Актуальность. Увеличение заболеваемости злокачественными опухолями пищевода, а также неблагоприятный прогноз при этой патологии требует поиска точных методов ранней диагностики предраковых и фоновых состояний, позволяющих определять врачебную тактику и имеющих прогностическое значение.
Пятилетняя выживаемость при раке пищевода составляет лишь 10 % (результаты скрининга населения EUROCARE -2 в Европе) и не зависит от гистологического типа опухоли и степени ее дифференцировки. Низкий уровень пятилетней выживаемости отчасти связан с поздней диагностикой рака пищевода. По данным Е.М. Аксель (2006 г.), в 1996, 2000 и 2004 годах в России подавляющее большинство случаев рака пищевода (71,6%, 73,3% и 70,0% соответственно) диагностировалось в III — IV стадиях заболевания [1].
Наиболее частой опухолью пищевода до недавнего времени являлся плоскоклеточный рак (до 90-95% злокачественных новообразований) [3]. В России, США, странах Западной Европы, а также в ряде стран Азии в течение последних нескольких десятилетий отмечается значительный подъем заболеваемости аденокарциномой пищевода [6, 13, 15].
Как показано в большом количестве работ, аденокарцинома пищевода развивается из очагов железистого эпителия, замещающих нормальный многослойный плоский эпителий пищевода при тяжелом гастроэзофагеальном рефлюксе — состоянии впервые описанным английским хирургом Норманом Руппертом Барреттом в 1950 г. и в дальнейшем получившем его имя («пищевод Барретта»). [5].
В связи со значительными колебаниями протяженности очагов железистого эпителия, сложностью эндоскопического определения границы между пищеводом и желудком, а также наличием различных гистологических вариантов железистого эпителия, определение понятия «пищевод Барретта» (ПБ) до сих вызывает дискуссии. В патологических очагах может обнаруживаться эпителий по гистологическому строению соответствующий желудочному фундальному (секретирующему), желудочному переходному (не секретирующему пищеварительных соков, но обладающему устойчивостью к кислотам) и кишечному (характеризующемуся наличием бокаловидных клеток) эпителию [12]. Американская Академия Гастроэнтерологии дает следующее определение ПБ: эндоскопически определяемое изменение эпителия слизистой оболочки пищевода любой протяженности, имеющее гистологическое строение, соответствующее кишечной метаплазии. [16]. Европейский Консенсус Гастроэнтерологов (6-й конгресс OESO, 2003) дает несколько более широкое определение: пищевод Барретта — поражение пищевода, при котором происходит замещение нормального плоского эпителия железистым эпителием на участке любой протяженности, располагающемся выше гастроэзофагеального соединения, которое может быть выявлено макроскопически и подтверждено при помощи гистологического исследования. [14]. В настоящее время для обозначения всех видов железистого эпителия, развивающихся в слизистой оболочки пищевода, многими американскими авторами вместо «пищевода Барретта» предлагается использовать понятие «пищевод, выстланный цилиндрическим эпителием». В своем исследовании мы использовали термин «пищевод Барретта» в том же значении, что и сам Норманн Рупперт Барретт, подразумевая пищевод, выстланный цилиндрическим эпителием.
Единого мнения в отношении лечебной тактики при пищеводе Барретта на данный момент не выработано. Однако необходимо отметить тенденцию к смене радикального подхода (резекция пищевода при обнаружении дисплазии любой степени тяжести в ПБ) консервативным (противорефлюксная терапия, применение эндоскопического вмешательства при дисплазии в ПБ). [8, 9]
Несмотря на значительное количество публикаций за последние 20 лет, вопрос о происхождении цилиндрического эпителия в пищеводе Барретта до сих пор не решен. Обсуждаются следующие механизмы: 1) замещение плоского эпителия пищевода растущим вверх желудочным кардиальным [7]; 2) разрастание и трансформация собственных желёз пищевода [10]; 3) дифференцировка базальных клеток плоского эпителия в цилиндрический эпителий при определённых условиях [11].
До сих пор не разработаны критерии иммуногистохимической (ИГХ) и гистохимической диагностики ПБ для применения в повседневной практике. Остаются актуальными исследования молекулярных характеристик цилиндрического эпителия ПБ, достоверно указывающих на риск развития аденокарциномы, а также поиск рационального протокола терапии в зависимости от типа метаплазии.
