Сопутствующие заболевания атопического генеза влияют на клиническое течение сахарного диабета I типа


Сахарный диабет в настоящее время является одним из самых распространенных заболеваний, которым, по данным Всемирной организации здравоохранения,  в мире страдает более 180 млн. больных [1]. Многочисленными исследованиями доказано, что инсулинозависимый сахарный диабет является хроническим аутоиммунным заболеванием [5,9]. В ходе развития аутоиммунной реакции при сахарном диабете I типа происходит активация  CD4+ Th1 лимфоцитов, которые стимулируют функциональную активность CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов, в результате последние осуществляют избирательную деструкцию β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы. Таким образом, сахарный диабет первого типа, дебютируя в молодом возрасте, приводит к нарушениям углеводного обмена. В свою очередь, атопические заболевания, такие как бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит и др., являются иммунопатологическими состояниями, предполагающими повышенную функциональную активность Th2 иммунорегуляторных клеток. При этом следует отметить, что атопические заболевания также характеризуются хроническим течением и их распространенность в настоящее время продолжает неуклонно расти [2, 14]. Таким образом, понимание роли отклонений в функционировании клеток иммунной системы, лежащих в основе патогенеза обсуждаемых заболеваний, позволит обеспечить дальнейшее совершенствование лечебно-профилактических мероприятий, как при атопических заболеваниях, так и при сахарном диабете.

Итак, результаты исследований, проведенных в последние десятилетия, позволили установить определяющую роль нарушения баланса функциональной активности Th1 и Th2 клеток в развитии атопии и аутоиммунных заболеваний, в частности — сахарного диабета I типа [10, 11]. В соответствии с этой концепцией патогенеза, как   уже упоминалось, атопические заболевания ассоциируются с возникновением воспалительной реакции в результате отклонения иммунного ответа с усилением функции Th2 клеток, что проявляется повышенным синтезом интерлейкинов 4, 5, 13 и иммуноглобулинов класса E. В свою очередь, повреждение клеток, продуцирующих инсулин, возникающее при сахарном диабете I типа, развивается в результате повышения активности Th1 типа, которые опосредованно через гиперпродукцию  гамма интерферона и интерлейкина-2 индуцируют механизмы клеточной деструкции.

Следует отметить, что данные проведенных оригинальных лабораторных исследований, убедительно продемонстрировали наличие антагонизма в функционировании CD4+ лимфоцитов: интерлейкин 4 и 13 угнетают дифференцировку лимфоцитов в направлении Th1- субпопуляции и наоборот гамма-интерферон — ингибирует активность T-хелперов 2 типа [7,10]. Тем не менее, взаимодействие иммунокомпетентных клеток in vivo представляется намного сложнее и не всегда укладывается в представленную концепцию антагонизма. Так,  результаты ряда исследований проведенных с использованием лабораторных животных, показали, что у мышей с нокаутом гена, кодирующего молекулу интерлейкина 4, могут  нарушаться и цитотоксические реакции, опосредуемые Th1 лимфоцитами, а нокаут гена гамма-интерферона у мышей линии NOD (с генетически предопределенным развитием сахарного диабета I типа) не предотвращает возникновения диабета [12, 16].

Неоднозначные данные фундаментальных лабораторных исследований определяют интерес к клиническому изучению этих патологических состояний, в том числе в аспекте взаимовлияния при одновременном  развитии атопического заболевания и сахарного диабета.

Анализируя данные научной литературы, следует выделить ряд клинических исследований, в которых предположение об антагонизме в механизмах развития атопии и сахарного диабета I типа находит прямое подтверждение. Так, Meerwaldt R.  и Odink R.J [13] при обследовании 555 детей с сахарным диабетом I типа с проведением анкетирования выявили у них меньшую  распространенность симптомов бронхиальной астмы, поллиноза и атопического дерматита по сравнению с группой контроля (777 детей без диабета). Подобные результаты были получены и другими учеными [4]. Наконец, многоцентровое исследование, проведенное в Европе [6], показало, что атопические заболевания, в частности бронхиальная астма, у пациентов с сахарным диабетом встречаются реже, что позволило авторам сделать вывод о протективной роли атопии в отношении развития сахарного диабета I типа. В свою очередь, в исследовании Caffarelli C и соавт. [3] была изучена распространенность атопии не только по данным опросников, но и по результатам кожного тестирования с неинфекционными аэро- и пищевыми аллергенами. При этом также была выявлена меньшая распространенность симптомов атопической патологии у пациентов с сахарным диабетом, но частота выявления IgE-зависимых реакций по результатам кожных проб не имела подобной тенденции.


В тоже время, наряду с работами, в которых показано клиническое значение функционального антагонизма Th1 и Th2 лимфоцитов при атопии и сахарном диабете, имеются исследования, не выявившие подобных закономерностей. Более того, анализ данных историй болезней значительного количества больных с атопическими заболеваниями и аутоиммунными расстройствами, в частности с сахарным диабетом I типа, показал наличие положительной ассоциации этих патологических состояний [15].

