Современные подходы к профилактике инсультов при фибрилляции предсердий


В обзорной статье обсуждаются современные подходы к профилактике мозговых инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий. Представленные подходы могут помочь врачам в выборе наиболее оптимальной антитромботической терапии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Current approaches to the prevention of stroke in atrial fibrillation

In a review article discusses current approaches to the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation. The presented approach can help clinicians in choosing the optimal antithrombotic therapy in patients with nonvalvular atrial fibrillation.

Одним из наиболее динамично развивающихся фармацевтических рынков является рынок препаратов для коррекции гемостаза. За последние 10-15 лет появилось большое количество антитромботических средств: антиагрегантов (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa), антикоагулянтов (фондапаринукс, дабигатран, ривароксабан, апиксабан). Ряд молекул находится на стадиях клинических исследований (отамиксабан, дротрекодин альфа, тифакодин, эндоксабан, TTP889, LY517717, YM150, DU-176b, PRT-054021) [1]. Интерес к новым препаратам, влияющим на систему гемостаза, возрастает, а динамика регистрации новых показаний диктует регулярный пересмотр рекомендаций, касающихся различных аспектов антитромботической терапии. Такому пересмотру подвергаются и рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции и трепетания предсердий. В последних рекомендациях по фибрилляции предсердий — Американской коллегии кардиологов и Ассоциации сердца (АСС/АНА)-2010, Европейского общества кардиологов (ESC) 2011, Американской коллегии торакальных врачей (ACCP)-2012, а также Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Всероссийского научного общества аритмологов (ВНОА)-2011 — антитромботической профилактике инсульта и системных эмболий уделяется не меньшее внимание, чем стратегиям и методам терапии нарушения ритма. Это объясняется тем, что фибрилляция предсердий в 5-6 раз увеличивает риск возникновения инсульта у пациентов без ревматических клапанных пороков и в 17,6 раза у пациентов с ревматическими клапанными пороками [2]. Кардиоэмболический инсульт часто имеет большие размеры, что предрасполагает к наиболее тяжелому течению, высокой частоте инвалидизации и является непосредственной угрозой жизни больных [3]. Количество пациентов с клинически выраженной картиной инвалидизации после кардиоэмболического инсульта увеличивается на 44-73%, а риск смерти в течение первого месяца возрастает почти в 2 раза [4, 5]. Ученые предполагают, что в связи со старением населения, в последующие 30-50 лет количество больных с фибрилляцией предсердий (ФП) увеличится в 2-2,5 раза [6, 7]. Наиболее эффективным и значимым методом снижения смертности у таких пациентов является адекватная антитромботическая терапия. Концепция контроля симптомов аритмии и концепция снижения риска инсульта при ФП являются абсолютно равнозначными в тактике лечения. По значимости исходов и прогноза концепция снижения риска инсульта в большей степени влияет на показатели смертности и инвалидизации. Необходимость в активной антитромботической терапии не зависит от формы ФП (постоянная или пароксизмальная), частоты приступов или методов лечения и находится в прямой зависимости от факторов риска инсульта и системных эмболий. Для удобства и унификации подходов на сегодняшний день выделяют 8 самостоятельных предикторов риска, которые собраны в шкалу CHA2DS2-VASc: сердечная недостаточность, гипертензия, сахарный диабет, атеротромбоз любой локализации, возраст 65-74 года и женский пол по 1 баллу, и возраст ≥75 лет, инсульт/ транзиторная ишемическая атака по 2 балла. Риск инсульта и системных эмболий, требующий медикаментозной профилактики, зависит от суммы баллов по шкале:

  • 0 баллов — низкий риск; можно не проводить медикаментозную профилактику или назначить аспирин;
  • 1 балл — умеренный риск; можно выбирать между назначением аспирина и оральных антикоагулянтов, но предпочтение следует отдать антикоагулянтам, как более эффективным в предупреждении инсульта при не меньшей безопасности [8];
  • 2 балла и более — высокий риск инсульта, необходим прием антикоагулянтов.

Эпоха «до появления новых пероральных антикоагулянтов» в терапии фибрилляции предсердий

История изучения антитромботических препаратов для пациентов с ФП можно назвать драматичной, поскольку задача повышения эффективности, безопасности и удобства терапии стоит очень давно, но не все надежды исследователей оправдывались в процессе изучения или даже после выхода препарата в клиническую практику. Начиная с 50-х годов XX века основным средством профилактики инсультов у таких пациентов были антагонисты витамина К (АВК) и лучший препарат в этой группе — варфарин. Известно, что варфарин быстрее действует, менее токсичен и более управляем по сравнению с другим АВК — фенилином. В России долгое время из-за отсутствия выбора применяли фенилин, а варфарин стал применяться лишь с 2001 года. За прошедшие годы варфарин в нашей стране быстро получил повсеместное распространение и практически вытеснил фенилин из практики.