Нами было проведено собственное исследование, целью которого было изучение морфогенеза метаплазий, дисплазий и аденокарцином в пищеводе Барретта. Для достижения этой цели решались следующие задачи: 1) изучить иммуногистохимический фенотип нормального эпителия пищевода у взрослых лиц разного возраста и у плодов; 2) провести анализ изменений в эпителии пищевода при различных формах метаплазий; 3) исследовать диспластические процессы в пищеводе Барретта; 4) изучить иммуногистохимический фенотип аденокарцином, возникающих из пищевода Барретта; 5) создать оптимальный алгоритм иммуногистохимической диагностики для повседневного морфологического исследования пищевода Барретта в онкологической практике.
Материал и методы исследования. В соответствии с поставленными целью и задачами исследования за период с 2001 по 2007 гг было проведено проспективное гистологическое, гистохимическое и иммуногистохимическое изучение материала от 87 больных с эндоскопически выявленной патологией пищевода (в Клиническом онкологическом диспансере Минздрава РТ, г.Казань), в том числе 67 случаев с подозрением на пищевод Барретта (ПБ) и 20 злокачественных новообразований нижней трети пищевода. Контрольная группа включала аутопсийный материал нормального пищевода взрослых лиц (4 случая) и плодов (6 случаев).
Эндоскопическое исследование пораженного пищевода включало в себя определение границы между пищеводом и желудком (Z -линии). При подозрении на пищевод Барретта или злокачественное новообразование пищевода производилась биопсия только из подозрительных очагов в нижней трети пищевода, расположенных проксимальнее Z-линии и отделенных от желудка полосой нормального плоского эпителия шириной не менее 1,5 см. Для облегчения визуализации очагов кишечной метаплазии применялась хромоэндоскопия с использованием метиленовой сини.
Материалом для исследования служили парафиновые блоки биопсийного, аутопсийного и операционного материала. Для гистологического исследования использовались парафиновые срезы толщиной 5-7 мкм, окрашенные гематоксилином и эозином. Для выявления веществ мукополисахаридной природы применялись методы гистохимического окрашивания Шифф-йодной кислотой (ШИК) по Мак-Манусу, альциановым синим по Стидмену, толуидиновым синим, комбинированное окрашивание альциановым синим и ШИК (по Моури). При исследовании кишечной метаплазии в ПБ оценивался клеточный состав и гистохимические свойства с использованием аналогичных критериев для кишечной метаплазии в желудке, предложенных отечественными и зарубежными авторами (Аруин Л.И., 1998, Voutilainen M., 1999) [2, 17].
Проводилось иммуногистохимическое (ИГХ) исследование с использованием моно- и поликлональных первичных антител к белкам промежуточных филаментов эпителиальных клеток (цитокератинам — ЦКР №7, №20, ЦКР высокого молекулярного веса, ЦКР-PAN), клеток мезенхимального происхождения (виментину), маркерам дисплазии (р53, циклину D1) и пролиферации (Ki-67), а также ряду других тканеспецифических белков (эпителиальному мембранному антигену, раковому эмбриональному антигену, виллину, лизоциму, CD68, миелопероксидазе, коллагену IV). В иммуногистохимических реакциях использовалась система визуализации стрептавидин-биотин (LSAB), DAKO [4].
Подсчет индекса пролиферации (по метке Ki-67) выполняли с помощью системы для морфометрии на базе микроскопа Leica CTR 5000IBM PC и персонального компьютера Pentium 4 и пакета программ » Leica Qwin 3000″. При исследовании ПБ подсчет индекса пролиферации проводился отдельно в глубоких и поверхностных отделах метапластических желез.
Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программы «Microsoft Excel» пакета «Microsoft Office 2003» с определением доверительного интервала для средней (по Р. Фишеру) и величины p (достоверность различий между изучаемыми группами). Степень достоверности различий показателей пролиферации между исследованными группами наблюдений оценивали с помощью t -критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при 95% уровне значимости (р < 0,05).
