии, учитывая повышение активности цитохрома Р450с17α вследствие гиперинсулинемии при СПКЯ, который обладает универсальным эффектом стимуляции синтеза андрогенов. «Золотым стандартом» дифференциального диагноза СПКЯ и неклассической формы ВДКН является проба с синактеном-депо (синтетический аналог АКТГ). Резкое повышение уровня 17-оксипрогестерона при относительно небольшом увеличении уровня тестостерона и ДГЭА через сутки после введения 1 мг синактена-депо свидетельствует в пользу ВДКН. Более информативным является расчет индекса свободного тестостерона (стократная величина общего тестостерона, деленная на уровень секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ). У 95% пациенток СПКЯ наблюдается повышение соотношения ЛГ/ФСГ (гонадотропный индекс). Уровень этого индекса выше 2 характерен для СПКЯ и может использоваться в качестве вторичного критерия заболевания.
Лечение СПКЯ
Задачи терапии СПКЯ включают: 1) устранение симптомов андрогенизации; 2) регуляция менструального цикла; 3) защита эндометрия от гиперплазии; 4) коррекция метаболических нарушений; 5) рациональная контрацепция; 6) лечение бесплодия.
Классическая схема лечения СПКЯ в настоящее время включает: 1) изменение образа жизни, физические упражнения для борьбы с ожирением; 2) снижение массы тела и кломифен цитрат для восстановления овуляции; 3) индукция овуляции у кломифенрезистентных больных с помощью менопаузальных (более эффективны рекомбинантные) ФСГ-препаратов с добавлением препаратов ХГЧ; 4) эстроген-гестагенную терапию для устранения олигоменорреи и дисфункциональных маточных кровотечений; 5) эстроген-гестагенную и антиандрогенную терапию для борьбы с гирсутизмом; 6) оперативное вмешательство (лапароскопическая резекция или электрокаутеризация яичников) при неэффективности консервативной терапии (Barbieri R.L., 2004).
Существенное изменение в традиционную тактику лечения больных СПКЯ внесло изучение роли гиперинсулинизма и инсулинорезистентности при этом заболевании. Это привело к новым терапевтическим технологиям с использованием сенситайзеров инсулина (в первую очередь, метформина). Метформин применяется в клинической практике лечения СПКЯ в течение 10 лет (Norman R.J. et al., 2004). Многочисленными работами показан отчетливый терапевтический эффект препарата при СПКЯ, учитывая патогенетический характер проводимого лечения. При лечении СПКЯ метформин назначается в средней дозе 1500-2000 мг/сут в течение 6-12 месяцев. Метформин (наиболее известный в России как препарат Сиофор 500/850/1000) вызывал существенное уменьшение практически всех клинических проявлений СПКЯ: 1) улучшение менструальной функции, индукцию спонтанной и стимулированной овуляции, повышение частоты зачатия; 2) снижение частоты спонтанных выкидышей и гестационного сахарного диабета, улучшение исходов беременности при отсутствии тератогенного эффекта; 3) уменьшение гирсутизма, угревых элементов, жирной себорреи, других проявлений гиперандрогенемии; 4) снижение аппетита, массы тела, артериального давления (Vanky E. et al., 2004; Ganie M.A., et al., 2004).
Все больший интерес представляет разработка комбинированных схем лечения СПКЯ, в которых метформину отводится существенная роль. Так показано, что комбинированное применение метформина (1500-1700 мг/сут) и кломифен цитрата (100 мг/сут) является высокоэффективным способом индукции овуляции при СПКЯ (Barbieri R.L., 2003). Такая комбинация назначается в случае резистентности пациенток к кломифену, а также как первый этап терапии при наличии ожирения, выраженной дислипидемии, нарушения глюкозотолерантности при СПКЯ. Другой рациональной комбинацией является сочетание метформина 1500-1700 мг/сут и антиандрогена флутамида (125-500 мг/сут), что приводит к синергическому эффекту в отношении нормализации менструального цикла, уменьшения гирсутизма, снижения уровня тестостерона крови, уменьшения количества висцерального жира, повышения уровня ЛПВП (Gambineri A. et al., 2004). Дополнительное назначение к этим препаратам низкодозированных пероральных контрацептивов (логест) приводило к дополнительному повышению уровня СССГ, что еще больше снижало индекс свободных андрогенов (Ajossa S. et al., 2004). Таким образом, применение метформина (Сиофора) при лечении СПКЯ является патогенетическим средством терапии, направленным на коррекцию гиперинсулинзма и инсулинорезистентности, что приводит к существенному эффекту в отношении практически всех клинических компонентов заболевания (восстановление менструального цикла, индукция овуляции, уменьшение гирсутизма) и лабораторных показателей (снижение уровня инсулина, ИФР-1, тестостерона, андростендиона, ЛГ, повышение уровня СССГ, ИФР-1-связывающего белка, улучшение показателей липидного обмена).
