Современные подходы к диагностике и лечению бронхиолита у детей с позиции доказательной медицины


В.Г. МАЙДАННИК, Е.А. ЕМЧИНСКАЯ

Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев

Майданник Виталий Григорьевич

академик НАМН Украины, профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой педиатрии №4 НМУ имени А.А. Богомольца

В данном обзоре рассмотрены основные подходы к диагностике и лечению  бронхиолита у детей, с точки зрения доказательной медицины дана оценка эффективности отдельных групп препаратов.


Ключевые слова: бронхиолит, РС-вирус у детей, диагностика, лечение, доказательная медицина. 

 

V.G. MAYDANNIK, E.A. EMCHINSKAYA

A.A. Bogomolets National Medical University, Kiev


Modern Approaches to Diagnosis and Treatment of Bronchiolitis in Children from a Perspective of Evidence-Based Medicine

The article gives a review of approaches to diagnosis and treatment of bronchiolitis in children; from position of evidence-based medicine was assessed the effectiveness of several drugs.

Key words: bronchiolitis, RS virus in children, diagnosis, treatment, evidence-based medicine.

 

Бронхиолит является одним из самых тяжелых обструктивных воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей у детей раннего возраста [1, 2, 3]. Впервые бронхиолит был описан 150 лет назад как «застойная катаральная лихорадка» и применялся к больным детям с лихорадкой, ринореей, свистящим дыханием, крепитацией и одышкой. В настоящее время понятием «острый бронхиолит» определяют генерализованное воспалительное поражение бронхиол, как правило, вирусной этиологии, которое характеризуется бронхиальной обструкцией и выраженной дыхательной недостаточностью у детей первых двух лет жизни [3, 4, 5].

Эпидемиология. Во всем мире бронхиолит является одним из самых распространенных заболеваний нижних дыхательных путей у детей раннего возраста. Около 3% детей первого года жизни госпитализируют по поводу острого бронхиолита [6], что составляет более 125 тыс. ежегодно госпитализированных детей только в США [3]. По оценкам экспертов ежегодно среди детей в возрасте до 5 лет возникает 33,8 млн новых эпизодов инфекции нижних дыхательных путей, связанных с респираторно-синцитиальным вирусом (РС-вирусом) [7-10].

Чаще бронхиолит встречается в возрасте от 6 месяцев до 2 лет, а максимальная заболеваемость наблюдается между 2 и 8 месяцами жизни [11]. У новорожденных бронхиолит развивается довольно редко, за счет наличия пассивного иммунитета (трансплацентарно материнские антитела). Дети старше 2 лет бронхиолитом болеют редко. Следует отметить, что тяжесть заболевания коррелирует с возрастом — чем младше ребенок, тем тяжелее протекает бронхиолит [12]. Мальчики болеют в 1,25-1,8 раза чаще девочек [4].

Заболеваемость бронхиолитом имеет сезонный характер — возрастает в последние месяцы осени, с зимним пиком, и постепенно снижается до лета. В период с ноября до начала апреля регистрируется около 93% всех случаев заболеваемости. Недавно было показано, что в России пик активности РС-вирусной инфекции наблюдается в октябре-апреле, когда у 62% детей школьного возраста определялся РС-вирус [13].

Уровень летальности, связанной с бронхиолитом составляет от 0,2 до 7%, а среди детей без факторов риска — 2-3%. Смертельные случаи заболевания в 1,5 раза вероятнее у мальчиков [14]. Особенно высокие показатели летальности регистрируются в группе детей с неблагоприятным преморбидным фоном.

Этиология. Этиологическая структура бронхиолита у детей представлена на рисунке 1. Основным этиологическим фактором является РС-вирус [15, 16], у которого отмечается высокая тропность к эпителиальным клеткам бронхиол [17, 18]. Частота их выявления у детей, больных острым бронхиолитом, составляет до 75% [19, 20]. РС-вирусы обнаруживают у трети амбулаторных больных с острым бронхиолитом и у 80% госпитализированных детей младше 6 месяцев [2, 19, 21, 22]. Практически 100% детей переносят инфекцию РС-вирусом в течение двух сезонов, из них 1% госпитализируется [16, 19]. Среди здоровых доношенных детей около 80% госпитализаций производится в течение первого года жизни, а 50% — в возрасте 1-3 месяца [21].

Рисунок 1.

Этиологическая структура бронхиолита у детей

1

Среди других вирусных агентов чаще встречаются вирусы парагриппа (III тип) (10-30%), гриппа (10-20%), аденовирусы (5-10%), M. pneumoniae (5-15%), метапневмовирусы человека (hMPV) (9%), риновирусы, коронавирусы и/или микст-инфекция [21, 23]. В редких случаях этиологическими факторами выступают C. trachomatis и C. pneumoniae.

Кроме этиологического агента, важное значение имеют факторы риска развития бронхиолита [24-27]:

  • низкая масса при рождении, особенно у недоношенных [28];
  • низкий социально-экономический уровень;
  • аномалии развития дыхательных путей;
  • врожденные или приобретенные тяжелые неврологические заболевания;
  • врожденные пороки сердца с легочной гипертензией;
  • врожденные или приобретенные иммунодефицитные состояния;
  • хронические заболевания легких, особенно бронхолегочная дисплазия;
  • курение родителей [29];
  • возраст ребенка менее 3 месяцев.

В настоящее время Американской академией педиатров (American Academy of Pediatrics, ААP) и Шотландской межколлегиальной сетью обмена рекомендациями (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, SIGN) были опубликованы первые международные руководства по диагностике и лечению острого бронхиолита у детей, вызванных РС-инфекцией, с точки зрения доказательной медицины.

Особо следует отметить, что доказательная медицина развенчала массу медицинских мифов. И то, что числилось очевидным и незыблемым и кочевало из руководства в руководство в виде классических примеров, оказалось неочевидным, негодным и даже вредным.

Специалистами Оксфордского центра доказательной медицины были разработаны критерии для определения уровня доказательности и степени достоверности клинических рекомендаций, которые представлены в таблицах 1 и 2. Именно с позиций представленных критериев рассмотрим современные подходы к диагностике и лечению бронхиолита у детей.

Диагностика. Инкубационный период при РС-инфекции составляет от 2 до 5 дней. В этом время у ребенка может наблюдаться возбужденность, беспокойство, отказ от кормления [2, 30]. Первыми клиническими признаками бронхиолита являются повышение температура и выраженная ринорея [2, 31]. В течение 2-5 дней от момента начала заболевания РС-вирусы распространяются на нижние дыхательные пути, что приводит к появлению кашля, одышки, хрипов и осложнений при приеме пищи. Когда пациент поступает в медицинское учреждение, лихорадка обычно проходит. У детей в периоде новорожденности может быть гипотермия [32]. Довольно часто появляются признаки дыхательной недостаточности.

