Содержание дегидроэпиандростерона сульфата в крови у больных хронической обструктивной болезнью легких


УДК 616.24-002.2 + 616.441-008.63 + 616.45

Изучено содержание в крови дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) Выявлено снижение концентрации ДГЭАС при ХОБЛ и связь уровня гормона с тяжестью заболевания. Наблюдается корреляция между параметрами функции внешнего дыхания, сатурации артериальной крови и концентрацией ДГЭАС. Cтандартная терапия ХОБЛ у пациентов с ростом в динамике уровня ДГЭАС приводит к более выраженному улучшению функции внешнего дыхания по сравнению с пациентами без роста в крови концентрации данного гормона.

Contents dehydroepiandrosterone sulfate in the blood of patients with chronic obstructive pulmonary disease 

The content in the blood of dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) was studied. Decrease concentration of DHEAS in patients with COPD and the relationship between levels of the hormone with the severity of the disease was revealed. There is a correlation between the parameters of respiratory function, oxygen saturation of arterial blood concentration of DHEAS. Therapy of COPD patients with increased levels of DHEAS in the dynamics leads  to greater improvement in lung function compared with patients without an increase in blood concentration of this hormone. 

В последние годы проблеме хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) уделяется все больше внимания в связи с неутешительными прогнозами специалистов в отношении данной патологии: ожидается, что к 2020 году ХОБЛ займет 3-е место среди причин смертности во всем мире [1]. ХОБЛ считается заболеванием с системными проявлениями, при котором в патологический процесс вовлекается и эндокринная система [2, 3, 4].

Среди гормональных систем организма особое значение имеет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, которая является неотъемлемым элементом адаптации и вовлекается в процесс при большинстве соматических заболеваний [5]. Дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭАС) является основным надпочечниковым андрогеном [6]. Доказаны анаболический [7], противовоспалительный [8], антионкогенный [9], иммуномодулирующий [10], антиатерогенный [11] эффекты гормона. Выявлено положительное влияние ДГЭАС на память и мышление [12], снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [13].


Сведения о содержании в крови ДГЭАС при ХОБЛ немногочисленны. Все авторы сообщают о снижении концентрации гормона при данном заболевании [14, 15, 16, 17]. Есть сообщения о связи между падением в крови уровня ДГЭАС и течением заболевания. Так, Karadag F. et al. (2007) установили взаимосвязь обструкции дыхательных путей, гипоксемии и гиперкапнии при ХОБЛ со снижением уровня ДГЭАС в крови, причем в период обострения концентрация ДГЭАС в крови была ниже, чем в период ремиссии [16]. В. Полозков с соавт. (2011) выявили более низкую концентрацию ДГЭАС в группе пациентов со средней степенью тяжести ХОБЛ, чем в группе пациентов с легкой степенью тяжести [14]. Вместе с тем остаются недостаточно изученными вопросы о связи уровня гормона с тяжестью, фазой и клинико-лабораторными характеристиками заболевания. Не изучено влияние стандартной терапии ХОБЛ на содержание в крови ДГЭАС.

Материалы и методы

Обследован 71 больной ХОБЛ (основная группа), проходившие стационарное лечение в пульмонологическом отделении БУ «Республиканская клиническая больница» (г. Чебоксары), из них 60 мужчин и 11 женщин. Средний возраст больных — 61,5±10,4 лет (М±m). Учитывали тяжесть (легкая, средней тяжести, тяжелая, крайне тяжелая), фазу (обострение, ремиссия) и тип (бронхитический, эмфизематозный, смешанный) заболевания. Группа сравнения составлена из 46 здоровых жителей Чувашии, средний возраст – 53,6±1,3 лет, из них 31 мужчин и 15 женщин.

Выраженность одышки и кашля оценивалась при помощи визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) на горизонтальной линии длиной 10 см [18]. Крайние значения шкалы соответствуют либо максимальной выраженности симптома – тяжелейшая одышка (10 баллов), либо отсутствию одышки (0 баллов). Для оценки выраженности одышки использовалась также шкала диспноэ Medical Research Council Dyspnea Scale – модификация шкалы Флетчера с оценкой одышки от 0 до 4 баллов [3]. Для объективизации степени ограничения физических возможностей проводился тест с 6-минутной ходьбой [3]. Сатурацию артериальной крови (SaO2, %) определяли с помощью пульсоксиметра «Окситест-1». Из показателей спирограммы учитывали жизненную емкость легких (ЖЕЛ), форсированную ЖЕЛ (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), индекс Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ), пиковую объемную скорость (ПОС). Показатели приводили в процентах от должных величин.