Изучению варфарина в сравнении с плацебо у больных с фибрилляцией предсердий был посвящен ряд рандомизированных исследований: AFASAK [9], SPAF I [10], CAFA [11], EAFT [12]; BAATAF [13]; и SPINAF [14]. По данным мета-анализа, включавшего около 3 000 больных в вышеуказанных 6 исследованиях, варфарин показал свое бесспорное преимущество: снижал риск инсульта по сравнению с плацебо на 64%, риск ишемического инсульта на 67%, риск смерти на 30% [15, 16]. Эффективность была сходной при первичной и вторичной профилактике инсульта.

Эффективность аспирина в профилактике инсульта значительно уступает варфарину. Множество рандомизированных исследований с аспирином у данной категории пациентов продемонстрировало снижение относительного риска не более чем на 22-36% [15]. Есть исследования, в которых эффективность аспирина относительно плацебо подвергается сомнению и отмечается только у пациентов старших возрастных групп или имеющих артериальную гипертонию или сахарный диабет в анамнезе [15]. Мета-анализ рандомизированных исследований показал, что аспирин, по сравнению с плацебо, снижает риск инсульта на 19% [9, 10, 14, 12, 15]. Так как большинство пациентов с ФП относятся к старшей возрастной группе и имеют сопутствующее атеросклеротическое поражение сосудов, не исключается, что уменьшение количества инсультов на аспирине может быть просто эффектом препарата на профилактику атеротромботического инсульта.

Мета-анализ 9 исследований варфарина с аспирином на 3647 участниках продемонстрировал бесспорное преимущество варфарина над аспирином и снижение относительного риска инсульта в течение года на 33% [9, 12,18]. В исследованиях аспирин применяли в широком диапазоне доз — от 25 мг 2 раза в день до 1300 мг в сутки. Величина превосходства варфарина зависит от степени риска инсульта: у пациентов с высоким риском инсульта (более 6% в год) преимущество варфарина над аспирином максимальное и достигает 50%. Эти исследования явились основанием для ограничения роли аспирина в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий только в группе низкого риска и то лишь при невозможности назначить антикоагулянты. Наиболее реальная категория пациентов, имеющих такие противопоказания — это первые 2 недели после инсульта.

Изучалась также комбинация низких доз варфарина с аспирином (SPAF I-III, 1999; Hart R.G. et al., 1999). Мета-анализ 2 исследований на 1385 пациентах показал нецелесообразность такой комбинации: отсутствовали преимущества перед монотерапией аспирином, и повышался риск геморрагий, особенно у пожилых [17].


Несмотря на большое количество результатов, подтверждающих необходимость антикоагуляции варфарином, индекс его использования при фибрилляции предсердий остается низким. Помимо недооценки риска сосудистой катастрофы врачами и пациентами, существуют известные сложности терапии варфарином: высокая индивидуальная чувствительность и вариабельность эффектов, связанная с генетической предрасположенностью, характером питания, сопутствующими заболеваниями и медикаментами, узким терапевтическим диапазоном, необходимостью подбора дозы и постоянного контроля МНО и приверженностью к лечению пациента. Затруднения в достижении целевых МНО у немалой части пациентов снижает приверженность к терапии не только пациентов, но и врачей. Даже в благополучных странах варфарин назначается далеко не во всех случаях.Staffordи Singer (1998) приводят данные, что в США только 20-32% амбулаторных пациентов и 38-44% выписанных из стационара больных ФП получают варфарин. Поддержание целевых значений варфарина достаточно сложная задача и для специализированных клиник или рандомизированных исследований. Количественным критерием степени контроля терапии варфарином является процент времени, в течение которого МНО находится в целевом терапевтическом диапазоне — время терапевтического диапазона (ВТД). В исследованиях и специализированных клиниках, где, как правило, максимально полно соблюдается режим применения варфарина, ВТД составляет 50-80%. Считается, что ВТД 60-65% в рандомизированных исследованиях говорит о хорошем контроле терапии варфарином. ВТД ниже 60% свидетельствует о плохо контролируемой терапии варфарином. По данным статистики, в широкой клинической практике МНО находится в целевом диапазоне 2,0-3,0 лишь 34% времени [18]. Поэтому поиски наиболее удобной и эффективной альтернативы варфарину не прекращаются.

