Современные методы лечения рецидивирующего гемофтальма и диабетического макулярного отека при пролиферативной диабетической ретинопатии на примере клинического случая


Все методы терапии, использованные в лечении пациента, в той или иной степени влияют на уровень VEGF-фактора в полости глаза: панретинальная лазеркоагуляция — за счет блокирования выработки неоваскулярного фактора в зонах неперфузии, субтотальная витрэктомия — за счет механического удаления VEGF, введение ранибизумаба (луцентиса) — за счет связывания его молекул специфическим антигеном. Только комбинированное применение нескольких анти-VEGF методик демонстрирует эффективность в случаях далекозашедшей пролиферативной диабетической ретинопатии.

Present-day approaches to treatment of recurrent haemophthalmos and diabetic macular edema in eyes with proliferative diabetic retinopathy: a case report

All approaches, drawn to practice in course of the patient’s treatment, influence, to a varying degree, intraocular VEGF level: panretinal lasercoagulation — due to suppression of neovascular factor production in regions of non-perfusion, subtotal vitrectomy — thanks to a mechanical VEGF removal, injection of ranibizumab (Lucentis) — due to linkage of its molecules by a specific antigen. It was revealed that only a multipronged application of several techniques is the most effective in cases of advanced proliferative diabetic retinopathy.

Количество больных сахарным диабетом во всем мире неуклонно увеличивается и насчитывает в настоящее время около 130 млн человек, а к 2025 году, по прогнозу ВОЗ, достигнет 350 млн человек [1-3]. Пролиферативная диабетическая ретинопатия (ПДР) — сосудистое осложнение сахарного диабета, которое является основной причиной слепоты и слабовидения лиц трудоспособного возраста. Развивающаяся гипоксия тканей является стимулом к росту новообразованных сосудов и нарушению сосудистой проницаемости, что приводит к развитию диабетического макулярного отека (ДМО) и рецидивирующего гемофтальма [3-9].    Каскад патофизиологических реакций, инициируемый гипергликемией и гипоксией, реализуется в компенсаторной гиперпродукции антиишемического фермента — фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) в пигментном эпителии и наружных слоях сетчатки [10-15].

В клинических исследованиях было показано значительное повышение уровня VEGF в стекловидном теле и влаге передней камеры больных диабетической ретинопатией [4]. VEGF-фактор стимулирует ретинальный, ретиновитреальный неоваскулогенез, увеличивает проницаемость сосудистой стенки, повышает риск развития гемофтальма.

Гемофтальм — частое осложнение ПДР. Кровоизлияние в стекловидное тело резко снижает остроту зрения, повышает вероятность витреоретинальной адгезии. Высвобождаемые в процессе рассасывания крови биологически активные продукты могут служить катализаторами дальнейшей фиброваскулярной пролиферации.


Классическим «золотым» стандартом лечения ПДР и ДМО является лазеркоагуляция сетчатки, которая, «выключая» ишемические зоны, способствует снижению концентрации VEGF-фактора во внутренних структурах глаза. В последнее время для профилактики диабетического ретинального неоваскулогенеза и лечения ДМО широко применяется интравитреальное введение ингибитора VEGF — ранибизумаба (луцентиса) [7, 9].

Луцентис связывает все изоформы VEGF, ингибируя их биологическую активность, что приводит к редуцированию неоваскуляризации, уменьшению транссудации, обратному развитию макулярного отека.

В исследованиях последних лет показана эффективность интравитреального введения луцентиса при рецидивирующих гемофтальмах на фоне ПДР в качестве подготовительного этапа перед панретинальной лазеркоагуляцией [5, 16].

В лечении далеко зашедших стадий ПДР основная роль принадлежит витреоретинальным вмешательствам — субтотальной витрэктомии с тампонадой витреальной полости и эндолазеркоагуляции (ЭЛК). Однако достаточно часто выполненная в максимальном объеме витреоретинальная хирургия не гарантирует от прогрессирования неоваскуляризации и повторных гемофтальмов.


Цель работы: оценить эффективность и безопасность комбинированного многоэтапного лечения ПДР и ДМО с рецидивирующим гемофтальмом у больного с инсулинзависимым сахарным диабетом.

