За прошедшие десятилетия с момента открытия инсулина совершенствовалась технология его производства и применения в лечении больных сахарным диабетом. Если на заре инсулинотерапии основной задачей была борьба за выживание пациентов, то в последние годы совершенствование инсулинотерапии направлено на улучшение «качества жизни», воплощение в действительность цели лечения — достижение стабильной компенсации, обеспечивающей больному сахарным диабетом полноценную жизнь. Как выглядит современная инсулинотерапия, в чем ее собенности и какие опасности она таит — на эти и другие вопросы отвечает ассистент кафедры эндокринологии ГОУ ДПО Казанская государственная медицинская академия Росздрава, кандидат медицинских наук, заведующая эндокринологическим отделением НУЗ Отделенческой клинической больницы на станции Казань ОАО «РЖД», главный внештатный эндокринолог Горьковской железной дороги Людмила Николаевна Куршакова.
— Людмила Николаевна, какие виды инсулина применяются для лечения сахарного диабета в настоящее время? В чем их особенности, преимущества и недостатки?
— Использование инсулина в лечении больных сахарным диабетом начато в 1922 году. На протяжении почти 60 лет применялись препараты инсулина, полученные из поджелудочной железы свиней и крупного рогатого скота. В начале 80-х годов было налажено промышленное производство человеческого инсулина с использованием рекомбинантной ДНК-технологии. На сегодняшний день выпуск и применение инсулинов животного происхождения в развитых странах мира прекращено.
Препараты инсулина различаются по длительности действия: короткого и ультракороткого, которые имитируют нормальную физиологическую секрецию инсулина поджелудочной железой в ответ на прием пищи; продленного действия, которые имитируют базальную секрецию инсулина; препараты инсулина комбинированного действия (смешанные инсулины), которые сочетают оба эффекта.
Инсулины короткого действия, человеческие генно-инженерные имеют начало действия обычно через 30-60 минут после подкожного введения, максимум — через 2-4 часов и продолжительность действия до 6-8 часов. При подкожной инъекции инсулина короткого действия сахароснижающий эффект начинается медленнее и продолжается дольше, чем физиологическая секреция инсулина. Чтобы свести к минимуму этот недостаток лечения, подкожные инъекции человеческого инсулина короткого действия обычно рекомендуют производить примерно за 30-40 минут до приема пищи для того, чтобы пик концентрации инсулина в крови совпадал с максимальным подъемом уровня глюкозы крови после еды, а в промежутках между основными приемами пищи делать дополнительные «перекусы».
Инсулины ультракороткого действия (аналоги инсулина человека) имеют более быстрое начало действия (5-15 минут), более быстрое наступление пика действия (1-2 часа) и более короткую продолжительность действия (4-5 часов) по сравнению с инсулином короткого действия. Профиль действия такого инсулина обеспечивает больным, ведущим активный образ жизни, большую гибкость в отношении режима дня, питания и физической активности.
Инсулины продленного действия включают инсулины средней длительности действия и длительного действия. У инсулинов средней длительности действия (изофан-инсулин человеческий генно-инженерный) начало сахароснижающего эффекта наблюдается через 1,5-2 часа; пик спустя 6-10 часов; продолжительность 12-16 часов. У инсулинов длительного действия (аналоги инсулина человека) начало сахароснижающего эффекта наблюдается через 1-2 часа; пик действия не выражен, общая продолжительность до 24 часа.
Особенности сахароснижающего эффекта препаратов инсулина комбинированного действия (смешанные инсулины) зависят от соотношения компонентов смеси, действующих раздельно.
— В чем отличия отечественных препаратов инсулина от зарубежных?
— В настоящее время применяются отечественные генно-инженерные инсулины, которые по своим параметрам соответствуют генно-инженерным инсулинам зарубежного производства. В нашей клинике имеется положительный опыт применения этих инсулинов у больных, страдающих сахарным диабетом II типа.
— Как применяются готовые смеси? В чем их плюсы и минусы?
— В последние годы широкое распространение в лечении больных сахарным диабетом II типа получили смешанные инсулины с фиксированным соотношением инсулинов короткого и продленного действия. Назначение смешанных инсулинов наиболее оптимально и обоснованно для пациентов, которые нуждаются в простом и удобном режиме инсулинотерапии, особенно на начальном этапе при переводе с таблетированных сахароснижающих препаратов.