Гипотезу о возможности заменить варфарин комбинацией клопидогреля с аспирином проверяли в исследовании ACTIVE-W с участием 6706 пациентов [19]. Исследование было прекращено досрочно из-за достоверного преимущества стандартной терапии варфарином, которая снижала риск инсульта на 57%. Однако надо отметить, что преимущество варфарина было получено только в группе пациентов, где ВТД было более 65%, что еще раз подтвердило необходимость тщательного контроля МНО [20]. В исследовании ACTIVE-A изучали ту же комбинацию в сравнении с монотерапией аспирином у пациентов, которые по различным причинам не могли принимать варфарин. Клопидогрел с аспирином на 11% уменьшал риск больших сосудистых событий в сравнении с аспирином, на 28% снижал риск инсульта ценой повышения риска больших кровотечений на 57%, но преимущественно из желудочно-кишечного тракта. Выводы исследования свидетельствуют о том, что комбинация клопидогреля и аспирина может иметь место, как альтернатива аспирину при невозможности принимать варфарин по различным причинам [21, 22, 23]. Несмотря на более высокий риск геморрагических осложнений, общая клиническая польза комбинации антиагрегантов выше, чем при монотерапии аспирином.

Начало эпохи «новых пероральных антикоагулянтов» в терапии фибрилляции предсердий

Сегодня большие ожидания связывают с новыми прямыми оральными антикоагулянтами. Первым препаратом был ксимелагатран — прямой ингибитор тромбина (IIа фактора). Исследования SPORTIF III и SPORTIF V определили фиксированную дозу ксимелагатрана и его эффективность и безопасность, сравнимые с варфарином [24, 25]. Удобство приема и отсутствие необходимости в лабораторном контроле стоили внимания медицинской общественности, несмотря на отсутствие явных преимуществ по сравнению с варфарином. Однако достаточно быстро после выхода ксимелагатрана на фармацевтический рынок препарат был отозван из-за его гепатотоксичности.

Следующим антикоагулянтом для пациентов с фибрилляцией предсердий, который вошел в клиническую практику в США, Канаде, Европе, Японии стал дабигатрана этексилат (Прадакса). Дабигатран — прямой антикоагулянт и прямой ингибитор тромбина. Как и все прямые антикоагулянты, он быстро снижает активность факторов свертывания, в частности тромбина. Как прямой ингибитор, действует на тромбин без участия физиологического антикоагулянта антитромбина III, в отличие от гепаринов. Кроме инактивации свободного циркулирующего в кровотоке тромбина, дабигатран действует так же на тромбин связанный с тромбом и усиливает антикоагулянтный эффект.

Преимуществами дабигатрана перед существующими антикоагулянтами являются сочетание пероральной формы выпуска с предсказуемой фармакокинетикой и фармакодинамикой и отсутствие необходимости в лабораторном контроле. Результаты исследования RE-LY [26, 27], где дабигатран сравнивался со стандартной терапией варфарином, делают его на сегодняшний день пока единственным антикоагулянтом, который оказался эффективнее варфарина в профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий.

В этом исследовании изучали 2 дозы дабигатрана: 300 и 220 мг в сутки в два приема в сравнении с хорошо контролируемой терапией варфарином более чем на 18 000 рандомизированных пациентах. Дабигатран в дозе 300 мг/сут оказался на 35% эффективнее в сравнении с варфарином при схожей безопасности по количеству больших кровотечений. При этом на дабигатране были достоверно ниже относительный риск внутричерепных кровотечений на 59%, геморрагических инсультов на 74%, жизнеугрожающих кровотечений на 20%, смертность от сердечно-сосудистых причин на 15% [28] и частота всех кровотечений. Дабигатран в дозе 220 мг/сут оказался не хуже варфарина по эффективности при более высоком уровне безопасности: достоверно ниже относительный риск больших кровотечений на 35%, внутричерепных кровотечений на 70%, геморрагических инсультов на 69%, жизнеугрожающих кровотечений на 33% и риск всех кровотечений. Детальный анализ исследования в подгруппах по степени риска тромбоэмболий, возрасту, функции почек, опыту применения варфарина, уровню контроля МНО подтвердил общие выводы исследования. Таким образом, обе дозы дабигатрана были эффективны, безопасны и имели преимущество перед варфарином, что позволило рассматривать возможность индивидуального подхода к пациенту в зависимости от приоритетов у врача и пациента и риска инсульта и геморрагических осложнений. При высоком риске инсульта следует предпочесть дозу 300 мг/сут, при высоком риске кровотечений — 200 мг/сут.