Результаты собственных исследований. У плодов на сроке 14-16 недель гестации эпителиальная выстилка пищевода и была представлена многослойным кубическим эпителием со светлыми вакуолями (соотвствующим переходному эпителию взрослых лиц). На сроке 18-20 недель гестации в пищеводе плодов одновременно обнаруживались участки и плоского, и многорядного кубического эпителия. На сроке 20-25 недель гестации выстилка пищевода была представлена преимущественно зрелым многослойным плоским неороговевающим эпителием. Гистохимически, при помощи ШИК-реакции, была выявлена позитивная реакция на гликоген в эпителии пищевода плодов всех исследованных сроков гестации. С увеличением срока гестации интенсивность ШИК-реакции увеличивалась от слабой (12-16 нед.) до яркой (18-20 нед. и более). При помощи иммуногистохимического метода на сроке 12-14 недель гестации в эпителии пищевода плода выявлялась яркая позитивная реакция на ЦКР№7 и ЦКР- PAN, негативная реакция на ЦКР№20 и виллин. Реакция на ЦКР высокого молекулярного веса (характерная для нормального эпителия пищевода взрослых лиц) на этом сроке была негативной. На 18-20 неделе гестации в эпителии пищевода плода выявлялась яркая позитивная реакция на ЦКР- PAN, яркая позитивная реакция на ЦКР высокого молекулярного веса и негативная реакция на ЦКР№7, ЦКР№ 20 и виллин. На сроках 20-25 недель гестации реакция на ЦКР высокого молекулярного веса в эпителии пищевода была ярко позитивной; на ЦКР№20 и виллин — негативной.
Среди 64 случаев гистологически выявленной железистой метаплазии эпителия пищевода взрослых лиц в зависимости от строения и гистохимических характеристик мы выделили 2 основных варианта: желудочная и кишечная (в т.ч. «полная» и «неполная»). Кроме того, в отдельную группу отнесены случаи кишечной метаплазии на фоне желудочной метаплазии.
Желудочная метаплазия эпителия пищевода была выявлена у 28 больных, возраст которых составлял от 38 до 74 лет (в среднем 52,8 лет); 20 (71,4%) пациентов были мужского и 8 (28,56%) женского пола. В ПБ при метаплазии желудочного типа гистохимически определялись нейтральные муцины (яркая или умеренная ШИК реакция), гистохимические реакции на кислые и сульфатированные муцины были негативными.
Иммуногистохимически желудочная метаплазия характеризовалась яркой позитивной реакцией с антителами к ЦКР №7, слабой или негативной реакцией с антителами к виллину, слабой апикальной реакцией на РЭА и негативной реакцией на ЦКР №20. В 7 из 28 случаев (25%) желудочной метаплазии была обнаружена позитивная реакция с антителами к цитокератинам высокой молекулярной массы.
При анализе маркера Ki -67 в случаях желудочной метаплазии в поверхностных отделах желез пролиферация была низкой (4,15±0,21%), в глубоких отделах — высокой (55,6±6,2%) (рис.1).
Рис.1 Метаплазия эпителия пищевода желудочного типа высокий уровень пролиферации в глубоких отделах желез (индекс пролиферации по метке Ki-67 68%), 400х. LSAB-метод. Хромоген — DAB
Кишечная метаплазия была выявлена у 23 пациентов в возрасте от 31 до 61 года (в среднем 52,6 года). 17 лиц были мужского и 6 — женского пола. Метаплазия эпителия пищевода кишечного типа гистологически характеризовалась наличием в железах бокаловидных и цилиндрических клеток.
С помощью гистохимического и иммуногистохимического методов была выделена «полная» (7 случаев) и «неполная» (16 случаев) кишечная метаплазия. При «полной» кишечной метаплазии отмечалось окрашивание секрета бокаловидных клеток на нейтральные (ШИК-реакция по Мак-Манусу) и кислые (альциановым синим по Стидмену, рН 2,5) муцины, негативная гистохимическая реакция на сульфомуцины (окраска толуидиновым синим, рН 1,0). Цилиндрические клетки, лежащие между бокаловидными клетками не окрашивались гистохимическими методами на муцины. При «неполной» кишечной метаплазии секрет бокаловидных клеток включал не только нейтральные и кислые, но и сульфатированные муцины. При этом виде метаплазии в цилиндрических клетках, лежащих между бокаловидными клетками гистохимически выявлись кислые муцины (окрашивание альциановым синим по Стидмену, рН 2,5).