При ультразвуковом исследовании сердца определяли среднее гемодинамическое давление в легочной артерии (СГДЛА), по результатам которого судили о наличии легочной гипертензии.

У всех больных определяли содержание в крови ДГЭАС. Показатели оценивались на момент поступления в стационар и после проведенной терапии.

Статистический анализ проводили в программе STATISTICA 6.0 в среде Windows. Вычисляли среднее арифметическое и стандартную ошибку (M±m), коэффициент ранговой корреляции по Спирману (rs). О различиях между группами судили по критерию Манна-Уитни (pmu), динамических различиях – по критерию Вилкоксона (рw). Различия считали значимыми при вероятности ошибки (р) менее 0,05.

Результаты

В группе больных ХОБЛ концентрации ДГЭАС была ниже, чем в группе сравнения (табл. 1).

Таблица 1.

Содержание в крови ДГЭАС у больных ХОБЛ

Показатель, единица измерения

Основная группа

Группа

сравнения

Достоверность

различий, pmu

ДГЭАС, мкг/мл

(мужчины)

1,32±0,14

2,22±0,24

<0,001

ДГЭАС, мкг/мл

(женщины)

0,81±0,22

1,19±0,28

>0,05

ДГЭАС, мкг/мл

(общая группа)

1,24±0,13

1,89±1,20

0,005

 

Средний уровень ДГЭАС у мужчин c ХОБЛ был достоверно ниже, чем в группе сравнения и составил 1,32±0,14 мкг/мл против 2,22±0,24 мкг/мл в (p<0,001), у женщин 0,81±0,22 против 1,19±0,28 мкг/мл соответственно (p>0,05). Среди больных ХОБЛ низкие показатели ДГЭАС наблюдались с частотой 55% как в группе мужчин, так и женщин.

Установлена связь уровня изучаемого гормона с тяжестью ХОБЛ. Уровень ДГЭАС был значительно ниже в группе пациентов с тяжелой и крайне тяжелой степенью ХОБЛ как у мужчин, так и у женщин (табл. 2).

Таблица 2.

Содержание в крови ДГЭАС в зависимости от степени тяжести ХОБЛ

Показатель,

единица

измерения

Легкая

Средней

тяжести

Тяжелая и

крайне

тяжелая

Достоверность различий между группами, pmu

1

2

3

1-2

1-3

2-3

ДГЭАС, мкг/мл

(мужчины)

1,96±0,63

1,45±0,31

1,15±0,16

ДГЭАС, мкг/мл

(женщины)

1,57±0,50

0,84±0,18

0,31±0,11

0,040

0,033

ДГЭАС, мкг/мл

(общая группа)

1,91±0,53

1,29±0,24

1,07±0,15

0,048

 

Среди пациентов с тяжелой и крайне тяжелой степенями ХОБЛ низкий уровень ДГЭАС (выставляемый с учетом возраста) имел место в 61,0% случаев, в группе средней степени тяжести — в 52,2%, легкой степени — в 28,6% (p<0,05). Статистическая значимость различий улавливалась только в общей группе между пациентами с легкой степенью ХОБЛ и пациентами с тяжелой и крайне тяжелой степенями ХОБЛ (р=0,048).

Изучена зависимость содержания ДГЭАС от фазы заболевания. У пациентов, находящихся в фазе обострения, содержание в крови ДГЭАС было ниже, чем у пациентов в фазу ремиссии и составляло 1,12±0,12 мкг/мл против 1,64±0,40 мкг/мл (pmu <0,05).

Изучена связь уровня ДГЭАС с дыхательной недостаточностью (ДН), о которой судили по сатурации артериальной крови. Отмечено снижение уровня ДГЭАС с нарастанием степени ДН, как у мужчин, так и у женщин, однако статистическая достоверность у женщин не выявлена, вероятно, из-за малочисленности данной группы (табл. 3).

Таблица 3.

