Статья посвящена одному из генетических заболеваний – муковисцидозу (этиология и патогенез) и состоянию поджелудочной железы при этом заболевании — механизмы поражения, вопросы диагностики.
Modern views on the pathology of the pancreas in children with cystic fibrosis
The article is devoted to one of the genetic diseases — cystic fibrosis (etiology and pathogenesis) and state of pancreas in this disease — mechanisms of destruction, diagnostic issues.
Муковисцидоз (МВ) или кистофиброз поджелудочной железы – одно из наиболее частых аутосомно-рецессивных наследственных заболеваний, распространенных среди представителей европейской расы, которое является актуальной причиной заболеваемости и смертности среди детей и подростков [1]. Муковисцидоз интенсивно изучается на протяжении нескольких десятков лет специалистами различных направлений, в том числе и в России, но интерес к проблемам данного заболевания не ослабевает.
По данным литературы, в странах Европы и Северной Америки заболеваемость МВ составляет 1 на 2000-5000 новорожденных [2]. Эпидемиологические исследования по частоте МВ в России установили частоту от 1:3860 новорожденных [3] до 1:12300 [4]. Результаты неонатального скрининга на МВ за 5 лет показали, что частота МВ в РФ составляет 1 на 10 тыс. новорожденных [5]. Данные РАМН свидетельствуют о более низкой частоте МВ из-за влияния смешения славянской и финно-угорской популяции в ходе формирования русской народности [2].
Муковисцидоз ранее считался исключительно педиатрической проблемой, но сейчас, благодаря современным методам диагностики, улучшилась система помощи больным, значительно возросла прогнозируемость заболевания и качество жизни пациентов. Больные достигают зрелого возраста и при этом могут вести обычный образ жизни, мало отличающийся от своих сверстников.
Имеются данные, что в1938 г. 70% больных МВ погибали на первом году жизни. В1996 г. средняя продолжительность жизни больных МВ в США и странах Западной Европы составила 29 лет. В России данный показатель на тот момент − лишь 16-18 лет [1]. В2009 г. в странах с высоким экономическим уровнем средняя продолжительность жизни больных МВ приблизилась к 40 годам. Медиана выживаемости больных МВ в РФ продолжает расти каждый год и составляет на2012 г. (данные НИИ пульмонологии ФМБА России) в Москве и Московской области 35 лет, в Санкт-Петербурге – 30 лет [5]. В настоящий момент средняя продолжительность жизни больных МВ, рожденных в 2007-2008 приближается к 50 годам. По данным Российского регистра больных МВ, средний возраст наблюдаемых в2009 г. составил 10,2 лет (мин.=0,09 лет; макс.=51,99 лет), в то время как в экономически развитых странах Европы данный показатель составил 18-21 год. По данным ряда авторов, в России 79% процентов больных моложе 18 лет. Медиана возраста постановки на учет 7,2 ± 0,43 лет [6].
С2006 г. в России была внедрена государственная программа обязательного неонатального скрининга на муковисцидоз (Приказ МЗ и СР № 185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания» от 22.03.2006). Таким образом, введение массового неонатального скрининга дало возможность раннему выявлению больных и назначению своевременного лечения. В развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных МВ подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной трансформации из безусловно фетального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых.
История выявления муковисцидоза как самостоятельной нозологической формы связана с изучением группы хронических нарушений функции кишечника. D. Andersen из детской больницы Нью-Йорка в1943 г. была первым врачом, описавшим данное заболевание как муковисцидоз [7].
В последнее время стремительно растут научные представления о МВ, механизме его развития на клеточном и молекулярном уровнях [1]. Известно, что муковисцидоз развивается в результате мутации в гене, который расположен на длинном плече седьмой хромосомы в области q31 протяженностью около 250 т.п.н. и включает 27 экзонов, и отвечает за структуру и функции белка. Ген CFTR был идентифицирован в1989 г. в результате генетического анализа и позиционного клонирования [8].
Данный белок называется трансмембранным регулятором проводимости (CFTR − cystic fibrosis tansmembrane conductance regulator) и расположен в апикальной части эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта, он регулирует электролитный (хлоридный) обмен между этими клетками и межклеточной жидкостью [9]. Уже первые цитологические и электрофизиологические исследования позволили обнаружить, что среднее число «хлорных» каналов на апикальных мембранах клеток у больных МВ и у здоровых примерно одинаковое, но они функционально неполноценны. При нарушении транспорта ионов хлора через апикальную мембрану клеток эпителия увеличивается реабсорбция ионов натрия железистыми клетками, нарушается электролитный состав секрета и выделяется секрет повышенной вязкости. CFTR оказывает также действие на функцию альтернативных «хлорных» каналов клетки.