Инвалидизирующие последствия внутричерепных и экстракраниальных кровотечений изучались в исследовании ATRIA с участием 13559 пациентов с фибрилляцией предсердий [29] В исследовании зарегистрировали 72 внутричерепных и 98 больших экстракраниальных кровотечений. Анализ показал, что внутричерепные кровоизлияния в сравнении с экстракраниальными повышают смертность в стационаре в 21 раз, смертность в течение 30 дней в 10 раз, количество случаев тяжелой инвалидности в 34 раза, малой инвалидности в 2 раза, а число неинвалидизирующих кровотечений приходится на 8% внутричерепных и 91% экстракраниальных. Инвалидизирующие последствия кардиоэмболического и геморрагического инсультов широко известны. Эксперты FDA проанализировали пациентов в наиболее уязвимых группах по риску кровотечений — старше 75 лет, с наличием умеренной почечной недостаточности и кровотечениями в анамнезе и не смогли найти группу, где бы общее клиническое преимущество было за дозой 220 мг/сут. Этот анализ лег в основу решения FDA рекомендовать всем пациентам с фибрилляцией предсердий с показаниями к профилактике инсульта дозу 300 мг/сут, кроме больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина меньше 30 мл/мин). Такая доза позволяет получить максимальное клиническое преимущество и снизить риск инвалидизации. Эксперты FDA не оставили врачам и пациентам возможности индивидуального подхода к выбору дозировки [30]. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и клиренсом креатинина 30-15 мл/мин в FDA зарегистрировали дозу 150 мг/сут на основании фармакокинетического моделирования ситуации, как это часто бывает у больных с почечной недостаточностью [31]. В Европе и в России для профилактики инсульта у больных фибрилляцией предсердий зарегистрированы дозы 300 мг/сут и 220 мг/сут. При этом рекомендуется при выборе дозы учитывать совокупный риск кровотечений и тромбоэмболий [32, 33]. Риск кровотечений можно оценивать по шкале HAS-BLED согласно европейским и Российским рекомендациям или следовать инструкции по применению дабигатрана в выборе дозы 220 мг/сут. По инструкции к препарату при любом сочетании возраста старше 75 лет или индекса риска инсульта по шкале CHADS2≥3 или приема амиодарона с умеренным снижением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе доза дабигатрана может быть снижена до 220 мг/сут. Шкала HAS-BLED состоит из 9 факторов, каждый из которых оценивается по 1 баллу: гипертензия, почечная или печеночная недостаточность, инсульт, кровотечения в анамнезе, лабильное МНО, возраст старше 75 лет, употребление наркотиков или алкоголя. Сумма баллов 3 и более ассоциируется с высоким риском кровотечений и необходимостью предпринять меры предосторожности, в частности можно выбрать дозу дабигатрана 220 мг/сут, имеющую минимальный риск кровотечений среди всех антикоагулянтов. Кроме того выбор сниженной дозы дабигатрана возможно имеет лучшее соотношение риска и пользы и оправдан при низком риске инсульта и сумме баллов по шкале CHA2DS2-VASc равной 1 (один некрупный фактор риска в 1 балл: гипертензия, сердечная недостаточность, диабет, атеросклероз сосудов, возраст 65-74 года, женский пол).

Следом за исследованием RE-LY появились результаты еще по двум новым пероральным прямым антикоагулянтам — ривароксабану и апиксабану [34]. Оба препарата являются прямыми ингибиторами Xa фактора.

Ривароксабан (Ксарелто) изучался в сравнении с варфарином в исследовании ROKET AF [35, 36, 37]. Цель исследования, как и в случае в дабигатраном, доказать, что препарат не хуже варфарина. Ривароксабан не уступил варфарину, но гипотеза о превосходстве не получила подтверждения. Как по эффективности, так и по частоте больших кровотечений разница между препаратами не достигла статистической значимости. Влияние на смертность ривароксабан не оказал. Риск геморрагического инсульта в структуре больших кровотечений снижался по сравнению с варфарином на 35%. Разница в эффективности между ривароксабаном и варфарином была лишь в группе пациентов, которые не нарушали протокол и не отказывались от приема препаратов. Этот метод статистического анализа «по протоколу» предполагает искусственную селекцию рандомизированных пациентов дошедших до конца исследования и не является общепризнанным стандартным методом, в отличие от более строго статистического анализа по всем включенным в исследование пациентам (ITT, intention-to-treat). Стандартный статистический анализ по всем рандомизированным пациентам (ITT) исследования ROCKET AF не показал превосходства ривароксабана над варфарином в отличие от дабигатрана в исследовании RE-LY [38]. Поэтому главный вывод исследования ROCKET AF — сравнимая эффективность и безопасность ривароксабана и варфарина.