Иммуногистохимически «неполная» кишечная метаплазия характеризовалась яркой умеренной очаговой реакцией на ЦКР№7, очаговой неравномерной реакцией на ЦКР №20, яркой позитивной реакцией на виллин (апикально) и РЭА (цитоплазматически и апикально). Фенотип «полной» кишечной метаплазии по данным иммуногистохимического анализа включал в себя экспрессию ЦКР №7 в поверхностном и глубоком слоях железистого эпителия, яркую положительную реакцию на ЦКР №20 в поверхностных отделах желез и позитивную апикальную реакцию на виллин, апикальную реакцию на РЭА (рис.2).
Рис.2 Метаплазия эпителия пищевода кишечного типа: позитивная реакция на виллин (более ярко — апикально), 200х. LSAB-метод. Хромоген — DAB
В 6 случаях из 23 (26,1%) кишечной метаплазии была обнаружена позитивная реакция (от умеренной до яркой) с антителами к цитокератинам высокой молекулярной массы.
При кишечной метаплазии уровень пролиферации в поверхностных отделах желез был достоверно выше (р<0,05), чем при метаплазии желудочного типа и составлял в среднем 8,45±0,33%. Средний уровень пролиферации в глубоких отделах желез был высоким (62±5,8%), разница с метаплазией желудочного типа статистически недостоверна (р>0,05).
Желудочная метаплазия с очагами кишечной метаплазии была выявлена в 13 случаях, у 10 мужчин и 3 женщин в возрасте от 48 до 74 лет (средний возраст 59,6 лет). Гистологически эта патология пищевода характеризовалась наличием единичных желез, содержащих бокаловидные клетки среди преобладающих по количеству желез желудочного типа (без бокаловидных клеток).
Гистохимически в метапластических железах желудочного типа выявлялись нейтральные муцины при отсутствии в них кислых и сульфатированных муцинов.
Участки кишечного строения по гистохимическим свойствам были отнесены к «неполной» кишечной метаплазии: отмечалось накопление кислых, нейтральных и сульфатированных муцинов в бокаловидных клетках, а также положительная реакция на кислые муцины в цилиндрических клетках.
Иммуногистохимический фенотип очагов кишечного строения (на фоне желудочной метаплазии) соответствовал полной или неполной кишечной метаплазии и отличался от окружающих желез желудочного типа. Железы желудочного типа характеризовались яркой реакцией на ЦКР№7, слабой апикальной реакцией на виллин в части желез и негативной реакцией на ЦКР №20 и РЭА. В очагах кишечного типа отмечалась умеренная очаговая реакция на ЦКР№20 (неполная кишечная метаплазия), яркая апикальная реакция на виллин и яркая цитоплазматическая реакция на РЭА. В 4 случаях (из 13) кишечной метаплазии на фоне желудочной метаплазии была обнаружена слабая позитивная реакция на цитокератины высокой молекулярной массы.
Уровень пролиферации по количеству Ki-67 позитивных ядер в метапластических железах кишечного типа составил в среднем 5,8±1,3% в поверхностных отделах желез и 55,6±6.2% в глубоких отделах желез. Различия уровня пролиферации в очагах кишечной метаплазии на фоне желудочной метаплазии и «чисто» кишечной и «чисто» желудочной метаплазиями статистически недостоверны (р1,2>0,05).
Признаки дисплазии были выявлены лишь в 3 из 23 (13,0%) случаях кишечной метаплазии и 2 из 13 (15,3%) случаях кишечной метаплазии на фоне желудочной метаплазии. При иммуногистохимическом анализе с использованием антител к маркёру р53 позитивная реакция была выявлена в 2-х случаях кишечной метаплазии (8,7% всех случаев и 66,7% дисплазий при кишечной метаплазии), а также 1 случае кишечной метаплазии на фоне желудочной метаплазии (7,7% всех случаев и 50% дисплазий при данном виде метаплазии). Экспрессии циклина D1 и HER2/ neu в случаях подозрения на дисплазию не обнаружено. В случае дисплазии в поверхностных отделах желез уровень пролиферации был достоверно выше (19,5±1,2%, р<0,05) (рис.3), чем в метаплазии кишечного и желудочного типов без признаков дисплазии. Уровень пролиферации в глубоких отделах желез составил 66,3±4,8%, разница между уровнем пролиферации в глубоких отделах желез при дисплазии на фоне кишечной метаплазии, кишечной и желудочной метаплазии без дисплазии статистически недостоверна (р>0,05).