Методы исследования. Офтальмологические: визометрия, тонометрия, биомикроскопия, биомикроофтальмоскопия, В-сканирование, оптическая когерентная томография. Общеклинические: мониторинг артериального давления, глюкоземии, глюкозурии, микроальбуминурии, электрокардиография. Оценка эффективности проводилась по следующим критериям — динамика остроты зрения, толщины нейроэпителия в фовеолярной области, состояния стекловидного тела (В-скан), картины глазного дна.

Безопасность оценивалась по отсутствию или наличию офтальмологических (гипертензия, увеальная реакция, геморрагические осложнения) и общесоматических (артериальная гипертония, протеинурия, нарушения на ЭКГ) побочных эффектов.

Рисунок 1. Результаты оптической когерентной томографии центральной области сетчатки от 02.03.2009 г. у пациента С., 27 лет, до лечения

Современные методы лечения рецидивирующего гемофтальма и диабетического макулярного отека при пролиферативной диабетической ретинопатии на примере клинического случая

Рисунок 2. Результаты оптической когерентной томографии центральной области сетчатки от 21.02.2012 г. у пациента С., 27 лет, после лечения

Современные методы лечения рецидивирующего гемофтальма и диабетического макулярного отека при пролиферативной диабетической ретинопатии на примере клинического случая

Клинический случай: Пациент С.,1984 г. рожд., страдает инсулинзависимым сахарным диабетом в течение 15 лет. Обратился в клинику Волгоградского филиала МНТК «Микрохирургия глаза» в январе2009 г. с жалобами на снижение зрения, туман перед обоими глазами. Vis OD = 0,04 sph — 4,0 D = 0,6-0,7. Vis OS = 0,05 sph — 4,0 D =Vis 0,8. Офтальмотонус обоих глаз в пределах нормы. Передний отрезок не изменен. Точечные помутнения хрусталика. В стекловидном теле — отдельные не фиксированные к сетчатке помутнения. Глазное дно: фиброваскулярная ткань по ходу височных сосудистых аркад, папилло-витреальная неоваскуляризация, кистовидный макулярный отек (высотой до 650 мкм на правом глазу, 320 мкм — на левом глазу). Уровень гликемии — 4,8-6,9 ммоль/л. Микроальбуминурия до 0,086 г/л. Артериальное давление 120/80 мм рт. ст. Диагноз: пролиферативная диабетическая ретинопатия, кистозный макулярный отек, осложненная катаракта обоих глаз. Сахарный диабет I типа, тяжелое течение, субкомпенсация.

В феврале2009 г. проведена панретинальная лазеркоагуляция в полном объеме (OD — 2850 коагулятов, OS — 2093 коагулята). Все этапы лазерных вмешательств прошли без осложнений. Острота зрения с коррекцией OD — 0,2, OS — 0,7. На левом глазу удалось стабилизировать процесс. На правом глазу продолжали нарастать явления пролиферации с развитием тракционной отслойки сетчатки, усиления кистозного макулярного отека. По данным ОСТ на правом глазу высота отслойки нейроэпителия в макуле увеличилась до 759 мкм, прогрессировал эпиретинальный фиброз в центральной области. Отмечены повторные гемофтальмы со снижением зрения до 0,01. В течение ноября 2009 г. — февраля 2010 г. проведена многоэтапная витреоретинальная хирургия на правом глазу — субтотальная витрэктомия25 Gс временной тампонадой витреальной полости перфторорганическим соединением с заменой на силиконовое масло, удалением эпиретинального фиброза и эндолазеркоагуляцией, эписклеральное пломбирование. В процессе послеоперационного наблюдения отмечалась офтальмогипертензия до28 ммрт. ст., которая была купирована медикаментозно.

Артериальное давление было стойко нормализовано приемом ингибиторов АПФ на уровне 110/70-130/80 мм рт. ст. Гликемический профиль — 5,7-7,2 ммоль/л. Протеинурия — до 0,072 г/л.

По окончании этапа хирургического лечения Vis OD = 0,1 н/корр. Vis OS = 0,05 sph — 4,0 D = 0,6. Отмечен частичный регресс фиброваскулярной пролиферации.