Комбинированные препараты инсулина представляют собой суспензии, состоящие из нейтрального растворимого инсулина короткого действия и инсулина-изофан (средней длительности действия) в определенных соотношениях. Такое сочетание инсулинов разной продолжительности действия в одном препарате позволяет избавить пациента от двух инъекций при раздельном использовании препаратов. Продолжительность и пик действия инсулина зависит от пропорции смешиваемых инсулинов.
Если двухкратное введение инсулина продленного действия у больных с сахарным диабетом II типа не обеспечивает адекватного гликемического контроля, то рекомендуется введение комбинированного инсулина. В подобных случаях следует отдавать предпочтение готовой смеси инсулина в пропорции 30/70. Использование подобной готовой смеси инсулина обеспечивает рациональную и «физиологическую» пропорцию инсулина короткого действия (1/3) и средней продолжительности действия (2/3), которая покрывает потребность как в «болюсном», так и «базисном» инсулине у больных диабетом II типа. Терапия готовыми смесями в пропорции 30/70 начинается с суточной дозы 0,4-0,6 ЕД/кг массы тела, обычно разделенной поровну на 2 инъекции — перед завтраком и ужином, у части пациентов 2/3 суточной дозы назначается перед завтраком и 1/3 — перед ужином. Далее доза инсулина при необходимости постепенно увеличивается каждые 2-4 дня на 2-6 ЕД, до достижения целевых уровней контроля.
Готовые смеси инсулинов наиболее удобны для пациентов со стабильным режимом дня и питания, а также для лиц пожилого возраста.
Готовые смеси инсулинов широко используются во всех странах, например в Германии 60% больных сахарным диабетом II типа находятся на этих инсулинах.
Инсулинотерапия у таких пациентов сопровождается регулярным контролем гликемии натощак, после еды и уровня HbA1c. При необходимости осуществляется смена режима инсулинотерапии.
Больным сахарным диабетом I типа использование готовых смесей инсулина не целесообразно.
— Как подбираются дозы инсулина? Какие особенности подбора пациентов разного возраста?
— Введение инсулина является единственно возможным средством лечения больных сахарным диабетом I типа. Современная тактика инсулинотерапии позволяет сделать их образ жизни очень близким к нормальному.
Общепризнанной стратегией лечения больных сахарным диабетом I типа является интенсифицированная инсулинотерапия. Под интенсифицированной инсулинотерапией подразумевается режим многократных инъекций инсулина, имитирующий физиологическую секрецию инсулина β-клетками, прием углеводсодержащих продуктов с расчетом хлебных единиц (ХЕ), обучение пациента в школе больного сахарным диабетом.
Как известно, в физиологических условиях базальная секреция инсулина происходит непрерывно (в том числе и в отсутствие приема пищи, и ночью) и составляет около одной единицы инсулина в час. Чтобы поддержать гликемию в пределах нормы во время еды, требуется значительная прандиальная (алиментарная) секреция инсулина.
Эту сложную кинетику секреции инсулина с относительно постоянным базальным и варьирующим после приема пищи уровнем можно имитировать следующим образом: перед приемами пищи больной вводит различные дозы (расчет по ХЕ) инсулина короткого или ультракороткого действия, а базальная инсулинемия поддерживается инъекциями инсулина пролонгированного действия. Такой вид инсулинотерапии называется также базис-болюсной инсулинотерапией.
Средняя доза суточная инсулина при диабете I типа составляет 0,5-0,75 единиц на килограмм массы тела больного в сутки. Доза болюсного (пищевого) инсулина определяется по количеству принятых углеводов в ХЕ. При расчете дозы инсулина обычно назначают в завтрак 1,5-2 ед на 1 ХЕ, в обед — 1,0-1,5 ед на 1 ХЕ и вечером — 1,0-1,2 ед на 1 ХЕ. Соотношение болюсного (пищевого) и базального инсулина составляет 1/2-1/2 или 2/3-1/3 соответственно от суточной дозы.
Как бы ни приближалась интенсифицированная инсулинотерапия к физиологическим условиям, не следует забывать, что профиль действия инсулина, введенного подкожно, не совсем точно соответствует физиологической кинетике секреции инсулина. Этот вид инсулинотерапии также подразумевает, что больной ежедневно несколько раз определяет уровень глюкозы крови и учитывает эти показатели при выборе дозы инсулина. Как правило, больные делают инъекции инсулина короткого действия перед едой трижды в сутки, иногда и чаще. Базальная потребность в инсулине покрывается чаще всего двумя инъекциями инсулина пролонгированного действия в сутки.