Диагностика бронхиолита и оценка тяжести заболевания проводится на основании анамнеза и результатов физикального обследования (В) [11]. Независимо от этиологического фактора, острые бронхиолиты имеют сходную клиническую картину [12, 21].

Таблица 1.

Уровень доказательности методов диагностики и лечения (Oxford Centre for Evidence-based Medicine Grades of Recommendation, 2001)

Уровень

Тип доказательности

Ia

Систематические обзоры и мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ)

Ib

Отдельные рандомизированные клинические испытания (с узким доверительным интервалом)

IIa

Систематические обзоры хорошо спланированных контролируемых испытаний без рандомизации (когортные исследования)

IIb

Отдельные когортные исследования (включая низкокачественные РКИ, например, менее 80% когортных испытаний)

III

Хорошо спланированные неэкспериментальные исследования, такие как сравнительное изучение «случай—контроль», корреляционный анализ, описание случаев

IV

Сообщения комитета экспертов, консенсусы специалистов, мнения лидеров или клинический опыт авторов без точной критической оценки

 

 Таблица 2.

Степень достоверности рекомендаций (Oxford Centre for Evidence-based Medicine Grades of Recommendation, 2001)

Категория

Рекомендации

A

(уровень доказательств Ia, Ib)

Высокий уровень достоверности, информация основана на результатах нескольких РКИ с совпадением результатов, обобщенных в систематических обзорах

B

(уровень доказательств IIa, IIb, III)

Умеренная достоверность, информация основана на результатах нескольких независимых клинических испытаний, но не рандомизированных или экстраполяции исследований I уровня доказательности

C

(уровень доказательств IV)

Ограниченная достоверность, информация основана на неконтролируемых испытаниях и консенсусе специалистов или экстраполяции исследований II или III уровней доказательности

D

(GPP — good  practice points)

Строгие научные доказательства отсутствуют (РКИ не проводились), информация основана на мнении экспертов

 

Примечание. GPP хорошее клиническое указание

 

Температура тела при бронхиолите РС-вирусной этиологии чаще субфебрильная (C) [31]. Следует отметить, что отсутствие лихорадки не исключает диагноза острого бронхиолита у ребенка [33]. При этом наличие фебрильной лихорадки часто свидетельствует о развитии бактериальных осложнений (пневмония, инфекция мочевых путей и др.) [34, 35, 36]. Поэтому рекомендуется исключать наличие других заболеваний у ребенка с подозрением на острый бронхиолит при гипертермии ≥ 39°C (D) [33].

Ранними признаками заболевания являются ринит и появление кашля (D) [37]. По характеру кашель чаще сухой, хриплый (D) [38, 39, 40]. В отдельных случаях на фоне кашля возникает рвота [41].

Тяжесть течения бронхиолита определяется степенью дыхательных и метаболических нарушений [38].

Основным проявлением бронхиальной обструкции при бронхиолите является тахипноэ (D) [30]. У детей первого года жизни дыхание может быть нерегулярным, поэтому подсчет частоты дыхательных движений (ЧД) необходимо проводить в течение 1 минуты (C) [42]. Наряду с тахипноэ у детей, больных острым бронхиолитом, определяется одышка (D) [39,43,44]. Отсутствие тахипноэ и одышки с большей вероятностью позволяет исключить наличие бронхиальной обструкции у детей раннего возраста.

Из-за одышки много детей с бронхиолитом отказываются от кормления (D) [45,46]. Но снижение аппетита не должно расцениваться как весомый клинический признак бронхиолита [33].

У большинства детей, больных бронхиолит, отмечается «свистящее» дыхание (wheeze) (D) [33].

При осмотре ребенка отмечается «вздутие» или бочкообразная форма грудной клетки за счет эмфиземы (D) [30, 40]. Этот признак в некоторых случаях помогает отличить бронхиолит от пневмонии [47]. При проведении перкуссии определяется коробочный оттенок, низкое стояние нижних легочных краев и ограничение их подвижности. При аускультации определяется жесткое дыхание, удлиненный выдох [4]. В большинстве случаев над всей проекцией легких выслушивается крепитация [11, 33]. Крепитация (fine inspiratory crackles) является частым (но не универсальноым) аускультативным признаком бронхиолита

(D) [30, 39]. Наряду с крепитацией присутствуют влажные незвучные хрипы, на выдохе — сухие, свистящие хрипы [41].

У 10-25% детей, больных бронхиолитом, развивается апноэ центрального происхождения (D) [33]. Факторами риска для развития апноэ является недоношенность <32 недель гестации, низкая масса тела при рождении, апноэ в анамнезе и наличие легочной гипертензии [48]. Легочные осложнения (пневмоторакс, медиастинальных эмфизема) возникают редко.

Для бронхиолита характерно поражение миокарда гипоксического генеза. Может наблюдаться регургитация на трикуспидальном клапане, реже возникают аритмия, желудочковая тахикардия. Эти нарушения являются обратимыми и исчезают при выздоровлении [49].

У детей, больных бронхиолитом может возникать гипонатриемия из-за избыточной секрецию АДГ [50, 51].

Таким образом, клиническими диагностическими критериями острого бронхиолита у детей являются:

• возраст до 2 лет (C);

• температура >38°C (C);

• ринит;

• сухой, хриплый кашель (D);

• нарушение кормления (D);

• тахипноэ (D);

• одышка (D);

• «вздутие» или бочкообразная форма грудной клетки (D);

• крепитация (fine inspiratory crackles) (D);

• свистящее дыхание (wheeze) (D);

• апноэ (D).

В большинстве случаев течение бронхиолита имеет среднюю степень тяжести. При определении тактики лечения детей, больных бронхиолитом, рекомендуется учитывать факторы риска развития тяжелого течения заболевания [33]. Тяжелое течение заболевания наблюдается преимущественно у недоношенных детей, детей с бронхолегочной дисплазией, иммунодефицитными состояниями, муковисцидозом, пороками сердца, которые сопровождаются нарушением гемодинамики, пороками развития легких, синдромом Дауна [44].

К признакам тяжелого течения бронхиолита относятся: снижение аппетита (<50% от обычного потребления жидкости за 24 часа), вялость, эпизоды апноэ, частота дыхания >70/минуту, «свистящее» дыхание, дыхательная недостаточность II-III степени, цианоз [52].

Лабораторные и инструментальные исследования имеют второстепенное значение в диагностике острого бронхиолита [33]. Дополнительные методы исследования целесообразно использовать при сомнительном клиническом диагнозе, а также в случае тяжелого течение бронхиолита для определения дальнейшей лечебной тактики.