Рис.3 Метаплазия эпителия пищевода кишечного типа с признаками дисплазии: высокий уровень пролиферации в поверхностных отделах желез (индекс пролиферации по метке Ki-67 27,7%), 400х. LSAB-метод. Хромоген — DAB
Среди исследованных 20 случаев рака пищевода гистологически были выявлены аденокарцинома, низкодифференцированный рак и низкодифференцированный плоскоклеточный рак.
Аденокарцинома пищевода была обнаружена в 11 случаях. Возраст пациентов составлял от 52 до 81 года (в среднем 69,5 лет), 7 пациентов были мужского и 4 — женского пола. Согласно классификации TNM выделены следующие стадии аденокарциномы пищевода: 4 случая (36,4%) Т3N0M0, 3 (27,2%) T3N1M0, 4 (36,4%) T4N1M0.
Среди 11 выявленных случаев аденокарциномы пищевода гистологически определялись папиллярный, тубулярный и диффузный типы строения. Инвазия опухоли в прилежащие ткани выявлена во всех исследованных случаях. Гистохимически в атипических железах аденокарцином в 8 наблюдениях выявлены нейтральные муцины (интенсивность ШИК реакции была от слабой до выраженной) и в 6 случаях — кислые муцины. Гистохимическое определение сульфатированных муцинов дало негативный результат.
По результатам проведенного иммуногистохимического анализа 11 случаев аденокарцином было выявлено 3 варианта фенотипа: 3 случая (27,3%) «желудочного типа» (экспрессия ЦКР №7 и виллина, нейтральных муцинов), 3 случая (27,3%) «смешанного кишечно-желудочного типа» (позитивная реакция на ЦКР №7 и №20, виллин, нейтральные и кислые муцины) и 5 случаев (45,4%) «кишечного типа» (экспрессия ЦКР №20 и виллина, а также нейтральных и кислых муцинов).
В 7 из 11 (63,4%) случаев аденокарцином при помощи ИГХ анализа нами была выявлена позитивная реакция в опухолевых клетках на цитокератины высокой молекулярной массы (№№ 5,14), экспрессируемые в норме плоскими и протоковыми эпителиями.
В 5 случаях из 11 (45,4%) аденокарцином пищевода выявлена позитивная реакция на онкобелок р53. Уровень пролиферации при аденокарциномах пищевода был высоким и составлял 44±3,3%. Разница между уровнем пролиферации в аденокарциномах и всех вариантах ПБ статистически достоверна (p<0,05). Инвазия опухоли была подтверждена при помощи иммуногистохимического окрашивания базальной мембраны (реакция на коллаген IV).
Недифференцированный рак был выявлен у 5 пациентов (2 случая T3N1M0, 2 — случая T4N1M0, 1 случай T3N1M1), возраст составлял от 53 до 67 лет, (в среднем 57,6 лет), 4 пациента были мужского и 1 женского пола.
Недифференцированный рак гистохимически характеризовался отсутствием реакций с нейтральными, кислыми и сульфатированными муцинами.
Иммуногистохимически выявлялась экспрессия ЦКР- PAN , ЭМА и РЭА. Отсутствовала ИГХ реакция на ЦКР№7, ЦКР№20 и виллин.
Уровень пролиферации при низкодифференцированном раке был высоким и составил 56±4,1%.
Низкодифференцированный плоскоклеточный рак был выявлен в 4 случаях (1 случай T3N1M0, 2 — случая T4N1M0 и 1 случай T3N1M1), возраст пациентов составлял от 57 до 70 лет (в среднем 64 года), все пациенты были мужского пола.
При гистохимическом исследовании в низкодифференцированном плоскоклеточном раке вещества мукополисахаридной природы не выявлялись.