Важной задачей при лечении СПКЯ является регуляция менструального цикла (при аменорее и дисфункции яичников) с последующим лечением ановуляторного бесплодия. Для решения этой задачи оптимальным считается назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с достаточной дозой гестагенов для оказания оптимального антипролиферативного действия на эндометрий. Назначение КОК при СПКЯ является патогенетически обоснованным, так как: 1) подавление продукции ЛГ гестагенами приводит к уменьшению продукции андрогенов и уменьшению объема яичников (блокада гиперстимуляции);
2) насыщение активным этинилэстрадиолом обеспечивает адекватную трофику яичников и матки, предупреждая их атрофию при аменорее;
3) прерывистая терапия ОК (по 3-4 цикла) обеспечивает пульсирующий выброс гонадотропинов и стимуляцию овуляции (rebound- effect);
4) предпочтение отдается ОК с антиандрогенным эффектом. Наиболее оптимальными являются КОК с выраженным антиандрогенным действием (Ярина, Джес, Диане-35, Жанин), могут применяться КОК с мягким антиандрогенным действием (Белара), КОК без антиандрогенного действия менее предпочтительны.
Для индукции овуляции при СПКЯ средством выбора является кломифен цитрат (клостилбегит), относящийся к группе нестероидных антагонистов рецепторов эстрогенов. Механизм его действия заключается в увеличении синтеза гонадолиберина, а затем — ФСГ и ЛГ, стимулируя созревание и последующую овуляцию доминантного фолликула. Препарат назначается с 5-го по 9-й день менструального цикла, при первом цикле приема доза составляет 50 мг/сут, с каждым последующим увеличивается на 50 мг/сут, максимальная доза — 150 мг/сут, более высокие дозы не применяются ввиду риска гиперстимуляции яичников. Эффект клостилбегита потенцируется предшествующей терапией КОК и метформином. Максимальный курс лечения клостилбегитом составляет 4-5 циклов. В настоящее время для стимуляции овуляции начинает использоваться ингибитор ароматазы летрозол (фемара). Препарат вызывает блокаду перехода тестостерона в эстрадиол и рикошетный подъем ЛГ и ФСГ в крови (эффективность сопоставима с клостилбегитом). Около 20-25% пациенток с СПКЯ имеют резистентность к клостилбегиту, что является показанием к назначению препаратов гонадотропинов. Для индукции созревания фолликула при СПКЯ используются менопаузальные гонадотропины, содержащие ЛГ и ФСГ в соотношении 1:1 (пергонал, хумегон). Более эффективны рекомбинантные ФСГ-содержащие препараты (пурегон), оказывающие овуляторный эффект в 90-95% случаев. Препараты назначаются в дозе 50-75 МЕ в день ежедневно с первых дней менструального цикла, в процессе лечения проводится оценка размеров доминантного фолликула. При достижении максимальной зрелости (диаметр около 2 см) и толщине эндометрия 8-9 мм однократно вводится хорионический гонадотропин (профази, прегнил, хорагон) в дозе 10000 МЕ и достигается овуляция.
Достаточно сложной задачей является лечение андрогензависимой дермопатии (гирсутизм, акне). Используемые с этой целью препараты имеют следующие механизмы действия: 1) снижение выработки андрогенов; 2) уменьшение количества свободного, биологически активного тестостерона в крови; 3) прямая блокада действия андрогенов в органах-мишенях (подавление периферической конверсии в активные формы и конкурентное связывание с рецепторами андрогенов); 4) косметические воздействия. Для получения оптимального эффекта необходимо длительное использование антиандрогенных препаратов (6-12 месяцев), причем полученный клинический эффект имеет, как правило, преходящий характер. При лечении акне клинический эффект достигается несколько быстрее (2-3 месяца).
Одними из наиболее эффективных препаратов для лечения гиперандрогении при СПКЯ остаются комбинированные оральные контрацептивы, имеющие несколько механизмов действия: наличие гестагенов подавляет продукцию ЛГ, что приводит к уменьшению образования андрогенов, эстрогены повышают уровень СССГ. Кроме того, гестагенный компонент имеет, как правило, антиандрогенное действие: 1) ципротерон ацетат — конкурентно связывает рецепторы андрогенов, что препятствует воздействию дегидротестостерона на волосяные фолликулы и сальные железы (входит в состав препарата Диане-35); 2) дроспиренон — оказывает периферическое антиандрогенное и антиминералокортикоидное воздействие (входит в состав препаратов Ярина и Джес); 3) дезогестрел — оказывает слабое антиандрогенное действие (входит в состав препарата Новинет).