Уровень ДГЭАС у больных ХОБЛ в зависимости от степени ДН

Показатель,

единица

измерения

Степень ДН

Значимость различий между группами,

pmu

I степень

(Sa>94%)

II степень

(Sa 91-94%)

III степень

(Sa≤90%)

1

2

3

1-2

1-3

2-3

ДГЭАС, мкг/мл

(мужчины)

1,79±0,32

1,43±0,23

0,79±0,13

0,003

0,035

ДГЭАС, мкг/мл

(женщины)

1,36±0,67

0,70±0,17

0,31±0,19

ДГЭАС, мкг/мл

(общая группа)

1,64±0,28

1,31±0,20

0,74±0,12

0,049

0,032

0,079

 

Достоверное снижение уровня ДГЭАС выявлено также при нарастании степени одышки у пациентов ХОБЛ. Так, при 0-1-2 степенях одышки концентрация ДГЭАС в крови мужчин составила 1,83±0,32 мкг/мл, 3-4 степени — 1,08±0,14 мкг/мл (pmu <0,05). У женщин такие различия не выявлялись, уровень ДГЭАС составил 0,66±0,17 мкг/мл и 0,64±0,27 мкг/мл соответственно.

Проведен анализ особенностей заболевания у пациентов с низкими и нормальными уровнями ДГЭАС и худшие параметры заболевания отмечены у пациентов с низким уровнем ДГЭАС (табл. 4).

Таблица 4.

 Клинические характеристики ХОБЛ у больных с различным уровнем ДГЭАС

Изучаемые показатели,

единицы измерения

Низкий

уровень

(n=39)

Нормальный

уровень

(n=32)

Достоверность

различий,

pmu

Средний возраст, годы

63,9±1,4

57,3±2,1

0,013

Стаж заболевания, годы

23,2±1,5

18,0±2,3

0,039

Стаж курения, годы

26,8±3,1

23,5±3,3

ВАШ одышки, баллы

8,2±0,2

6,9±0,4

0,019

ВАШ кашля, баллы

7,6±0,2

6,2±0,4

0,018

Степень одышки, баллы

3,1±0,1

2,4±0,2

0,001

Тест с 6-минутной ходьбой, м

245,4±16,0

375,3±40,5

0,014

SaO2, %

90,1±0,7

94,0±0,7

<0,001

ОФВ1, %

36,9±2,4

45,5±4,8

0,029

ПОС, %

25,9±2,6

37,0±5,2

0,040

ЖЕЛ, %

54,8±3,8

60,5±4,7

ФЖЕЛ, %

55,7±3,5

63,1±5,5

Индекс Тиффно, %

64,8±1,2

65,8±1,7

 

Как видно из таблицы 4, у больных с низким уровнем ДГЭАС была достоверно больше длительность заболевания, выше выраженность кашля и одышки по ВАШ, больше выражена степень ограничения физической нагрузки по результатам теста с 6-минутной ходьбой. По данным инструментального обследования в группе пациентов с низким уровнем ДГЭАС существенно ниже показатели сатурации в артериальной крови и показатели функции внешнего дыхания.

Корреляционный анализ выявил связь уровня ДГЭАС с основными клинико-лабораторными показателями ХОБЛ (табл. 5). Оказалось, что падение концентрации ДГЭАС сопровождается ухудшением клинических и лабораторных параметров, определяющих тяжесть заболевания. Уровень ДГЭАС отрицательно коррелировал со степенью тяжести ХОБЛ (r=-0,24, p=0,046), выраженностью одышки (r=-0,28, p=0,019) и кашля по ВАШ (r=-0,28, p=0,021), степенью одышки по шкале Флетчера (r=-0,30, p=0,011), с СГДЛА (r=-0,46, p=0,007). Положительная корреляция отмечалась с результатами теста с 6-минутной ходьбой (r=+0,41, p=0,026), SaO2 (r=+0,47, p<0,001) и показателями функции внешнего дыхания.

Таблица 5.