В общем анализе крови воспалительных изменений обычно не обнаруживают, поэтому исследование малоинформативно и не влияет на выбор тактики лечения (D) [33]. Роль С-реактивного белка (СРБ) в дифференциальной диагностике бактериальных и вирусных инфекций нижних дыхательных путей ограничено, поэтому рутинное использование его как маркера воспаления при бронхиолите нецелесообразно. При тяжелом течении, для определения степени метаболических нарушений, целесообразно проводить контроль кислотно-щелочного состояния, уровня креатинина, мочевины, электролитов. При легком течении заболевания вышеперечисленные показатели не изменяются (D) [40].

Всем детям с острым бронхиолитом показано проведение пульсоксиметрии, поскольку не всегда гипоксемия может быть диагностирована клинически (С) [52, 53]. При насыщении крови кислородом (SрO2) ≤92% показано стационарное лечение. Определение газового состава крови (капиллярной или артериальной) проводится детям с тяжелой дыхательной недостаточностью для мониторирования степени гиперкапнии.

Детям раннего возраста с типичным течением острого бронхиолита не рекомендуется проводить рентгенографию (С) [33]. Было установлено, что детям с подозрением на инфекцию нижних дыхательных путей, которым проводилась рентгенография легких, достоверно чаще назначались антибиотики, хотя это не ускоряло их выздоровления [54, 55]. Также было показано отсутствие корреляции между рентгенологическими изменениями и тяжестью клинических проявлений бронхиолита [54].

На рентгенограмме при бронхиолите отмечаются неспецифические изменения: повышение воздушности легочных полей, уплощение куполов диафрагмы, уменьшение реберно-диафрагмальных углов. При бронхиолите нередко возникают ателектазы, чаще в области правой верхней или средней части. Рентгенологически такие ателектазы очень сложно отличить от инфильтрации при пневмонии [56] (рис. 2).

Рисунок 2.

Рентгенография органов грудной клетки ребенка с острым бронхиолитом РС-вирусной этиологии: повышение воздушности легочных полей, перибронхиальная инфильтрация, ателектаз

 2

Показанием для рентгенографии органов грудной клетки при бронхиолите является высокая лихорадка. У таких детей инфильтративные изменения в легких определялись в 60% случаев, тогда как при отсутствии лихорадки лишь у 15% больных [54]. Кроме этого, целесообразно проводить рентгенологическое исследование при сомнительном клиническом диагнозе бронхиолита с целью проведения дифференциальной диагностики, отсутствии положительной динамики на фоне терапии, при тяжелом течении заболевания, что требует дополнительной оценки для выбора дальнейшей тактики ведения больного [33].

Определение этиологического фактора острого бронхиолита в большинстве случаев не меняет тактику лечения или прогноз заболевания [33]. Но экспресс-диагностика вирусной инфекции способствует сокращению частоты необоснованного назначения антибактериальных препаратов.

Для вирусологического исследования в настоящее время используются тестовые системы, основанные на методе ELISA и реакции иммунофлюоресценции, для выявления РС-вируса и вируса гриппа. В качестве исследуемого материала используют назофарингеальные смывы и аспират. Экспресс-методы имеют диагностическую чувствительность около 80-90% и специфичность 90-95%. Выделение РС-вируса у больных с острым бронхиолитом позволяет провести своевременную изоляцию пациентов с целью уменьшения внутрибольничного распространения РС-вирусной инфекции [57].
Бактериологическое исследование (крови и мочи) не показано детям с типичным течением острого бронхиолита [33]. У детей первых 2-х месяцев жизни при наличии фебрильной лихорадки рекомендуется проводить бактериологическое исследование мочи для исключения инфекции мочевыводящих путей (D) [36].

Лечение. Основные подходы к лечению острого бронхиолита у детей, которые рассматриваются в рекомендациях Американской академии педиатров (American Academy of Pediatrics, ААP) и Шотландской межколлегиальной сетью обмена рекомендациями (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, SIGN) , приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Лечение бронхиолита у детей согласно рекомендаций ААР и SIGN

Подходы к лечению

ААР

SIGN

Ингалируемый альбутерол

(сальбутамол)

Рекомендовано: нет

Тест с помощью альбутерола может быть проведен. Препарат должен приниматься только тогда, когда имеются клинические доказательства его эффективности

Рекомендовано: нет

Ингалируемый адреналин

Рекомендовано: нет

Рекомендовано: нет

Ипратропия бромид

Рекомендовано: нет

Рекомендовано: нет

Системные кортикостероиды

Рекомендовано: нет

Рекомендовано: нет

Ингалируемые кортикостероиды

Рекомендовано: нет

Рекомендовано: нет

Ингалируемый рибавирин

Рекомендовано: не для повседневного применения.

Может предписываться для лечения детей, входящих в категорию с высоким риском серьезного течения болезни

Рекомендовано: нет

Антибиотики

Рекомендовано: нет

Рекомендовано: нет

Кислород

Рекомендовано: да

(насыщение О2 < 90%)

Рекомендовано: да

(насыщение О2< 92%)

Дыхательная физиотерапия

Рекомендовано: нет

Рекомендовано: нет

Поверхностная назальная

аспирация

Рекомендовано: да

Рекомендовано: да

Добавление жидкости

Рекомендовано: да

(В случае затрудненного кормления)

Рекомендовано: да

(В случае затрудненного кормления)

 

Основная лечебная тактика при бронхиолите направлена на поддержание нормальной оксигенации, адекватного водно-солевого баланса, а также на улучшение функции внешнего дыхания [40, 44].

Оксигенотерапия проводится при показателях SpО2 крови ниже 92-90%, увлажненным кислородом интараназально или через маску [11, 33]. В случае тяжелого течения бронхиолита, наличия признаков выраженной гипоксии, эпизодов апноэ целесообразно использовать СРАР-терапию (Continuous Positive Airway Pressure). Исследования показали, что применение СРАР способствует снижению PCO2 капиллярной крови у детей, больных бронхиолитом [58].

Tie et al. [59] обнаружили, что у некоторых детей с острым бронхиолитом кислородное лечение в домашних условиях может быть альтернативой традиционной кислородной терапии в стационаре. В проспективном пилотном исследования 44 детям в возрасте от 3 до 24 месяцев, которые нуждались в оксигенотерапии через 24 часа после госпитализации, было наугад рекомендовано получение дополнительного кислорода дома (при поддержке «стационара на дому») или продолжение получения кислорода в больнице. Дети в группе, получавших кислородную терапию в домашних условиях, лечились почти на 2 дня меньше, чем стационарные больные (р=0,001). Никакой разницы в клинических результатах в обеих группах не отмечено [59].

Несколько исследований были посвящены изучению использования поверхностно-активных веществ и оксида азота при лечении тяжелой дыхательной недостаточности у детей, больных острым бронхиолитом, однако результаты оказались неубедительными для их повседневного использования [60, 61, 62]. Вместе с тем, мета-анализ нескольких небольших исследований показывает, что терапия поверхностно-активными веществами может сократить продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии детей с бронхиолитом, получающих вентиляционную терапию. В других исследованиях было показано уменьшение проявлений дыхательной недостаточности у пациентов, получавших гелиокс, а также уменьшение частоты интубации при интраназальном использовании гелиокса в сочетании с СРАР-терапией [63-69].