Из группы периферических антиандрогенных препаратов широкую известность получил спиронолактон (верошпирон). Его действие основано на блокаде рецепторов андрогенов в органах мишенях, в первую очередь, в волосяных фолликулах и сальных железах. Препарат является неселективным блокатором рецепторов андрогенов, он также блокирует рецепторы альдостерона и прогестерона. Соответственно, при использовании спиронолактона возможны побочные эффекты в виде укорочения менструального цикла и межменструальных кровянистых выделений. Для предупреждения подобных явлений препарат рекомендуется использовать во вторую половину менструального цикла в дозе 50-100 мг/сут в течение 6-12 месяцев. Эффективность спиронолактона при гиперандрогении составляет 30-40%, усиление действия происходит при сочетании его с метформином. В последние годы в зарубежных странах довольно широко используются периферические антиандрогенные препараты, применяемые в России для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у мужчин: 1) флутамид, имеющий эффект блокады связывания ДГТ с рецепторами андрогенов, а также подавляющий синтез и ускоряющий метаболизм андрогенов; 2) финастерид, представляющий из себя конкурентный ингибитор 2-го типа 5α-редуктазы. Длительность лечения препаратами составляет 6-12 месяцев. Эффект финастерида сопоставим со спиронолактоном, а флутамида — превосходит его в 2-3 раза. Необходимо помнить, что использование антиандрогенов и ингибиторов 5α-редуктазы имеет определенный риск развития аномалий у детей мужского пола, следовательно, при их применении необходима адекватная контрацепция.
Выявление базальной гиперпролактинемии или гиперергическая реакция на функциональную пробу с церукалом требует назначения агонистов дофамина. Данный вид терапии способствует нормализации менструального цикла, стимуляции овуляции, уменьшению гиперандрогении, так как пролактин активирует синтез надпочечниковых андрогенов. Эффект лечения усиливается при одновременном назначении кломифен цитрата вместе с агонистами дофамина (при лечении бесплодия). Из группы агонистов дофамина средством выбора является пролонгированный селективный препарат — каберголин (Достинекс), Препарат отличается высокой эффективностью, удобством применения, минимальными побочными действиями. Назначается в дозе ½ — 1 таблетка в неделю 6-12 месяцев на фоне традиционной терапии СПКЯ.
Оперативное лечение СПКЯ используется при неэффективности консервативных подходов индукции овуляции, а также при чрезмерном утолщении белочной оболочки, когда овуляция механически невозможна. Ранее применявшаяся двухсторонняя клиновидная резекция яичников приводила к стойкому восстановлению овуляции у 60-70% больных, так как приводила к уменьшению объема яичников, механическому удалению крупных кистозных образований (источника образования андрогенов), иссечению утолщенной белочной оболочки. Эффект операции преходящий (2-3 года), обширная операция часто приводит к спаечному процессу и уменьшению риска зачатия. В настоящее время чаще проводится лапароскопическая каутеризация яичников. Эндоскопические методы лечения являются более щадящими и позволяют существенно уменьшить риск развития выраженного спаечного процесса.
Таким образом, лечение СПКЯ является сложной задачей, требующей этапного подхода, использования современных лекарственных препаратов, комплексного решения поставленных задач с участием, как специалистов-эндокринологов, так и гинекологов.
А.О. Поздняк, проф. кафедры эндокринологии ГОУ ДПО КГМА Росздрава
Литература:
1. Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников: международный диагностический консенсус и современная идеология терапии.- Фарматека.- 2004.- № 12. — с. 3 — 8.
2. Ajossa S. et al. The treatment of polycystic ovary syndrome // Minerva Ginecol. 2004.- V. 56.- N. 1.- p. 15 — 26.
3. Barbieri R.L. Metformin for the treatment of polycystic ovary syndrome // Obstet. Gynecol.- 2003.- V. 101.- N 4.- p. 785 — 793.
4. Barbieri R.L. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome // Minerva Ginecol.- 2004.- V. 56.- N 1.- p. 63 — 79.
5. Ben-Haroush A. et al. Insulin resistance and metformin in polycystic ovary syndrome // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2004.- V. 115.- N 2.- p. 125 — 133.