Исследование ROCKET AF и RE-LY отличались по тяжести включенных пациентов. В исследовании ROCKET AF участвовали пациенты с риском эмболий по шкале CHADS2 минимум 2 балла, а среднее количество баллов по шкале составило 3,5, т.е. это были пациенты преимущественно высокого риска эмболий. Возникает вопрос, какой эффект следует ожидать в группе пациентов невысокого риска тромбоэмболий? Популяция пациентов в RE-LY отражала широкую клиническую практику и была практически поровну поделена на группы риска инсульта, которым подходило лечение антикоагулянтами. Для анализа в RE-LY были выделены 3 группы риска развития инсульта: 0-1 баллов по CHADS2, 2 балла по CHADS2, ≥3 баллов по CHADS2. Статистически значимой взаимосвязи между группой риска и частотой тромбоэмболий или геморрагических осложнений при применении обоих доз дабигатрана по сравнению с варфарином выявлено не было и основные результаты исследования распространялись на все группы пациентов [39]. Из этого следует, что дабигатран может назначаться всем пациентам с фибрилляцией предсердий подлежащих профилактике инсульта. Даже у пациентов с низким риском эмболий по шкале CHA2DS2-VASc (0-1 балл) выбор между аспирином, варфарином и дабигатраном может быть в пользу низкой дозы дабигатрана, которая позволит сделать соотношение риска и пользы наиболее выгодным [23].

Есть еще несколько факторов, очевидно оказавших влияние на конечные результаты исследований ROCKET AF и RE-LY. Это дизайн исследования, степень поддержания целевого МНО в группе стандартной терапии и постоянство плазменных концентраций исследуемого препарата. Исследование ROCKET AF было спланировано как двойное слепое исследование с двойным плацебо контролем, в котором проводилось сравнение ривароксабана и варфарина, принимаемых 1 раз в день. Оказалось что двойной слепой дизайн исследования не всегда оптимален, в частности для оценки новых методов лечения в сравнении с варфарином. Исследование RE-LY имело PROBE-дизайн. PROBE-дизайн — это открытое изучение в группах дабигатрана и варфарина с заслепленной оценкой доз дабигатрана. Открытое назначение варфарина позволило адекватно и быстро подбирать дозы, реагировать на изменение целевых значений МНО и поддерживать среднее время нахождения в терапевтическом диапазоне на высоком уровне. Слепой прием доз в группах дабигатрана обеспечил объективность данных исследуемого препарата. Дабигатран сравнивали с хорошо контролируемой терапией варфарином, ВТД составило 64%. Дополнительно в RE-LY провели анализ результатов в зависимости от ВТД. Оказалось, что в группе, где ВТД было более 72,6%, разница в эффективности между дабигатраном 300 мг/сут и варфарином была сглажена, но сохранялось достоверное преимущество в снижении риска геморрагического инсульта. Поэтому даже у больных с хорошим контролем терапии варфарином дабигатран имеет преимущество перед варфарином.

Критике экспертов было подвергнуто низкое время нахождения в терапевтическом диапазоне (ВТД) пациентов, принимавших варфарин в исследовании ROCKET AF, которое составило 57,8% (т.е. терапия варфарином была плохо контролируемая). Очевидно, это стало следствием двойного слепого плацебо контролируемого дизайна. В связи с этим возникает вопрос — каковы были бы результаты при хорошем контроле за стандартной терапией в исследовании ROCKET AF?

Плазменная концентрация лекарственных средств зависит от периода полувыведения (Т1/2) и кратности приема. Дабигатран и ривароксабан различаются по этим показателям. Период полувыведения дабигатрана 12-14 ч. при регулярном приеме у молодых и до 14-17 ч. у пожилых, период полувыведения ривароксабан 5-9 ч. у молодых и до 12-13 ч. у пожилых. Дискутируемый вопрос: одно или двукратный прием в сутки предпочтителен для этих препаратов? Дабигатран изучали в 2-кратном режиме приема, при этом минимальная и максимальная концентрации препарата в плазме различались менее чем в 2 раз. При однократном приеме дабигатрана в дозе 300 мг различия концентраций составляют пятикратный разрыв. Ривароксабан изучали в однократном режиме приема, разница между минимальной и максимальной концентрациями различается в 8 раз (результаты основаны на компьютерном моделировании) [40]. Очевидно, что двукратный режим приема дабигатрана обеспечивает более постоянную концентрацию препарата в плазме и, возможно, это так же явилось залогом успешности сравнительных результатов с варфарином. Ривароксабан, у которого период полувыведения несколько меньше чем у дабигатрна, назначали 1 раз в день. Интересен тот факт, что эксперты FDA перед регистрацией ривароксабана рекомендовали исследовать режим приема дважды в сутки [41, 42].