Гелиокс — это смесь кислорода (20-30%) и гелия (70-80%), что имеет более низкую вязкость, чем воздух. Он успешно применяется при обструкции дыхательных путей, крупе, хирургии дыхательных путей и астме, для уменьшения проявлений дыхательной недостаточности.

Регидратационная терапия. Проявления дегидратации при бронхиолите умеренные и связаны как с уменьшением потребления жидкости, так и с увеличением ее потерь при гипертермии и тахипноэ. Поэтому объем регидратационной терапии при бронхиолите определяется уровнем лихорадки и выраженностью тахипноэ [33]. Целью данной терапии является восстановление дефицита жидкости и поддержания электролитного баланса. Предпочтение отдается пероральной регидратации. Объем жидкости увеличивают в 1,5-2 раза по сравнению с суточной потребностью соответственно возрасту ребенка.

Инфузионная терапия проводится при снижении потребления жидкости за 24 часа <50% от обычного или невозможности проведения пероральной регидратации [11, 33]. При проведении инфузионной терапии следует помнить, что чрезмерная регидратация при бронхиолите может способствовать формированию интерстициального отека легких, особенно в условиях гиперпродукции антидиуретического гормона [51].

Для улучшения носового дыхания показана санация носоглотки солевыми растворами и електроаспиратором (D) [11, 33]. Эффект от местных сосудосуживающих средств у детей первых месяцев жизни не доказан [11].

Этиотропное лечение. По данным Соореr et al. (2003) этиотропного лечения острого бронхиолита с доказательной эффективностью не существует.

Противовирусные препараты. Единственным препаратом для этиотропного лечения РС-вирусной инфекции является рибавирин. Исследования показали, что рибавирин подавляет репликацию РС-вируса in vitro, но in vivo его эффективность не доказана (A) [70]. Было установлено отсутствие достоверной разницы в показателях летальности, риска развития респираторного дистресс-синдрома, а также длительности госпитализации у детей с РС-вирусным бронхиолитом на фоне лечения рибовирином по сравнению с контрольной (плацебо) группой [71-73]. Это объясняется тем, что стадия репликации РС-вируса совпадает с инкубационным периодом заболевания, а первые клинические признаки бронхиолита (ринит) появляются на этапе сбора вирусных частиц и разрушения пораженных клеток. Поэтому не рекомендуется рутинное применение рибавирина в качестве этиотропной терапии бронхиолита у детей (В) [11, 33].

Согласно рекомендациям ААР рибавирин может применяться у детей с высоким риском осложнений, обусловленных сопутствующими заболеваниями (хронические заболевания легких, врожденные пороки сердца, недоношенные дети, дети с иммунодефицитными состояниями и онкологическими заболеваниями), при тяжелом течении заболевания, а также у детей, нуждающихся в ИВЛ. Кроме того, рибавирин показан пациентам с повышенным риском прогрессивного ухудшения течения бронхиолита: возраст менее 6 недель, врожденные пороки развития, болезни центральной нервной системы и метаболические расстройства [11].

Антибактериальные препараты. По статистическим данным антибактериальная терапия назначается 34-99% детям с острым бронхиолитом [74]. При этом анализ результатов проведенных исследований показал, что применение антибактериальных препаратов у детей с острым бронхиолитом не имеет положительного влияния на динамику клинических симптомов заболевания и не уменьшают продолжительность пребывания пациентов в стационаре [55, 74, 75]. Поэтому в руководствах АРР и SING нет рекомендаций по использованию антибактериальных препаратов при неосложненном течении бронхиолита [11, 33].

Применение антибиотиков в комплексном лечении острого бронхиолита у детей целесообразно в случае наличия у них признаков бактериальной инфекции (B) [11, 33]. Кроме того, антибактериальная терапия может проводиться у детей первых 6-ти месяцев жизни, а также у детей с тяжелым течением заболевания и при наличии преморбидных состояний (родовая травма, гипотрофия, недоношенность и др.) [13].

Бронходилататоры. Эффективность применения бронходилататоров у детей с острым бронхиолитом не доказана [76].

β2-агонисты (β2-адреномиметики). Мета-анализ 9 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал отсутствие клинического эффекта и сокращения сроков госпитализации при использовании β2-агонистов у детей с бронхиолитом [77-80]. Поэтому не рекомендуется использовать β2-агонисты для лечения острого бронхиолита у детей (В) [11, 33]. Несмотря на то, что доказательств эффективности использования β2-агонистов нет, в некоторых исследованиях отмечалось кратковременное (от 30 до 60 минут) улучшение клинического состояния детей, больных бронхиолитом, после применения ингаляционных форм альбутерола, за счет уменьшения одышки и кашля [81, 82]. В рекомендациях АРР отмечается, что сальбутамол (альбутерол) может быть применен для лечения детей, больных бронхиолитом, после проведения терапевтического теста [11]. В таком случае, в качестве стартовой терапии, как правило, назначается сальбутамол в дозе 0,15 мг/кг на прием 3-4 раза в день (в возрасте до 1 года — не более 1,25 мг на ингаляцию). Дальнейшее использование препарата может быть продлено только при наличии четкой положительной динамики клинических симптомов. При отсутствии эффекта после применения нескольких доз сальбутамола бронхолитическая терапия должна быть прекращена [11].

Антихолинергические препараты. В двух неконтролируемых исследованиях было показано, что использование ипратропия бромида не влияет на улучшение клинического состояния пациентов с острым бронхиолитом [76, 77]. При этом в одном исследовании определялся положительный клинический эффект у отдельных больных [79]. Но достоверные данные, свидетельствующие об эффективности применения антихолинергических препаратов для лечения острого бронхиолита у детей, отсутствуют. Поэтому ни руководство АРР, ни руководство SING не содержат рекомендаций по использованию ипратропия бромида с целью терапии острого бронхиолита у детей [11, 33].

Адреналин. В мета-анализе 14 рандомизированных контролируемых исследований было показано отсутствие клинического эффекта и сокращения продолжительности госпитализации у детей на фоне использования ингаляционных форм адреналина (эпинефрина) [83, 84]. Поэтому не рекомендуется применять адреналин для лечения острого бронхиолита у детей (А) [11, 33]. В отдельных исследованиях у амбулаторных пациентов отмечалось улучшение общего состояния за счет снижения сопротивления, в основном, верхних дыхательных путей [85]. Также есть данные о более эффективном применении эпинефрина в сочетании с сальбутамолом [86].

Муколитические препараты. Nasr et al. [87] в исследовании получили более быстрое улучшение рентгенологической картины (без улучшения клинического состояния) у детей, получавших муколитики. Но последние данные, полученные в результате проведения двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, с использованием муколитических препаратов (деоксирибонуклеаза) у стационарных больных с бронхиолитом, показали отсутствие положительного терапевтического эффекта на фоне применения данного препарата (улучшение клинического состояния пациентов, сокращение продолжительности оксигенотерапии и срока пребывания в стационаре) [87].