Однако с мая 2010 г. возобновились повторные частичные гемофтальмы сначала на правом глазу, а с июля 2010 г. — на левом глазу со снижением остроты зрения до движения руки у лица и 0,1 соответственно. При В-сканировании — помутнение стекловидного тела III степени. Учитывая неэффективность консервативной терапии, принято решение об интравитреальном введении ранибизумаба (луцентис). С мая по ноябрь2010 г. проведено 5 инъекций луцентиса на авитреальном правом глазу, затем с августа по декабрь 2010 г. 5 инъекций на левом глазу. Инъекции проводились в условиях операционной под местным обезболиванием через плоскую часть цилиарного тела иглой30 Gчерез тоннельный доступ в дозе 0,5 мг. Послеоперационные осмотры осуществлялись на следующий день и через 7 дней. Во время и после интравитреального введения луцентиса офтальмологических и общесоматических осложнений не отмечено. В процессе лечения наблюдалось активное рассасывание гемофтальма, регресс неоваскуляризации, особенно на диске зрительного нерва и по сосудистым аркадам, редукция фиброваскулярной пролиферации, уменьшение отека нейроэпителия в макуле. По состоянию на март2011 г. Vis OD = 0,1 sph — 3,5 D = 0,3-0,4. Vis OS = 0,05 sph — 3.75 D = 0,6-0,7. Толщина нейроэпителия по данным ОСТ на OD — 360 мкм, на OS — 257 мкм.

В октябре 2011 г. при очередном осмотре отмечено быстрое прогрессирование катаракты на правом глазу. 26 октября проведена факоэмульсификация осложненной катаракты с имплантацией ИОЛ Acrysof IQ на правом глазу. Операция прошла без осложнений. По состоянию на 21 февраля 2012 года. Vis OD = 0,1 sph — 3,5 D = 0,30,4. Vis OS = 0,1 sph — 4.5 D = 0,6-0,7.

Объективно: OD — ИОЛ в капсульном мешке. В нижних отделах витреальной полости фиброзные изменения. Глазное дно: сетчатка прилежит во всех отделах, свежих кровоизлияний нет. Остатки глиозной ткани на диске зрительного нерва и в экваториальной зоне. В макуле — дистрофические изменения, очаговая атрофия пигментного эпителия. Толщина нейроэпителия — 255 мкм.

OS — начальные помутнения хрусталика. Преретинальный фиброз в нижних сегментах. Офтальмоскопически: диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие. По ходу височных сосудистых аркад фиброваскулярная пролиферация редуцировалась, свежих кровоизлияний нет. Архитектоника центральной области сохранена. Толщина нейроэпителия — 247 мкм.

Обсуждение

Данный клинический случай, по нашему мнению, представляет интерес по нескольким причинам.

1. Все методы терапии, использованные в лечении пациента, в той или иной степени влияют на уровень VEGF-фактора в полости глаза: панретинальная лазеркоагуляция — за счет блокирования выработки неоваскулярного фактора в зонах неперфузии, субтотальная витрэктомия — за счет механического удаления VEGF, введение луцентиса — за счет связывания его молекул специфическим антигеном. Однако, только комбинированное применение нескольких анти-VEGF методик демонстрирует эффективность в случаях далекозашедшей ПДР.

2. В литературе описываются потенциальные риски системных побочных эффектов интравитреального введения ингибиторов VEGF-фактора, а именно — артериальная гипертензия, протеинурия, желудочно-кишечные кровотечения, нарушение процесса заживления ран, что особенно неблагоприятно у больных сахарным диабетом.

В нашем клиническом наблюдении общая доза введенного луцентиса составила 5 мг (10 инъекций по 0,5 мг). Общая продолжительность введения — 8 месяцев. За период наблюдения каких-либо системных нежелательных явлений у пациента не отмечено.

3. На левом глазу больного с первоначально менее выраженной формой ПДР прогрессирование неоваскуляризации, эпиретинального глиоза, развитие кистозного макулярного отека удалось купировать своевременным пролонгированным, массивным интравитреальным введением луцентиса, что обеспечило сохранение продуктивного центрального зрения.

Вывод

На примере клинического случая видно, что только комбинированное применение нескольких анти-VEGF методик демонстрирует эффективность лечения при далеко зашедшей пролиферативной диабетической ретинопатии, осложненной ДМО и рецидивирующим гемофтальмом.