Дабигатран и ривароксабан имеют и общие характеристики. Ривароксабан и дабигатран частично выводятся почками. Дабигатран в большей степени, на 80% [43], ривароксабан в меньшей, на 60%. Учитывая немалую долю почечной элиминации этих антикоагулянтов, пациенты с тяжелой почечной недостаточностью в исследования не включались и, соответственно, применение ривароксабана и дабигатрана у данной категории больных не изучено. Тем не менее, инструкция по ривароксабану допускает прием препарата с осторожностью при клиренсе креатинина (КК) 15-30 мл/мин в дозе 15 мг/сут. С точки зрения FDA дабигатран также можно назначать при КК ниже 30 мл/мин в дозе 75 мг дважды в день[44]. Европейские и Российские рекомендации исключают назначение дабигатрана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, так как опыт применения у таких больных отсутствует. Для препаратов с почечной элиминацией, а тем более антикоагулянтов длительного приема, работает общее правило: проверить функцию почек перед назначением и контролировать ее не реже 1 раза в год. Эта рекомендация в равной степени касается как дабигатрана, так и ривароксабана и позволяет предупредить риск кровотечений. Анализ исследования RE-LY по возрасту и почечной недостаточности показал, что результаты сравнения дабигатрана в подгруппах повторяют общие выводы исследования и обе дозы имеют преимущество над варфарином. Стандартной и в большинстве случаев предпочтительной дозой дабигатрана считается доза 300 мг/сут. Дабигатран не требует коррекции дозы больным с умеренной почечной недостаточностью или преклонным возрастом [45]. Однако если почечная недостаточность сочетается с возрастом старше 75 лет или суммой баллов по CHADS2≥3 или приемом ингибиторов P-гликопротеина (амиодарон), то доза может быть снижена до 220 мг/сут. Аналогично можно поступить при риске кровотечения по шкале HAS-BLED≥3 балла. Во всех случаях использования пероральных антикоагулянтов необходимо информировать пациента о достоинствах и недостатках назначаемого лечения, оценить риск кровотечения и возможность безопасно поддерживать стабильный уровень гипокоагуляции, а также учитывать предпочтения пациента. Применение дабигатрана допускает индивидуальный выбор доз при расстановке приоритетов между дополнительной защитой от риска инсульта или опасностью желудочно-кишечного кровотечения. Стоит напомнить, что риск геморрагических инсультов и жизнеугрожающих кровотечений ниже на любой дозе дабигатрана в сравнении с варфарином.

Другой пероральный антикоагулянт — апиксабан — также вызывает потенциальный интерес как средство профилактики инсультов при фибрилляции предсердий. Апиксабан сравнивали у пациентов с фибрилляцией предсердий сначала с аспирином, потом в варфарином. Препарат пока не прошел регистрацию по данному показанию и находится на стадии обсуждения.

Как бороться с кровотечениями

Отсутствие специфического антидота — общая проблема для современных антикоагулянтов и большинства других антитромботических препаратов, но она не является поводом для ограничения их применения. Антидот, быстро и на 100% купирующий эффект препарата, есть только у нефракционированного гепарина — это протамина сульфат. Этот же антидот можно применять для частичного купирования эффекта низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Остальные антитромботические препараты — фондапаринукс, аспирин, клопидогрел, прасугрель, тикагрелор, тромболитики, а также дабигатран и ривароксабан — не имеют специфического антидота. Специфическим антидотом варфарина является витамин К, но в России он не зарегистрирован [46]. Таким образом, к большинству антитромботических препаратов применимы неспецифические методы борьбы с кровотечениями, основанные на здравом смысле, локализации и тяжести возникшего осложнения. Чаще всего прекращение приема препарата достаточно для пациентов с нормальной функцией почек и нетяжелым кровотечением. У антикоагулянтов с почечной элиминацией обеспечение адекватного диуреза будет способствовать снижению плазменных концентраций. Можно использовать механические и хирургические методы борьбы с кровотечениями. При развитии анемии и коагулопатии можно восполнить дефицит эритроцитов и факторов свертывания переливанием эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы. Если этих мер не достаточно, то возможно, рассмотреть применение таких прокоагулянтов, как концентрат протаминового комплекса (Фейба), состоящий их 4-х (II, VII, IX, X) витамин К-зависимых факторов свертывания или универсальный гемостатический препарат рекомбинантный активированный фактор VII (НовоСэвен), который усиливает образование фактора Xa, тромбина и фибрина. Учитывая, что дабигатран на 80% выделяется почками, можно применить гемодиализ. С 2010 года в Европе существует реактив Hemoclot test, сертифицированный для количественного определения дабигатрана в плазме крови. Высокая предсказуемость эффекта препаратов и соблюдение рекомендаций редко приводят к применению крайних мер борьбы с кровотечениями. В случае необходимости оперативного вмешательства уже на следующий день после приема дабигатрана или ривароксабана (через 24 ч.) операция становится достаточно безопасной с точки зрения геморрагических осложнений (при отсутствии почечной недостаточности).