Глюкокортикостероиды (ГКС). Ottolini et al. [88] в эксперименте показали, что применение ГКС для лечения бронхиолита у крыс приводит к регрессии патоморфологических изменений в бронхиолах (рис. 3).

Рисунок 3.

Сравнительный анализ динамики патоморфологических изменений в легких при бронхиолите у крыс, получавших ГСК, и крыс контрольной группы [88]

3

При этом эффективность использования ГКС для лечения бронхиолита у детей не доказана. Кокрановский обзор показал отсутствие статистически значимой разницы клинического улучшения состояния детей, больных бронхиолитом, и сокращения сроков их госпитализации на фоне лечения ГКС по сравнению с детьми, получавшими плацебо [89]. Есть данные об эффективности использования орального дексаметазона в высоких дозах (1 мг/кг) на ранних сроках заболевания у детей с тяжелым течением бронхиолита [90]. В отдельных клинических исследованиях было установлено более высокую эффективность использования ГКС в комбинации с бронхолитической (эпинефрин) терапией [91]. Однако, согласно рекомендациям АРР и SING, ингаляционные и/или системные глюкокортикостероиды нецелесообразно использовать для лечения неосложненного бронхиолита у детей (А) [11, 33]. Показанием к применению ГКС при бронхиолите является выраженная дыхательная недостаточность II-III степени.

Гипертонический солевой раствор (3% NaCl). Доказано, что небулайзерная терапия гипертоническим солевым раствором эффективна при лечении детей, больных острым бронхиолитом. Считается, что 3% NaCl путем осмотического действия способствует уменьшению отека подслизистой пластинки и адвентиции бронхиол, снижению гиперсекреции слизистого секрета. Кокрановский обзор показал, что использование солевого раствора в комплексном лечении данного заболевания способствует сокращению длительности госпитализации и снижению уровня клинических показателей у детей, больных бронхиолит [92, 93, 94] (рис. 4).

Рисунок 4.

Длительность госпитализации детей в каждой группе

4

Также были получены данные, свидетельствующие об эффективности применения 3% NaCl в комбинации с эпинефрином для лечения детей с бронхиолитом, по сравнению с больными, получавшими 0,9% NaCl+эпинефрин (p<0,001) [95] (рис. 5).

Рисунок 5. Сравнительный анализ динамики симптомов при бронхиолите у детей, на фоне применения 3% NaCl + эпинефрин, и детей, получавших 0,9% NaCl + эпинефрин [95]

5

Al-Ansari et al. [96] сообщили о результатах рандомизированного, двойного слепого исследования у 187 детей до 18 месяцев с острым бронхиолитом. По результатам данного исследования 5% спрей с гипертоническим солевым раствором оказался более безопасным и эффективным по сравнению с 0,9% раствором NaCl и, возможно, лучше 3% гипертонического солевого раствора при амбулаторном лечении бронхиолита на ранних стадиях. Многоцентровое исследование с большой выборкой может помочь в определении клинических преимуществ этого метода лечения [97].

Что касается профилактики бронхиолита, то в нескольких исследованиях показано положительное влияние грудного вскармливания, особенно длительного, для предотвращения РС-вирусной инфекции или уменьшению степени тяжести бронхиолита [98].

Попытки разработать безопасные и эффективные вакцины против РС-вируса до сих пор остаются неэффективными. Использование инактивированной формалином РСВ-вакцины в 1967 году привело к увеличению числа госпитализаций в 15 раз и высокой летальности в группе иммунизированных пациентов, которые впоследствии были инфицированы. Адекватного объяснения такой гиперактивному ответа со стороны легочной ткани обнаружено не было [99].

Таким образом, в данном обзоре отражены основные подходы к диагностике и лечению бронхиолита у детей, с оценкой эффективности отдельных групп препаратов, с точки зрения доказательной медицины. Сформулированные рекомендации, по результатам проведенных исследований, позволяют провести корректировку диагностической и терапевтической тактики, а также улучшить эффективность лечения детей, больных острым бронхиолитом.

 

 

ЛИТЕРАТУРА 

1. Aherne W., Bird T., Court S.D.M. et al. Pathological changes in virus infections of the lower respiratory tract in children // J. Clin. Pathol. ― 1970. ― Vol. 23. ― P. 7-18.

2. Denny F.W., Clyde W.A. Acute lower respiratory tract infections in non-hospitalized children // J. Pediatr. ― 1986. ― Vol. 108. ― P. 635-646.

3. Meissner H.C. Bronchiolitis. In: Long S.S., Pickering L.K., Prober C.G. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 3nd. New York: Churchill Livingstone, Elsevier. ― 2008. ― P. 241-245.

4. Майданник В.Г., Митин Ю.В. Диагностика, лечение и профилактика воспалительных заболеваний органов дыхания у детей. ― К.: ИЦ Медпроминфо, 2006. ― 288 с.

5. Scarfone R.J. Bronchiolitis – оr is it? // Pediatr. Аnn. ― 2000. ― Vol. 29. ― P. 89-92.

6. Shay D.K., Holman R.C., Newman R.D. et al. Bronchiolitis-associated hospitalizations among US children, 1980-1996 // JAMA ―1999. ― Vol. 282, № 15. ― P. 1440-1446.

7. Weber M.W., Mulholland E.K., Greenwood B.M. Respiratory syncytial virus infection in tropical and developing countries // Trop. Med. Int. Health. ― 1998. ― Vol. 3, № 4. ― Р. 268-280.

8. Iwane M.K., Edwards K.M., Szilagyi P.G. et al. Population-based surveillance for hospitalizations associated with respiratory syncytial virus, influenza virus, and parainfluenza viruses among young children // Pediatrics. ― 2004. ― Vol. 113, № 6. ― Р. 1758-1764.

9. Nair H., Nokes J., Gessner B.D. et al. Globalburden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis // Lancet. ― 2010. ― Vol. 375, № 9725. ― Р. 1545-1555.

10. Gupta S., Shamsundar R., Shet A. et al. Prevalence of respiratory syncytial virus infection among hospitalized children presenting with acute lower respiratory tract infections // Indian J. Pediatr. ― 2011. ― Vol. 78, № 12. ― Р. 1495-1497.

11. Lieberthal A.S., Bauchner H., Hall C.B. et al. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Diagnosis and Management of Bronchiolitis. Diagnosis and management of bronchiolitis // Pediatrics. ― 2006. ― Vol. 118, № 4. ― Р. 1774-1793.

12. Jartti T., Lehtinen Р., Vuorinen Т., Ruuskanen O. Bronchiolitis: age and previous wheezing episodes аrе linked to viral etiology and atopic characteristics // Pediatr. Infect. Dis. J. ― 2009. ― Vol. 28, № 4. ― Р. 311-317.