Наиболее частой схемой интенсифицированной инсулинотерапии является следующая комбинация инъекций: утром (перед завтраком) введение инсулина короткого или ультракороткого и пролонгированного действия; днем (перед обедом) введение инсулина короткого или ультракороткого действия; вечером (перед ужином) введение инсулина короткого или ультракороткого действия; на ночь введение инсулина пролонгированного действия.
Такая схема является базовой, у каждого больного в определенные дни она может претерпевать изменения: количество инъекций инсулина короткого действия может быть больше или меньше в зависимости от конкретных обстоятельств (например, дополнительные приемы пищи, неожиданно высокие цифры сахара крови, сопутствующие заболевания и др.). Две инъекции инсулина средней длительности действия можно заменить одной инъекцией инсулина гларгин (Лантус) утром или на ночь. Медленное высвобождение Лантуса после инъекции приводит к беспиковому, с постоянной концентрацией профилю действия инсулина на протяжении суток.
Сахарный диабет II типа является прогрессирующим заболеванием с неуклонным снижением функции бета-клеток, что в конечном счете, определяет неизбежность инсулинотерапии. Современные инсулины позволяют подобрать оптимальную схему инсулинотерапии с учетом индивидуальных особенностей пациента.
Если предшествующая терапия в виде изменения образа жизни и приема пероральных сахароснижающих препаратов не принесла успеха, то рекомендуется инсулинотерапия. Выбор инсулина зависит от уровня остаточной инсулиновой секреции, длительности диабета, массы тела, образа жизни, пищевых привычек, возможности качественного обучения самоконтролю и мотивации каждого конкретного пациента.
При проведении инсулинотерапии у больных диабетом II типа соблюдаются определенные этапы:
На первом этапе назначается стартовая доза в виде однократной инъекции инсулина продленного действия 0,1-0,2 Ед/кг массы тела перед сном. Каждые 3-4 дня проводится титрация дозы инсулина по уровню гликемии натощак. Цель уровня глюкозы натощак -6,0 ммоль/л
На втором этапе при гликемии после еды более 9,0 ммоль/л добавляют вторую инъекцию инсулина продленного действия 0,1-0,2 Ед/кг массы тела перед завтраком. Каждые 3-4 дня проводится титрация дозы инсулина по уровню гликемии после еды. Регулярно оценивается динамика веса, при отрицательной динамике уменьшается калорийность рациона и, по возможности, увеличиваются физические нагрузки.
При неудовлетворительном метаболическом контроле, увеличении суточной дозы инсулина более 30-40 Ед показана монотерапия инсулином.
Существуют несколько вариантов режимов инсулинотерапии при сахарном диабете II типа.
Одна инъекция инсулина продленного действия или аналога инсулина пролонгированного действия перед сном или перед завтраком.
Готовая смесь инсулина в пропорции 30/70 в режиме одной инъекции (перед завтраком или перед ужином) или 2-3 инъекций (перед завтраком и перед ужином, или перед завтраком, перед обедом и перед ужином).
Комбинация инсулина продленного (в 1-2 инъекции) или аналогов инсулина пролонгированного действия и инсулина короткого либо аналогов сверхкороткого действия, вводимых перед основными приемами пищи.
При уровне HbA1c>7,5%, но<8,5%, предпочтителен старт с базального инсулина. При уровне HbA1c>8,5% предпочтительнее назначение комбинированного инсулина.
Средняя суточная доза инсулина при диабете II типа составляет 1,5-1,75 ед/кг/сут за счет преодоления инсулинорезистентности.
Методы профилактики увеличения массы тела у больных сахарным диабетом II типа, находящихся на инсулинотерапии, включают обучение пациентов, ведение пищевого дневника, снижение калорийности рациона, ограничение употребления поваренной соли и повышение физической активности.
Больным диабетом II типа с избыточным весом показана комбинированная терапия инсулином и метформином, для которой характерны не только дополнительное снижение гликемии натощак, но и уменьшение потребности в экзогенном инсулине (17-30%), а также низкий риск гипогликемий, липопротективный эффект.
Главным критерием адекватности дозы инсулина у таких больных является уровень гликемии. Для пожилых пациентов целевые показатели гликемии должны быть строго индивидуализированы.
Как правило, необходимость в инсулинотерапии прямо пропорциональна длительности диабета; по некоторым данным, через 10-12 лет после дебюта заболевания в подобном лечении нуждаются почти 80% больных.