Фармакоэкономика пероральных антикоагулянтов

Появление новых препаратов всегда влечет за собой обсуждение фармакоэкономических показателей. Достаточно хорошо изучена фармакоэкономика дабигатрана как за рубежом, так и в нашей стране. Фармакоэкономический анализ терапевтической стратегии применения дабигатрана в сравнении с варфарином при фибрилляции предсердий показал, что несмотря на то, что прямые затраты на дабигатран несколько превышают затраты на лечение варфарином, непрямые затраты на дабигатран оказываются значительно ниже [47]. Поэтому эффективность затрат дабигатрана приемлемая и включение его в медико-экономические стандарты и программу государственного возмещения может снизить социальные расходы на лечение инсульта. Применение дабигатрана у 10 000 пролеченных пациентов позволит предотвратить 514 клинических событий, ведущих к инвалидности или смерти. Таким образом, для того, чтобы избежать 1 летального или ведущего к инвалидности исхода, необходимо пролечить дабигатраном вместо варфарина 19 пациентов [48].

Выводы

Исходя из результатов существующих исследований и зарегистрированных показаний у пациентов с ФП, приоритетность в выборе пероральных антикоагулянтов можно представить в следующем порядке:

  • дабигатран в дозе 300 мг/сут предпочтителен большинству пациентов без тяжелой почечной недостаточности независимо от степени риска инсульта и кровотечений, как эффективное и безопасное средство профилактики в сравнении с варфарином;
  • ривароксабан удобнее варфарина и сравним с ним по эффективности у пациентов с высоким риском инсульта и плохим контролем МНО при одинаковом риске больших кровотечений;
  • варфарин следует назначать только при возможности тщательного контроля МНО с достижением целевого диапазона; он может быть препаратом выбора у особых категорий пациентов, не изучавшихся в RE-LY: c фибрилляцией предсердий после ЧКВ, как элемент тройной антитромботической терапии (варфарин + клопидогрел + аспирин), у больных с тяжелыми пороками и искусственными клапанами, а также при тяжелой почечной недостаточности и при КК менее 15 мл/мин.;
  • аспирин + клопидогрел — предпочтительная комбинация в сравнении с аспирином при противопоказаниях к применению антикоагулянтов;
  • аспирин можно назначать пациентам при умеренном риске инсульта, если невозможно применять антикоагулянты.

 

 

А.С. Галявич

Казанский государственный медицинский университет

Галявич Альберт Сарварович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии и кардиологии

 

 

Литература:

1. Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005

2. Kannel et al. NEJM 1982;306:1018-1022

3. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983-8

4. Dulli D.A. et al. Neuroepidemiology 2003;22:118-123

5. Lin H.J. et al. Stroke 1996;27:1760-1764

6. Wang T.J. Circulation. 2002;106:II-456

7. Go A.S. et al. JAMA 2001;285:2370-2375

8. Gorin L., Fauchier L., Nonin E., et al. Antithrombotic treatment and the risk of death and stroke in patients with atrial fibrillation and a CHADS2 score 1. // Thromb. Haemost. — 2010. — Vol. 103. P. 683.5.

9. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J., et al. Placebo controlled, randomized trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study // Lancet. — 1989. — Vol. 1. — P. 175-179.

10. Stroke prevention in atrial fibrillation study. Final results // Circulation. — 1991. — Vol. 84. — P. 527-539.

11. Connolly S.J., Laupacis A., Gent M., et al. Canadian atrial fibrillation anticoagulation (CAFA) study. // J. Am. Coll. Cardiol. — 1991. — Vol. 18. — P. 349-355.

12. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Secondary prevention in non–rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke // Lancet. — 1993. — Vol. 342. — P. 1255-1262.

13. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low–dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. // N. Engl. J. Med. — 1990. — Vol. 323. — P. 1505-1511.

14. Ezekowitz M.D., Bridgers S.L., James K.E., et al. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. — 1992. — Vol. 327. P. 1406-1412.

15. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta–analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. // Ann. Intern. Med. — 2007. Vol. 146. — P. 857-67.