13. Tatochenko V., Uchaikin V., Gorelov A. et al. Epidemiology of respiratory syncytial virus in children ≤2 years of age hospitalized with lower respiratory tract infections in the Russian Federation: a prospective, multicenter study // Clin. Epidemiol. ― 2010. ― Vol. 2. ― Р. 221-227.

14.  Mage D.T., Donner E.M. The fifty percent male excess of infant respiratory mortality // Acta Paediatr. ― 2004. ― Vol. 93, № 9. ― Р. 1210-1215.

15.  Vicencio A.G. Susceptibility to bronchiolitis in infants // Curr. Opin. Pediatr. ― 2010. ― Vol. 22, № 3. ― Р. 302-306.

16.  Henderson F.W., Clyde W.A. Jr., Collier A.M. et al. The etiologic and epidemiologic spectrum of bronchiolitis in pediatric practice // J. Pediatr. ― 1979. ― Vol. 95, № 2. ― Р. 183-190.

17. Hall С.В., МсCarthy С.А. Respiratory syncytial virus. ― New York, 2005. ― Р. 2008-2026.

18.  Becker S., Soukup J., Yankaskas J.R. Respiratory syncytial virus infection of human primary nasal and bronchial epithelial cell cultures and bronchoalveolar macrophages // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. ― 1992. ― Vol. 6, № 4. ― Р. 369-374.

19. Antunes Н., Rodrigues Н., Silva N., et al. Etiology of bronchiolitis in а hospitalized pediatric population: Prospective multicenter study // J. Clin. Virol. ― 2010. ― Vol. 48, № 2. ― Р. 134-136.

20. Legg J.P., Hussain I.R., Warner J.A. et al. Type 1 and type 2 cytokine imbalance in acute respiratory syncytial virus bronchiolitis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. ― 2003. ― Vol. 168, № 6. ― Р. 633-639.

21. Calvo С., Pozo F., Garcia-Garcia М. et al. Detection of new respiratory viruses in hospitalized infants with bronchiolitis: а three уеаr prospective study // Acta Paediatr. ― 2010. ― Vol. 99, № 6. ― Р. 883-887.

22.  Shaw K.N., Bell L.M., Sherman N.H. Outpatient assessment of infants with bronchiolitis // Am. J. Dis. Child. ― 1991. ― Vol. 145. ― Р. 151-155.

23.  Valkonen Н., Waris М., Ruohola А. et al. Recurrent wheezing after respiratory syncytial virus оr non-respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy: а 3-уеаr follow-up // Allergy. ― 2009. ― Vol. 64. ― Р. 1359-1365.

24.  Bloemers B.L. Down syndrome: A novel risk factor for respiratory syncytial virus bronchiolitis-a prospective birth-cohort study // Pediatrics. ― 2007. ― Vol. 120. ― Р. 1076-1081.

25.  Meissner H.C. Selected populations at increased risk from respiratory syncytial viral infection // Pediatric Infectious Disease. ― 2003. ― Vol. 22. ― 40 р.

26.  Wang E.E., Law B.J., Stephens D. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada (PICNIC) prospective study of risk factors and outcomes in patients hospitalized with respiratory syncytial virus lower respiratory tract infections // J. Pediatr. ― 1995. ― Vol. 126. ― Р. 212-219.

27.  Glezen W.P., Paredes A., Allison J.E. et al. Risk of respiratory syncytial virus infection for infants from low-income families in relationship to age, sex, ethnic group, and maternal antibody level // J. Pediatr. ― 1981. ― Vol. 98, № 5. ― Р. 708-715.

28.  Horn S.D., Smout R.J. Effect of prematurity on respiratory syncytial virus hospital resource use and outcomes // J. Pediatr. ― 2003. ― Vol. 143. ― 5 Suppl. ― Р. 133-141.

29.  Carroll K.N., Gebretsadik T., Griffin M.R. et al. Maternal asthma and maternal smoking are associated with increased risk of bronchiolitis during infancy // Pediatrics. ― 2007. ― Vol. 119, № 6. ― Р. 1104-1112.

30.  Court S.D. The definition of acute respiratory illnesses in children // Postgrad Med. J. ― 1973. ― Vol. 49, № 577. ― Р. 771-776.

31.  EI-Radhi A.S., Ваrrу W., Patel S. Association of fever and severe clinical course in bronchiolitis // Arch. Dis. Child. ― 1999. ― Vol. 81. ― Р. 231-234.

32.  Njoku D.B., Kliegman R.M. Atypical extrapulmonary presentations of severe respiratory syncytial virus infection requiring intensive care // Clin. Pediatr. (Phila). ― 1993. ― Vol. 32, № 8. ― Р. 455-460.

33. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Bronchiolitis in children. A national clinical guideline. ― 2006. ― 46 рр.

34. Edelson P.J. Respiratory syncytial virus pneumonia. In: Pediatric Emergency Casebook. New York: World Health Communications Inc. ― 1985. ― Р. 1-15.

35.  Antonow J.A., Hansen K., McKinstry C.A., Byington C.L. Sepsis evaluations in hospitalized infants with bronchiolitis // Pediatr. Infect. Dis. J. ― 1998. ― Vol. 17, № 3. ― Р. 231-236.

36.  Kuppermann N., Bank D.E., Walton E.A. et al. Risks for bacteremia and urinary tract infections in young febrile children with bronchiolitis // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. ― 1997. ― Vol. 151, № 12. ― Р. 1207-1214.

37.  Plint A.C., Johnson D.W., Wiebe N. et al. Practice variation among pediatric emergency departments in the treatment of bronchiolitis // Acad. Emerg. Med. ― 2004. ― Vol. 11, № 4. ― Р. 353-360.

38.  Everard M.L. The role of the respiratory syncytial virus in airway syndromes in childhood // Curr. Allergy Asthma Rep. ― 2006. ― Vol. 6. ― Р. 97-102.

39.  Lakhanpaul M., MacFaul R., Werneke U. et al. An evidence based guideline for the management of children presenting with acute breathing difficulty // Emerg. Med. J. ― 2009. ― Vol. 26, № 12. ― Р. 850-853.

40.  Rakshi K., Couriel J.M. Management of acute bronchiolitis // Arch. Dis. Child. ― 1994. ― Vol. 71, № 5. ― Р. 463-469.

41.  Khoshoo V., Edell D. Previously healthy infants mау have increased risk of aspiration during respiratory syncytial viral bronchiolitis // Pediatrics. ― 1999. ― Vol. 104, № 6. ― Р. 1389-1390.

42.  Margolis Р., Gadomski А. The rational clinical examination. Does this infant have pneumonia? // JAMA. ― 1998. ― Vol. 279. ― Р. 308-313.