Таким образом, результаты проведенных к настоящему времени клинических исследований демонстрируют неоднозначность представлений о механизмах нарушений функционирования клеток иммунной системы при развитии таких иммунопатологических состояний как атопические заболевания и сахарный диабет.

Целью нашего исследования явилось изучение особенностей клинического течения сахарного диабета I типа у пациентов с сопутствующей атопической патологией.

Материалы и методы.


Под наблюдением находилось  35 пациентов с сахарным диабетом I типа. Средний возраст больных составил 29,6±4,5 лет. Диагноз сахарного диабета устанавливался на основании общепринятых критериев [1].

Всем больным было осуществлено специфическое аллергологическое обследование. Проводился анализ данных аллергологического анамнеза, при этом особое внимание уделялось наличию у пациента характерных симптомов атопических заболеваний: респираторных проявлений бронхиальной астмы и аллергического ринита, кожного синдрома, соответствующего диагностическим критериям атопического дерматита или крапивницы, а также отягощенного фармакотерапевтического анамнеза с высокой вероятностью IgE-зависимых реакций на медикаменты.

Комплекс аллергологического обследования также включал в себя постановку скарификационных кожных проб с неинфекционными аэроаллергенами: домашней пыли, D. pteronyssinus, шерсти кошки и собаки, пыльцы деревьев, луговых и сорных трав. Использовались диагностические аллергены производства «Биомед» (г. Москва). Обязательным условием являлась постановка двух контрольных проб: с 0,01% раствором гистамина дигидрохлорида и тест-контрольной жидкостью. Критерием положительных результатов являлось формирование зоны гиперемии и волдыря диаметром более 3 мм в месте нанесения аллергена. Кроме того, проводилось определение уровня IgE общего в сыворотке крови пациентов методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием диагностических наборов производства ЗАО «Вектор-Бест» (п. Кольцово). Повышение уровня IgE общего констатировалось при его значениях более 100 МЕ/мл.

По результатам анализа данных аллергологического анамнеза было выделено 2 группы больных. Первую группу составили 11 (31,4%) пациентов с высокой вероятностью наличия атопического заболевания. Оставшиеся 24 (68,6%) больных, у которых отсутствовали указания на сопутствующую атопическую патологию, были включены во II группу сравнения.

С целью проведения сравнительного анализа особенностей клинического течения сахарного диабета у пациентов первой и второй групп детально изучались показатели степени тяжести, уровня компенсации сахарного диабета, а также суточная потребность в инсулине и уровень гликолизированного гемоглобина.

Статистическая обработка результатов осуществлена с применением непараметрических критериев для двух независимых выборок, значимость различий была принята при p< 0,05.

Результаты.

Анализ полученных результатов показал, что по данным аллергологического анамнеза  у больных I группы,  5 пациентов предъявляли жалобы на наличие респираторных расстройств, типичных для аллергического ринита, при этом у 2 больных клиника аллергического ринита сочеталась с симптомами бронхиальной астмы. Последующий анализ данных анамнеза пациентов указанной группы позволил выявить 4 пациентов с анамнестическими указаниями на наличие атопического дерматита или крапивницы, а 2 больных имели отягощенный фармакотерапевтический анамнез, при этом клинические проявления перенесенных побочных лекарственных реакций соответствовали IgE-зависимым патологическим процессам (анафилаксия, крапивница, ангиоотек). Следует отметить, что диагноз аллергического ринита в последующем был подтвержден результатами кожного тестирования с соответствующими группами аллергенов у 4 (36,4%) пациентов. При этом у 2 больных была выявлена сенсибилизация к аллергену домашней пыли, а у оставшихся пациентов — повышенная чувствительность к аллергенам пыльцы растений. Наконец, уровень общего IgE в сыворотке крови у пациентов I группы достигал 126,3±56,6 МЕ/мл, что позволило выявить феномен гиперпродукции IgE у этих больных, который косвенно отражает возможную повышенную функциональную активность регуляторных Th2 лимфоцитов.

В свою очередь, у больных II группы, включавшей в себя пациентов с неотягощенным аллергологическим и фармакотерапевтическим анамнезом, концентрация IgE общего составляла не более 22,75±22,51 МЕ/мл (p=0,001), что указывает на значимое различие в функциональной активности Th2 типа CD4+ лимфоцитов у пациентов сравниваемых групп.

В тоже время, последующий анализ особенностей клинического течения сахарного диабета у пациентов обеих групп показал, что частота легкого и средне-тяжелого течения заболевания статистически не отличалась и составляла 72,2% и 65,2% у пациентов I и II группы соответственно, (p=0,98). Уровень компенсации сахарного диабета также не имел существенных различий, как и суточная потребность в инсулине и уровень гликолизированного гемоглобина (9,78±2,32% и 9,18±2,95% у пациентов I и II группы соответственно, p=0,52).