Показатели корреляции уровня ДГЭАС с клинико-лабораторными  характеристиками ХОБЛ

Показатель

rs

р

Степень тяжести ХОБЛ

-0,24

0,046

Степень одышки

-0,30

0,011

ВАШ одышки

-0,28

0,019

ВАШ кашля

-0,28

0,021

Пройденное расстояние по тесту с 6-минутной ходьбой

+0,41

0,026

SaO2

+0,47

<0,001

Степень ДН

-0,38

0,001

ОФВ1

+0,37

0,006

ПОС

+0,33

0,048

ФЖЕЛ

+0,32

0,051

СГДЛА

— 0,46

0,007

 

На фоне проводимой базисной терапии в общей группе больных ХОБЛ содержание ДГЭАС имело тенденцию к снижению, составив до лечения 1,22±0,13 мкг/мл, после лечения — 1,01±0,08 мкг/мл.

Последующий анализ позволил разделить всех пациентов на подгруппы с ростом и падением содержания ДГЭАС в крови за период наблюдения. Рост концентрации ДГЭАС на фоне лечения в крови выявлен только у пациентов с изначально низким уровнем этого гормона. Параллельно росту ДГЭАС отмечалось существенное снижение выраженности кашля по ВАШ от 7,6±0,2 до 4,5±0,5 балла (p<0,001) и одышки по ВАШ от 8,2±0,2 до 6,0±0,4 балла (p<0,001).

У пациентов с ростом концентрации ДГЭАС (с 0,64±0,07 мкг/мл до 0,93±0,12 мкг/мл) во время стационарного лечения отмечено более значимое улучшение функции внешнего дыхания, чем в группе пациентов, где во время лечения произошло снижение концентрации ДГЭАС. Так, показатели ФЖЕЛ выросли с 56,5±5,3% до 66,5±4,0%, ОФВ1 – с 35,4±3,4% до 51,4±5,4%, ПОС – с 22,6±2,6% до 37,1±3,5% (рw <0,001 во всех случаях). Улучшение функции внешнего дыхания сопровождалось ростом SaO2 с 90,3±0,9% до 94,7±0,6% (рw <0,001).

У пациентов с падением концентрации ДГЭАС (с 1,84±0,23 до 0,95±0,13 мкг/мл) во время стационарного лечения отмечено не столь значимое улучшение функции внешнего дыхания, чем в группе пациентов, где во время лечения произошло снижение концентрации ДГЭАС. Так, показатели ФЖЕЛ выросли с 61,7±6,9% до 65,7±3,3%, ОФВ1 – с  44,5±6,4% до 49,1±3,9%, ПОС – с 38,2±6,0% до 42,3±4,2% (рw <0,05 во всех случаях). Улучшение функции внешнего дыхания сопровождалось и ростом SaO2 с 93,0±0,7% до 95,4±0,6% (рw <0,05).

Обсуждение

Нами выявлено множество данных, свидетельствующих о тесной связи между концентрацией в крови ДГЭАС и особенностями течения ХОБЛ. Вероятнее всего речь идет о вторичности изменений содержания гормона, так как положительная динамика в ходе стационарного лечения ассоциирована с ростом концентрации ДГЭАС.

Возникающий дефицит гормона может негативно отражаться на течении болезни. ДГЭАС обладает анаболическим действием на мышечную ткань [7], имеет системный противовоспалительный [8] и иммуномодулирующий эффекты [10], и, следовательно, его дефицит может иметь немаловажное значение в прогрессировании ХОБЛ.

Следует полагать, что при вторично возникающем дефиците гормона целесообразно проводить заместительную терапию препаратами ДГЭАС. Например, при болезни Альцгеймера и депрессивных состояниях часто выявляются низкие концентрации ДГЭАС и заместительная терапия оказывает положительное влияние на состояние пациентов [19]. Положительные клинические результаты получены при использовании препаратов ДГЭАС у пациентов с ХОБЛ, имеющих легочную гипертензию [20].

Таким образом, уровень ДГЭАС у больных ХОБЛ тесно связан с течением заболевания и может использоваться как один из маркеров тяжести заболевания и для контроля за течением заболевания. Вопросы использования препарата в комплексной терапии заболевания остаются в настоящее время открытыми, так как исследования по этому вопросу единичны и продолжаются.

Выводы

1. У больных ХОБЛ происходит снижение в крови уровня ДГЭАС (у 55% пациентов), что отражает тяжесть течения заболевания или наличие его обострения.

2. Выявлена обратная связь содержания ДГЭАС с длительностью заболевания, стадией ХОБЛ, выраженностью одышки и кашля по ВАШ, а прямая – с показателями сатурации в артериальной крови, показателями функции внешнего дыхания, с пройденным расстоянием по тесту с 6-минутной ходьбой.