43.  Fitzgerald D.A., Kilham H.A. Bronchiolitis: assessment and evidence based management // Med. J. Aust. ― 2004. ― Vol. 180, № 8. ― Р. 399-404.

44.  Viswanathan M., King V.J., Bordley C. et al. Management of bronchiolitis in infants and children. Rockville (MD): U.S. Department of Health and Human Services, Agency for Healthcare Research and Quality; 2003. Evidence Report/Technology Assessment Number 69.

45.  Dornelles C.T., Piva J.P., Marostica P.J. Nutritional status, breastfeeding, and evolution of Infants with acute viral bronchiolitis // J. Health. Popul. Nutr. ― 2007. ― Vol. 25, № 3. ― Р. 336-343.

46.  Pinnington L.L., Smith С.М., Ellis R.E. et al. Feeding efficiency and respiratory integration in infants with acute viral bronchiolitis // J. Pediatr. ― 2000. ― Vol. 137. ― Р. 523-526.

47.  Mahabee-Gittens Е.М., Grupp-Phelan J., Brody A.S. et al. Identifying children with pneumonia in the emergency department // Clin. Pediatr. ― 2005. ― Vol. 44. ― Р. 427-435.

48.  AI-balkhi А., Klonin Н., Marinaki К. et al. Review of treatment of bronchiolitis-related арnоеа in two centres  // Arch. Dis. Child. ― 2005. ― Vol. 90. ― Р. 288-291.

49.  Sreeram N., Watson J.G., Hunter S. Cardiovascular effects of acute bronchiolitis // Acta Paediatr. ― 1991. ― Vol. 80. ― Р. 133-136.

50.  Наnnа S., Tibby S.M., Durward А. et al. Incidence of hyponatroemia and hyponatraemic seizures in severe respiratory syncytial virus bronchiolitis // Acta Paediatr. ― 2003. ― Vol. 92. ― Р. 430-434.

51.  Rivers R.P., Forsling M.L., Olver R.P. Inappropriate secretion of antidiuretic hormone in infants with respiratory infections // Arch. Dis. Child. ― 1981. ― Vol. 56, № 5. ― Р. 358-363.

52.  Mallory M.D., Shay D.K., Garrett J. Bronchiolitis management preferences and the influence of pulseoximetry and respiratory rate оn the decision to admit // Pediatrics. ― 2003. ― Vol. 111. ― Р. 45-51.

53.  Schroeder A.R., Маrmor А.К., Pantell R.H. Impact of pulse oximetry and oxygen therapy оn length of stay in bronchiolitis hospitalizations // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. ― 2004. ― Vol. 158. ― Р. 527-530.

54.  Swingler G.H., Hussey G.D., Zwarenstein М. Randomised controlled trial of clinical outcome after chest radiograph in ambulatory acute lower-respiratory infection in children // Lancet. ― 1998. ― Vol. 351. ― Р. 404-408.

55.  Kneyber M., van Woensel J., Uijtendaal E. et al. Azithromycin does not improve disease course in hospitalized infants with respiratory syncytial virus (RSV) lower respiratory tract disease: a randomized equivalence trial // Pediatric Pulmonol. ― 2008. ― Vol. 43. ― Р. 142-149.

56.  Schuh S., LalaniА., Allen U. et al. Evaluation of the utility of radiography in acute bronchiolitis // J. Pediatr. ― 2007. ― Vol. 150. ― Р. 429-433.

57.  Woo Р.С., Chiu S.S., Seto W.H. Cost-effectiveness of rapid diagnosis of viral respiratory tract infections in pediatric patients // J. Clin. Microbiol. ― 1997. ― Vol. 35. ― Р. 1579-1581.

58.  Unger S., Cunningham S. Effect of oxygen supplementation on length of stay for infants hospitalized with acute viral bronchiolitis // Pediatrics. ― 2008. ― Vol. 121. ― Р. 470-475.

59.  Tie S.W., Hall G.L., Peter S. et al. Home oxygen for children with acute bronchiolitis // Arch. Dis. Child. ― 2009. ― Vol. 94, № 8. ― Р. 641-643.

60.  Leclerc F., Riou Y., Martinot A. et al. Inhaled nitric oxide for a severe respiratory syncytial virus infection in an infant with bronchopulmonary dysplasia // Intensive Care Med. ― 1994. ― Vol. 20, № 7. ― Р. 511-512.

61.  Möller J.C., Schaible T.F., Reiss I. et al. Treatment of severe non-neonatal ARDS in children with surfactant and nitric oxide in a «pre-ECMO»-situation // Int. J. Artif. Organs. ― 1995. ― Vol. 18, № 10. ― Р. 598-602.

62.  Ventre K., Haroon M., Davison C. Surfactant therapy for bronchiolitis in critically ill infants. Cochrane Database Syst. Rev. ― 2006. ― Vol. 3. ― CD005150.

63.  Cambonie G., Milesi C., Fournier-Favre S. et al. Clinical effects of heliox administration for acute bronchiolitis in young infants // Chest. ― 2006. ― Vol. 129, № 3. ― Р. 676-682.

64.  Hollman G., Shen G., Zeng L. et al. Helium-oxygen improves Clinical Asthma Scores in children with acute bronchiolitis // Crit. Care Med. ― 1998. ― Vol. 26, № 10. ― Р. 1731-1736.

65.  Liet J.M., Millotte B., Tucci M. et al. Noninvasive therapy with helium-oxygen for severe bronchiolitis // J. Pediatr. ― 2005. ― Vol. 147, № 6. ― Р. 812-817.

66.  Martinon-Torres F., Rodriguez-Nunez A., Martinon-Sanchez J.M. Heliox therapy in infants with acute bronchiolitis // Pediatrics. ― 2002. ― Vol. 109, № 1. ― Р. 68-73.

67.  Martinon-Torres F., Rodriguez-Nunez A., Martinon-Sanchez J.M. Nasal continuous positive airway pressure with heliox in infants with acute bronchiolitis // Respir. Med. ― 2006. ― Vol. 100, № 8. ― Р. 1458-1462.

68.  Martinon-Torres F., Rodriguez-Nunez A., Martinon-Sanchez J.M. Nasal continuous positive airway pressure with heliox versus air oxygen in infants with acute bronchiolitis: a crossover study // Pediatrics. ― 2008. ― Vol. 121, № 5. ― Р. 1190-1195.

69.  Paret G., Dekel B., Vardi A., et al. Heliox in respiratory failure secondary to bronchiolitis: a new therapy// Pediatr. Pulmonol.- 1996.- Vol.22, №5.-Р.322–323.

70.  Randolph A.G., Wang E.E. Ribavirin for respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection. A systematic overview // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. ― 1996. ― Vol. 150. ― Р. 942-947.

71.  Edell D., Khoshoo V., Ross G. et al. Early ribavirin treatment of bronchiolitis: effect on long-term respiratory morbidity // Chest. ― 2002. ― Vol. 122. ― Р. 935-939.