Таким образом, представленные результаты демонстрируют возможность развития IgE-опосредованных реакций у пациентов с сахарным диабетом I типа. При этом, несмотря на то, что нами не проводилось сравнительное исследование частоты атопических заболеваний у пациентов с сахарным диабетом в общей популяции, следует отметить, что атопия при сахарном диабете I типа не является редким феноменом. Так, отягощенный аллергологический анамнез имел место у 31,4% больных, а положительные результаты кожного тестирования с аллергенами наблюдались у 11,4% обследованных пациентов сахарным диабетом. Кроме того, несмотря на достоверные различия в уровне сывороточного IgE у пациентов изучаемых групп, нам не удалось выявить значимых отличительных особенностей в клиническом течении сахарного диабета у больных с сопутствующим атопическим заболеванием и у пациентов без атопии. Следовательно, полученные результаты ставят под сомнение возможную протективную роль атопии в отношении сахарного диабета, как патологического процесса с антагонистическим механизмом патогенеза. Тем не менее, принимая во внимание ограниченное количество обследованных пациентов, становится очевидной необходимость дальнейшего наблюдения больных с сочетанной патологией, расширение и углубление методов обследования этих пациентов, что позволит наиболее полно и объективно охарактеризовать как отдельные этапы патогенеза этих заболеваний, так и обосновать новые подходы к лечению.

О.В. Скороходкина, А.В. Лунцов

Казанский государственный медицинский университет

Литература:

1.      Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: учебное пособие. — М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. — 512 с.

2. Хаитов Р.М. (ред.) Клиническая аллергология: руководство для практических врачей. — М.: «МЕДпресс-информ», 2002. — 624 с.

3. Caffarelli C., Cavagni G., Pierdomenico R. Et al. Coexistence of IgE-mediated allergy and type 1 diabetes in childhood // Int. Arch. Allergy Immunol. — 2004. — Vol. 134, № 4. — P. 288-294.

4. Cardwell C.R., Shields M.D., Carson D.J. et al. A meta-analysis of the association between childhood type 1 diabetes and atopic disease // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26, № 9. — P. 2568-2574.

5. Creusot R.J., Fathman C.G. Gene therapy for type 1 diabetes: a novel approach for targeted treatment of autoimmunity // J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 114, № 7. — P. 892-894.

6. Decreased prevalence of atopic diseases in children with diabetes. The EURODIAB Substudy 2 Study Group // J. Pediatr. — 2000. — Vol. 137, № 4. — P. 470-474.

7. Enelow R., Baramki D.F., Borish L.C. Inhibition of effector T lymphocytes mediated through antagonism of IL-4 // J. Allergy Clin. Immunol. — 2004. — Vol. 113, № 3. — P. 560-562.

8. Hung J.T., Liao J.H., Lin Y.C. Immunopathogenic role of TH1 cells in autoimmune diabetes: evidence from a T1 and T2 doubly transgenic non-obese diabetic mouse model // J. Autoimmun. — 2005. — Vol. 25, № 3. — P. 181-192.

9. Kimpimäki T., Kulmala P., Savola K. et al. Natural history of beta-cell autoimmunity in young children with increased genetic susceptibility to type 1 diabetes recruited from the general population // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol.87, № 10. — P. 4572-4579.

10. Kroemer G., Hirsch F. Differential involvement of Th1 and Th2 cytokines in autoimmune diseases // Autoimmunity. — 1996. — Vol. 24, № 1. — P. 25-33.

11. Magnan A., Vervloet D. Pathophysiological mechanisms of asthma and atopy: old and new concepts // Bull. Acad. Natl. Med. — 2005. — Vol. 189, № 7. — P. 1451-1459.

12. Matsui S., Ahlers J.D., Vortmeyer A.O. A model for CD8+ CTL tumor immunosurveillance and regulation of tumor escape by CD4 T cells through an effect on quality of CTL // J. Immunol. — 1999. — Vol. 163, № 1. — P. 184-193.

13. Meerwaldt R., Odink R.J. A lower prevalence of atopy symptoms in children with type 1 diabetes mellitus // Clin. Exp. Allergy. — 2002. — Vol. 32, № 2. — P. 254-255.

14. Ring J., Krämer U., Schäfer T. et al. Why are allergies increasing? // Curr. Opin. Immunol. — 2001. — Vol. 13, № 6. — P. 701-708.

15. Sheikh A., Smeeth L., Hubbard R. There is no evidence of an inverse relationship between TH2-mediated atopy and TH1-mediated autoimmune disorders: Lack of support for the hygiene hypothesis // J. Allergy Clin. Immunol. — 2003. — Vol. 111, № 1., P. 131-135.

16. Trembleau S., Penna G., Gregori S. IL-12 administration accelerates autoimmune diabetes in both wild-type and IFN-gamma-deficient nonobese diabetic mice, revealing pathogenic and protective effects of IL-12-induced IFN-gamma // J. Immunol. — 2003. — Vol. 170, № 11. — P. 5491-5501.

17. Tzeng S.T.,  Hsu S.G.,  Fu L.S. et al. Prevalence of atopy in children with type 1 diabetes mellitus in central Taiwan // J. Microbiol. Immunol. Infect. — 2007. — Vol. 40, № 1. — P. 74-80.