3. Стандартная терапия ХОБЛ в целом не влияет на содержание ДГЭАС в крови, но у пациентов с ростом содержания в крови ДГЭАС отмечается более существенное улучшение функции внешнего дыхания, чем у пациентов с падением концентрации данного гормона за период наблюдения.

 

О.В. Павлова, В.А. Кичигин, И.В. Мадянов

Городской клинический центр, г. Чебоксары

Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова

Республиканская клиническая больница, г. Чебоксары

Павлова Ольга Владимировна — заведующая отделением «Городской клинический центр» МЗ РЧ

 

 

Литература:

1. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких / Пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г. М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. — 96 с.

2. Чернеховская Н.Е., Федорова Т.А., Андреев В.Г. и др. Системная патология при хронической обструктивной болезни легких. — М.: «Экономика и информатика», 2005. — 192 с.

3. Чучалин А.Г. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких. — М.: Издательство «Атмосфера», 2003. — С. 13-19.

4. Laghi F., Adiguzel N., Tobin M. J. Endocrinological derangements in COPD // European respiratory journal. — 2009. — Vol.34, №4. — Р. 975-996.

5. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. — Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского ун-та, 1979. — 126 с.

6. Микоша А.С. Актуальные вопросы регуляции функции коры надпочечниковых желез. // Вестн. Рос. АМН. — 1997. — №8. — С. 6-10.

7. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Нижник А.Н. Формула жизни – дегидроэпиандростерон: свойства, метаболизм, биологическое значение // Монография ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России. — М. — 2004. — 155 с.

8. Schwartz A.G., Pashko L.L. Inhibition of adjuvant-induced arthritis by 16 alpha-fluoro-5-androsten-17-one // Mil.Med. — 2002. — Vol.167. — P. 60-63.

9. Schwartz A.G., Lewbart M.L., Pashko L.L. Inhibition of tumorogenesis by dehydroepiandrosterone and structural analogs // Cancer Chemoprevention. — 2001. — P. 443-455.

10. Dillon J.S. Dehydroepiandrosterone, dehydroepiandrosterone sulfate and related steroids: their role in inflammatory, allergic and immunological disorders // Curr. Drug. Targets. Inflamm. Allergy. — 2005. — Vol.4, №3. — P.377-385.

11. Hak A.E., Witteman J.C., de-Jong F.H. et al.Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol.87, №8. — P. 3632-3639.

12. Luo S.Q., Labrie C., Belanger A. et al. Combined effects of dehydroepiandrosterone and EM-800 on bone mass, serum lipids, and the development of dimethylbenz(A)anthracene-induced mammary carcinoma in the rat // Endocrinology. — 1997. — Vol. 138, № 8. — P. 3387-3394.

13. Feldman H.A., Johannes C.B., Araujo A.B. et al. Low dehydroepiandrosterone and ischemic heart disease in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study //Am.J. Epidemiol. — 2001. — Vol.153, №1. — P.79-89.

14. В. Подзолков, И. Медведев, Т. Ишина и др. Андрогенный дефицит у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Врач. — 2011. — №8. — С. 22.

15. Debigare R., Marquis K., Cote C.H. et al. Catabolic/anabolic balance and muscle wasting in patients with COPD // Chest. — 2003. — Vol.124. — P. 83-89.

16. Karadag F., Ozcan H., Karul A.B. et al. Sex hormone alterations and systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Int. J. Clin. Pract. — 2007. — Vol. 63. — P. 275-281.

17. Varsha Taskar Anxiety and depression in women with COPD // aviable from http://www.chestnet.org/memberResources/downloads/networks/2007/womenshealth.pdf. 2006.

18. Gift A.G. Validation of a vertical visual analogue scale as a measure of clinical dyspnea // Rehab. Nurs. — 1989. — Vol. 14. — P. 313-333.

19. Wolkowitz O.M., Reus V.I., Roberts E. Dehydroepiandrosterone treatment in depression // Biol. Psychiatry. — 1997. — №41. — P. 311-318.

20. Dumas de La Roque E. DHEA enhances lung function in COPD // Ann Endocrinol (Paris). — 2012. — Vol. 1. — P. 20-25.