72.  Everard M.L., Swarbrick A., Rigby A.S. et al. The effect of ribavirin to treat previously healthy infants admitted with acute bronchiolitis on acute and chronic respiratory morbidity // Respir. Med. ― 2001. ― Vol. 95. ― Р. 275-280.

73.  Ventre K., Randolph A.G. Ribavirin for respiratory syncytial virus infection of the lower respiratory tract in infants and young children. In: The Cochrane Library, Issue 4, 2006. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. Search date 2004.

74.  Kabir A., Mollah A., Anwar K., et al. Management of bronchiolitis without antibiotics: a multicentre randomized control trial in Bangladesh // Acta Paediatrica. ― 2009. ― Vol. 98. ― Р. 1593-1599.

75.  Mazumder M., Hossain M., Kabir A. Management of bronchiolitis with or without antibiotics — a randomized control trial // J. Bangladesh College Physicians and Surgeons. ― 2009. ― Vol. 27, № 2. ― Р.63-69.

76.  Goh A., Chay O.M., Foo A.L., Ong E.K. Efficacy of bronchodilators in the treatment of bronchiolitis // Singapore Med. J. ― 1997. ― Vol. 38, № 8. ― Р. 326-328.

77.  Chowdhury D., Howasi M., Khalil M. et al. The role of bronchodilators in the management of bronchiolitis: a clinical trial // Ann. Trop. Paediatr. ― 1995. ― Vol. 15, № 1. ― Р. 77-84.

78.  Kellner J.D., Ohlsson А., Gadomski А.М. et al. Bronchodilators for bronchiolitis // Cochrane Database Syst. Rev. ― 2002. ― Vol. 2. ― P. 1266.

79.  Kellner J.D., Ohlsson А., Gadomski А.М. et al. Efficacy of bronchodilator therapy in bronchiolitis: а meta-analysis // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. ― 1996. ― Vol. 150. ― Р. 1166-1172.

80.  Klassen T.P., Rowe P.C., Sutcliffe T. et al. Randomized trial of salbutamol in acute bronchiolitis // J. Pediatr. ― 1991. ― Vol. 118. ― Р. 807-811.

81.  Schuh S., Canny G., Reisman J.J. et al. Nebulized albuterol in acute bronchiolitis // J. Pediatr. ― 1990. ― Vol. 117. ― Р. 633-637.

82.  Schweich P.J., Hurt T.L., Walkley E.I. et al. The use of nebulized albuterol in wheezing infants // Pediatr. Emerg. Care. ― 1992. ― Vol. 8. ―Р. 184-188.

83.  Hartling L., Wiebe N., Russell К. et al. А meta-analysis of randomized controlled trials evaluating the efficacy of epinephrine for the treatment of acute viral bronchiolitis // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. ― 2003. ― Vol. 157. ― Р. 957-964.

84.  Wainwright C., Altamirano L., Cheney M. et al. A multicenter, randomized, double-blind, controlled trial of nebulized epinephrine in infants with acute bronchiolitis // N. Engl. J. Med. ― 2003. ― Vol. 349. ― Р. 27-35.

85.  Numa A.H., Williams G.D., Dakin C.J. The effect of nebulized epinephrine on respiratory mechanics and gas exchange in bronchiolitis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. ― 2001. ― Vol. 164. ― Р. 86-91.

86.  Sanchez I., De Coster J., Powell R.E. et al. Effect of racemic epinephrine and salbutamol on clinical score and pulmonary mechanics in infants with bronchiolitis // J. Pediatr. ― 1993. ― Vol. 122. ― Р. 145-151.

87.  Nasr S.Z., Strouse P.J., Soskolne E. et al. Efficacy of recombinant human  deoxyribonuclease I in the hospital management of respiratory syncytial virus bronchiolitis // Chest. ― 2001. ― Vol. 120, № 1. ― Р. 203-208.

88. Ottolini M.G., Curtis S.J., Porter D.D. et al. Comparison of corticosteroids for treatment of respiratory syncytial virus bronchiolitis and pneumonia in cotton rats // Antimicrob Agents Chemother. ― 2002. ― Vol. 46, № 7. ― Р. 2299-2302.

89.  Patel Н., Platt R., Lozano J.M. et al. Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants and young children // Cochrane Database Syst. Rev. ― 2004. ― Vol. 3. ― Р. 4878.

90.  Schuh S., Coates A.L., Binnie R., et al. Efficacy of oral dexamethasone in outpatients with acute bronchiolitis // J. Pediatr. ― 2002. ― Vol. 140. ― Р. 27-32.

91.  Goebel J., Estrada В., Quinonez J. et al. Prednisolone plus albuterol versus albuterol alone in mild to moderate bronchiolitis // Clin. Pediatr. ― 2000. ― Vol. 39. ― Р. 213-220.

92.  Grewal S., Ali S., McConnell D.W. et al. A randomized trial of nebulized 3% hypertonic saline with epinephrine in the treatment of acute bronchiolitis in the emergency department // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. ― 2009. ― Vol. 163. ― Р. 1007-1012.

93.  Mandelberg A., Tal G., Witzling M. et al. Nebulized 3% Hypertonic Saline Solution Treatment in Hospitalized Infants With Viral Bronchiolitis // Chest. ― 2003. ― Vol. 123, № 2. ― Р. 2481-2487.

94.  Luo Z., Liu E., Luo J. et al. Nebulized hypertonic saline/salbutamol solution treatment in hospitalized children with mild to moderate bronchiolitis // Pediatr. Int. ― 2010. ― Vol. 52. ― Р. 199-202.

95.Sarrell E.M., Tal G., Witzling M. et al.  Nebulized 3% hypertonic saline solution treatment in

ambulatory children with viral bronchiolitis decreases symptoms // Chest. ― 2002. ― Vol. 122, № 6. ― Р. 2015-2020.

96.  Al-Ansari K., Sakran M., Davidson B.L. et al. Nebulized 5% or 3% hypertonic or 0,9% saline for treating acute bronchiolitis in infants // J. Pediatr. ― 2010. ― Vol. 157, № 4. ― Р. 630-634.

97.  Anil A.B., Anil M., Saglam A.B. et al. High volume normal saline alone is as effective as nebulized salbutamol-normal saline, epinephrine-normal saline, and 3% saline in mild bronchiolitis // Pediatr. Pulmonol. ― 2010. ― Vol. 45. ― Р. 41-47.

98.  Downham M.A., Scott R., Sims D.G. et al. Breast-feeding protects against respiratory syncytial virus infections // Br. Med. J. ― 1976. ― Vol. 2, № 6030. ― Р. 274-276.

99.  Englund J. In search of a vaccine for respiratory syncytial virus: the saga continues // J. Infect. Dis. ― 2005. ― Vol. 191, № 7. ― Р. 1036-1039.