Своевременная и адекватная инсулинотерапия в виде монотерапии или в комбинации с таблетированными сахароснижающими препаратами позволяет у больных диабетом II типа поддержать долгосрочный метаболический контроль и предотвратить или отсрочить развитие сосудистых осложнений.
— Какие риски и побочные эффекты наблюдаются при проведении инсулинотерапии?
— Инсулин — самое эффективное сахароснижающее средство. В отличие от других препаратов у инсулина не существует максимального предела дозы, выше которого теряется терапевтическая эффективность. Коррекция доз вводимого инсулина проводится по результатам гликемического профиля. Исследования уровня глюкозы крови осуществляются до 6 — 8 раз в сутки.
Несмотря на большие достижения в технологии производства инсулина, современные режимы инсулинотерапии и обучение больных в школах больного сахарным диабетом, можно видеть разнообразные побочные эффекты, развивающиеся при введении инсулина.
Одним из самых серьезных осложнений лечения сахарного диабета является развитие гипогликемий. Гипогликемия может быть легкой в том случае, если купируется самим больным и тяжелой — если требуется помощь посторонних. Наиболее частыми провоцирующими факторами развития гипогликемии являются: нарушение диеты (дефицит углеводов в рационе питания, пропуск приема пищи, опоздание приема пищи, прием алкоголя); передозировка инсулина; длительная физическая нагрузка; отсутствие при себе легкоусваиваемых углеводов для купирования легкой гипогликемии.
— Какие могут быть ошибки во время проведения инсулинотерапии?
— При проведении инсулинотерапии наблюдаются следующие типичные ошибки:
Использование обычных, не предназначенных для инъекций инсулина шприцев или введение инсулина без учета маркировки инсулиновых шприцев (1 мл — 100 Ед; 1 мл — 40 Ед); продленные инсулины перед введением тщательно не перемешиваются; введение холодного инсулина; смешивание в одном шприце инсулинов разной продолжительности действия; введение инсулина с просроченным сроком годности; нарушение техники инъекции инсулина; не соблюдение времени приема пищи после инъекции инсулина.
— Какие пути совершенствования инсулинотерапии существуют в настоящее время?
— В настоящее время широко используются современные режимы инсулинотерапии и препараты инсулина, позволяющие больному вести активный образ жизни и предупредить у него развитие поздних осложнений диабета. Используются устройства для введения инсулина — инсулиновые шприц-ручки с шагом дозы 1 или 0,5 Ед готовые к употреблению или со сменным картриджем.
Несмотря на успешное лечение быстродействующими аналогами инсулина и аналогами длительного действия и частое самостоятельное мониторирование уровней глюкозы крови при лечении многократными ежедневными инъекциями, молодые люди, страдающие диабетом, члены их семей и лечащие врачи продолжают бороться за ежедневный метаболический контроль. Рекомендованные, соответствующие возрасту показатели гликозилированного гемоглобина (HbA1с) достигаются у минимального числа пациентов. Кроме того, качество жизни молодых людей, страдающих диабетом, нарушается неприятной ежедневной рутиной, страхом развития гипогликемии и различным влиянием на них их ровесников. Наконец, подростковый период, с его гормональными и поведенческими особенностями, ускоряет темп развития осложнений диабета и постоянно ухудшает соблюдение режима лечения в этой группе пациентов. Поэтому можно понять, что технологии в форме инсулиновых помп и систем непрерывного мониторирования глюкозы в реальном времени набирают популярность среди врачей лечебных центров, специализирующихся на лечении диабета в педиатрии, по всему миру. Непрерывное подкожное введение инсулина, известное как помповая инсулинотерапия, представляет собой форму усиленной инсулинотерапии для людей, страдающих диабетом, с мощной базой доказательств ее эффективности при сахарном диабете I типа.
При помповой инсулинотерапии путем постоянного с разной скоростью подкожного введения быстродействующего инсулина достигается тщательный гликемический контроль; на 3-4% снижаются показатели HbA1с, уменьшаются колебания гликемии в течение суток, на 75% снижается риск развития гипогликемических состояний любой степени тяжести, уменьшается выраженность феномена «утренней зари», снижается ежедневная доза инсулина, снижается риск развития микрососудистых осложнений сахарного диабета, улучшается качество жизни пациентов, повышается их приверженность к лечению.
Светлана Емельянова