16. Lip G.Y., Edwards S.J. Stroke prevention with aspirin, warfarin and ximelagatran in patients with non-valvular atrial fibrillation: a systematic review and meta–analysis. // Thromb. Res. — 2006. — Vol. 118. — P. 321-333.

17. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study // Lancet. — 1994. — Vol. 343. P. 687-691.

18. Hylek E.M., Skates S.J., Sheehan M.A., Singer D.E. An Analysis of the Lowest Effective Intensity of Prophylactic Anticoagulation for Patients with Nonrheumatic Atrial Fibrillation. N Engl J Med 1996; 335(8): 540-546.

19. ACTIVE Writing Group; on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomized controlled trial // Lancet/ — 2006. — Vol. 367. — P. 1903-1912.

20. The ACTIVE Investigators. Effect of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 360(20): 2066-2078.

21. Guidelines for the management of atrial fibrillation.The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31:2369-2429.

22. Wann L.S., Curtis A.B., January C.T. et al. College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): A Report of the American Practice Guidelines. Circulation 2011;123:104-123.

23. Клинические рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий ВНОА и ВНОК 2011 г. РФК 2011;4 Приложение:3-80.

24. Olsson S.B.; Executive Steering Committee of the SPORTIF III Investigators: Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non–valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomized controlled trial // Lancet. — 2003. — Vol. 362 — P. 1691-1698.

25. Albers G.W., Diener H.C., Frison L. et al.: Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. // JAMA. — 2005. — Vol. 293. — P. 690-698.

26. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al.: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 361. — P. 1139-1151.

27. Wallentin L., Yusuf S., Ezekowitz M.D. et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE–LY trial // Lancet. — 2010. — Vol. 376. — P. 975-983.

28. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875-1876.

29. Fang M.C. et al. Am J Med 2007;120:700-5.

30. Beasley B.N., Unger E.F., Temple R. Anticoagulant Options — Why FDA Approved a Higher but not a Lower Dose of Dabigatran. Engl J Med 2011; 364(19): 1788-90.

31. Wann L.S., Curtis A.B., Ellenbogen K.A., et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Update on Dabigatran). A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011; 123: 1144-1150.

32. Pradaxa (dabigatran etexilate mesilate). Summary of opinion. EMA/CHMP/304146/2011. Committee for medicinal products for human use (CHMP). 14 April 2011. Available at: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/000829/WC500105283.pdf. Date of access: 08.12.2011.

33. Pradaxa (dabigatran etexilate mesilate). EPAR summary for the public. Available at: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/ 000829/WC500041060.pdf. Date of access: 08.12.2011.

34. Ahrens I., Lip G.Y., Peter K. What do the RE-LY, AVERROES and ROCKET-AF trials tell us for stroke prevention in atrial fibrillation? Thromb Haemost 2011;105(4). [Epub ahead of print]

35. Mahaffey K.W. et al. Presented at AHA 2010; Session LBCT02 21839 http://sciencenews,myamericanheart,org/sessions/late_breaking,shtml#rocket

36. Patel M.R. et al. N Engl J Med 2011;365:883-91.

37. Granger C. et al. N Eng J Med 2011;365:981-92.

38. Hylek E. Presented at AHA 2010: Session LBCT02 23156, Available at: http://sciencenews,myamericanheart,org/sessions/late_breaking,shtml#rocket

39. Oldgren J., Alings M., Darius H. et al. Dabigatran versus warfarin in atrial fibrillation patients with low, moderate and high CHADS2 score: a RE-LY subgroup analysis. JACC 2010; 55: A1. E2.

40. Burghaus et al. PLoS ONE 2011;6:1-13.

41. Xarelto® Summary of Product Characteristics, 2011. Bayer HealthCare AG.

42. FDA Briefing Document on Xarelto for the Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee, 2011; application number 202439.

43. Pradaxa® Summary of Product Characteristics, 2011. Boehringer Ingelheim.

44. FDA Advisory Committee Briefing Document on Pradaxa, 2010.

45. Healey J.S. et al. ACC 2010; abstr 1078-120.

46. Warfarin Summary of Product Characteristics, 2010. Bristol Laboratories Ltd.

47. Клинико-экономический анализ эффективности дабигатрана этексилата в сравнении с варфарином в аспекте профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий Ю.Б. Белоусов1, В.Ю. Мареев2, И.С. Явелов1, Д.Ю. Белоусов3*. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2012; 8(1): 37-44.

48. Scottish Medicines Consortium/NHS (Scotland). Providing advice about the status of all newly licensed medicines. www.scottismadicines.org.uk.