Иммуногистохимически выявлялась экспрессия ЦКР- PAN , слабая или умеренная реакция на ЭМА и РЭА, а также умеренная или яркая реакция на цитокератины высокого молекулярного веса. ИГХ реакция с антителами к маркерам железистой дифференцировки (ЦКР№7, ЦКР№20, виллину) была негативной. Уровень пролиферации, определенный при помощи антител к Ki -67, был высоким и составил 48±2,3%.
После анализа гистологического строения, гистохимических свойств и иммуногистохимического фенотипа исследованного материала 87 пациентам были поставлены следующие диагнозы: в 28 (32,2%) случаях-пищевод Барретта с желудочной метаплазией, в 23 (26,4%)-пищевод Барретта с кишечной метаплазией (16-«неполная» и 7 -«полная» кишечная метаплазия, в 4- случаях — легкая дисплазия), в 13 (14,9%) -очаги кишечной метаплазии на фоне желудочной (в 2 случаях — с признаками легкой дисплазии) и в 3 (3,4%) случаях- хронический продуктивный эзофагит. Среди раков пищевода в 11 (12,6%) случаях диагностирована аденокарцинома пищевода на фоне пищевода Барретта, в 5 (5,7%)-недифференцированный рак, 4 (4,6%)-низкодифференцированный плоскоклеточный рак.
В клинике с использованием полученных нами данных определялись группы больных, требующих различных вариантов врачебной тактики: радикального хирургического вмешательства, локального эндоскопического лечения, консервативной терапии или наблюдения. Радикальное хирургическое лечение (резекция пищевода) применялось при аденокарциноме, плоскоклеточном, и низкодифференцированном раке. Кроме того, 53больным с диагнозом «пищевод Барретта» была проведена операция гастрофундопликации для устранения гастроэзофагеального рефлюкса. При легкой дисплазии и кишечной метаплании в пищеводе Барретта 27 больным проведено местное удаление пораженных участков слизистой при помощи аргонового лазера под эндоскопическим контролем. Как при желудочной, так и при кишечной метаплазии в пищеводе Барретта без признаков дисплазии, больным назначался курс консервативной противорефлюксной терапии с последующим эндоскопическим контролем. При отсутствии положительной динамики после 2 курсов консервативной терапии больным с кишечной метаплазией эпителия пищевода предлагалось эндоскопическое удаление пораженных участков слизистой или лапароскопическая антирефлюксная операция.
Выводы.
1. Эпителий пищевода плода человека на сроках 12-16 недель гестации имеет сходный иммуногистохимический фенотип с пищеводом Барретта, что позволяет предположить «возврат к фетальному состоянию эпителия» при этой патологии.
2. Для дифференциальной диагностики кишечной и желудочной метаплазии в ПБ рекомендуется гистохимическое выявление кислых и сульфатированных муцинов, иммуногистохимическое выявление экспрессии цитокератинов №7 и №20, виллина, лизоцима и раково-эмбрионального антигена (РЭА).
3.Желудочная метаплазия не является «тупиковой» формой патологии пищевода, а может выступать в качестве раннего этапа в морфогенезе аденокарциномы пищевода.
4. Экспрессия цитокератинов высокого молекулярного веса в ПБ говорит в пользу гипотезы о развитии железистой метаплазии из базальных клеток плоского эпителия.
5. Аденокарцинома пищевода может иметь различные варианты иммуногистохимического фенотипа: желудочный, кишечный и смешанный. В ряде случаев аденокарциномы пищевода наблюдается экспрессия маркеров плоского эпителия (ЦКР высокого молекулярного веса). Аденокарцинома пищевода характеризуется достоверно более высоким уровнем пролиферации по сравнению с дисплазией в ПБ, более частым выявлением мутантного белка р53.
6. Для дифференциальной диагностики и прогнозирования течения патологического процесса при ПБ рекомендуется использование моноклональных антител к цитокератинам №7, №20, виллину, Ki -67, белку р53 как маркерам «первой линии» и к РЭА, циклину D1, CD 68, коллагену IV в расширенной «панели».