 

Л.Н. Борискина, В.Н. Потапова 

Волгоградский филиал МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» МЗ РФ 

Борискина Людмила Николаевна — кандидат медицинских наук, заместитель директора по лечебной работе и лечебному контролю

 

 

 

Литература:

1. Балашевич Л.И. Глазные проявления диабета. — СПб: Издательский дом СПбМАПО, 2004. — 282 с.

2. Дедов И.М., Липатов Д.В. Современ¬ное состояние и перспективы разви¬тия офтальмохирургии при эндокрин¬ных нарушениях // Сахарный диабет. — 2006.— № 3. — С. 28.

3. Кузьмин А.Г., Липатов Д.В., Смирнова О.М. и др. // Анти-VEGF препараты для лечения диабетической ретинопатии // Офтальмохирургия. — 2009. — № 3. — С. 53-57.

4. Aiello L.P., Avery R.L., Arrig P.G. et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders // N. Engl. J. Med. — 1994. — V. 331. — P. 1480-1487.

5. Arevalo J.F. Wu L., Sanchez J.G. et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for proliferative diabetic retinopathy // Eye. — 2009. — V. 23. — P. 117-123.

6. Cunningham Е.Т., Adamis А.Р., Altaweel М. et al. A Phase II randomized double-masked trial of pegaptanib, an anti-vascular endithelial growth factor aptamer, for diabetic macular edema // Ophthalmology. — 2005. — №. 112. — P. 1747-1757.

7. Massin P., Bandello F., Garweg J. et al. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE study): a 12-month, randomized, cjntrolled, doublemasked, multicenter phase II study // Diabetes Care. — 2010. — V. 33. — P. 2399-2405.

8. Moshfeghi A.A., Rosenfeld P.J., Puliajito С. A. et al. Systemic bevacizumab (Avastin) therapy for neovascular age-related mac¬ular degeneration: twenty-four-week results of an uncontroled open-label clin¬ical study // Ophthalmology. — 2006. — № 113. — P. 2002-2011.

9. Nguyen Q.D., Shah S.M., Khwaja A.A. et al. READ-2 Study Grup. Two-year outcomes of the Ranibizumab for Edema of the macula in Diabetes (READ-2) Study // Ophthalmology. — 2010. — V. 117. — P. 2146-2151.

10. Inan U.U., Avei В., Kusbeci T. et al. Preclinical safety evaluation of intravitreal injection of full-length humanized vascular endothelial growth factor anti¬body in rat eyes // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. — 2007. — No. 48. — P. 1773-1781.

11. Iriyama A., Chen Y.X., Tamaki Y. et al. Effect of anti-VEGF antibody on the reti¬nal ganglion cell of rat // Br. J. Ophthalmol. — 2007. — No. 91. — P. 1230-1233.

12. Ishida S., Usui Т., Yamashiro K. et al. VEGFl65-mediated inflammation is required for pathological, but not physi¬ological, ischemia-induced retinal neo¬vascularization // J. Exp. Med. — 2003. — No. 198. — P. 483-489.

13. Ishida S., Usui Т., Yamashiro K. et al. VEGF164 (165) as the pathophisiological isoform: differential leukocyte and endothelial responses through VEGFR1 and VEGFR2 // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. — 2004 — No. 45. — P. 368-374.

14. Nishijima K., Yin-Shan N., Zhog L. et al. Vascular endothelial growth factor A is a survival factor for retinal neuros and a critical neuroprotectant during the adaptive response to ischemic injury // Am. J. Phatol. — 2007. — No. 171. — P. 53-67.

15. Zhu X., Wu S., Dabut W.I., Parikh C.P. Risks of proteinuria and hyperten¬sion with bevacizumab, an antibody against vascular endothelial growth fac¬tor: systematic review and meta-analysis // Am. J. Kidney Dis. — 2007. — No. 49. — P. 186-193.

16. Huang Y.S., Yen P.T., Chen M.S. et al. Intravitreal bevacizumab and panretinal photocoagulation for proliferative diabetic retinopathy associated with vitreous hemorrhage // Retina. — 2009. — V. 29. — P. 1134-1140.