7. Для дифференциальной диагностики низкодифференцированной аденокарциномы пищевода, низкодифференцированного плоскоклеточного и недифференцированного раков пищевода рекомендуется иммуногистохимическое определение экспрессии ЦКР- PAN , эпителиального мембранного антигена (ЭМА), РЭА, ЦКР№7, ЦКР№20, виллина и виментина.
Ахметов Т.В., Петров С.В., Бурмистров М.В., Сигал Е.И., Иванов А.И., Муравьев В.Ю.
Клинический онкологический диспансер Минздрава РТ, г. Казань
ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Росздрава»
Приволжский филиал РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Казань
Литература:
1. Аксель Е.М. Состояние онкологической помощи населению России и стран СНГ в 2004 г.// Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. 2006. т.17, №3 (прил.1). С. 11-44.
2. Аруин Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. / Л.И Аруин, Л.Л. Капулер, В.А. Исаков. — М.: «Триада-Х», 1998. -496 с.
3. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: Руководство в 2-х томах. Т.2 / под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова, Д.С.Саркисова. — 4-е изд., перераб. М. — 1982, 5
4. Петров С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Издание 3-е, дополненное и переработанное. / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин.- Казань, Титул, 2004.
5. Barrett N. The lower oesophagus lined by columnar epithelium.// Surgery. 1957. Vol.41. P. 881-894.
6. Blot W.J. Rising incidence of adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. / W.J. Blot, S.S. Devesa, R.W. Kneller. // JAMA. — 1991. — Vol. 265. — P. 1287-1289.
7. Bremner C.G. Barrett’s esophagus: congenital or acquired? An experimental study of esophageal mucosal regeneration in the dog / C.G. Bremner, V.P. Lynch, F.H. Elis // Surgery. — 1970. — Vol. 68. — P. 209-216.
8. Cameron Alan J.. The History of Barrett’s esophagus // Mayo Clin. Proc. 2001. Vol.76. P. 94-96.
9. Edwards M.J. The rationale for esophagectomy as the optimal therapy for Barrett’s esophagus with high grade dysplasia / M.J. Edwards, D.R. Gable, A.B. Lentsch // Ann. Surg. — 1996. — Vol. 23 (5). — P. 585-589
10. Li H. Mechanisms of columnar metaplasia and squamous regeneration in experimental Barrett’s esophagus / H. Li, T.N. Walsh, G. O’Dowd, et al. // Surgery. — 1994. — Vol. 115. — P. 76-81.
11. Martin C.J. Reversal of experimental Barrett’s esophagus by endoscopic laser ablation and reduction of acid reflux / C.J. Martin, N.A. Funk, M.E. Ewing //.Fifth World Congress ISDE. — Kyoto, August 5-8 1992. — Abst. 155:188.
12. Paull A. The histological spectrum of Barrett’s oesophagus / A. Paull, J.S. Trier, M.D. Dalton // N. Engl. J. Med. — 1976. — Vol. 295. — P. 476-480.
13. Pera M. Increasing incidence of adenocarcinoma of the esophagus and esophagogastric junction / M. Pera, A.J. Cameron, Trastek V.F. // Gastroenterology. — 1993. — Vol. 104. — P. 510-513.
14. Qualman S.J. Intestinal metaplasia is age related in Barrett’s esophagus / S.J. Qualman, R.D. Murray, J. McClung. // Arch. Pathol. Lab. Med. — 1990. — Vol. 114,. -P. 1236-1240.
15. Sarr M.G. Barrett’s esophagus: its prevalence and association with adenocarcinoma in patients with symptoms of gastroesophageal reflux / M.G. Sarr, S.R. Hamilton, G.C. Marrone // Am. J. Surg. — 1985. — Vol. 149.- P. 187-193.
16. Sampliner R.F. Practice guidelines on the diagnosis, surveillance and therapy of Barrett’s esophagus // Am. J. Gastroenterol. 1988. Vol.93. P. 1028-1031.
17. Voutilainen M. Complete and incomplete intestinal metaplasia at the oesophagogastric junction: prevalences and associations with endoscopic erosive oesophagitis and gastritis / M. Voutilainen, M Juhola, J-P. Mecklin // Gut. — 1999. — Vol.45. — P. 644-648.