Таким образом, первичным физиологическим дефектом при МВ является снижение проводимости ионов хлора на апикальной поверхности эпителия. В протоках потовых желез данное снижение выражается в недостаточной реабсорбции ионов хлора при движении пота вдоль протоков, что обуславливает увеличении концентрации хлора в поте. Этот факт получил применение в диагностике МВ − определении хлоридов потовой жидкости. В эпителии дыхательных путей, как и в других экзокринных железах организма, при МВ наблюдается нарушение (снижение или отсутствие) секреции ионов хлора. Механизмы действия белка до конца не выяснены. Нарушение транспорта ионов хлора приводит к изменению проницаемости мембраны для молекул воды и, как следствие, к дегидратации − сгущению выделяемого секрета. Значительное количество CFTR найдено в поджелудочной железе и субмукозных железах бронхиального дерева, это показывает, что в наибольшей мере страдают пищеварительная и дыхательная системы [5].
Имеются данные, что с момента картирования гена CFTR выявлено более 2000 мутаций [5]. Большинство мутаций являются достаточно редкими, практически уникальными. В результате мультицентровых исследований, проведенных в период с 1999 по 2000 гг., охвативших 17 стран Центральной и Восточной Европы, были выделены наиболее часто встречаемые мутации: ∆F508 (53,2%) CFTR dele 2,3 (21 kb) (5,5%), N1303K (2,7%), 2184insA (1,8%), 2143delT (2%), W1282X (1,8%), G542X (2%), 3849+10kbC→T (1,9%), R334W (0,75), S1196X (0,7%). Самой распространенной и часто встречаемой является мутация ∆F508 (потеря аминокислоты фенилаланина в позиции 508), составляющая 66% всех МВ хромосом, обследованных в мире, и 52% − в России [9].
Имеются сведения, что выделены мутации, которые приводят к тяжелой форме МВ, а также обусловливающие более мягкое течение заболевания. В зависимости от первичного повреждающего дефекта все мутации гена CFTR разделены на 6 классов. Между генотипом МВ и состоянием функции поджелудочной железы существует сильная зависимость. Мутации I−III класса (так называемые «тяжелые» мутации) сопровождаются недостаточной функцией поджелудочной железы, в то время как при мутациях IV и V класса (так называемых «легких» мутациях) функция поджелудочной железы остается достаточной. Если аллель I − III класса спарен с другим аллелем I − III класса, то это сопровождается недостаточностью функции поджелудочной железы, однако наличие одного аллеля IV или V класса обычно является достаточным для сохранения функции поджелудочной железы на компенсированном уровне [10, 11].
В свою очередь эти корреляции не являются абсолютными, и некоторые мутации могут сопровождаться как недостаточностью функции поджелудочной железы, так и сохранением ее функции на достаточном уровне. Пациенты, выявленные при скрининговом обследовании в течение неонатального периода, являющиеся носителями мутаций I − III класса на обоих аллелях, при установлении диагноза могут иметь сохранную функцию поджелудочной железы, но в течение первых 1-2 лет жизни у них развивается недостаточность функции поджелудочной железы [12]. Хотя у большинства пациентов функция поджелудочной железы сохраняется на достаточном уровне на протяжении многих десятилетий, позже у небольшого процента пациентов с сохраненной функцией поджелудочной железы по мере взросления развивается недостаточность функции пищеварения. Рецидивирующий острый или хронический панкреатит наблюдается у 20% пациентов с сохраненной функцией поджелудочной железы, а недостаточность функции поджелудочной железы может являться следствием повторных воспалительных повреждений паренхимы [13].
Нарушение поджелудочной железы, по данным разных авторов, развивается примерно у 85-90% больных муковисцидозом и проявляется главным образом нарушением ассимиляции жира и стеатореей в различной степени [14]. По данным медико-генетического научного центра РАМН, в эту группу входит около 70% больных.
У остальных 10-15% больных функция ПЖ относительно сохранна, усвоение жира не нарушено. Однако при тщательном исследовании у этих больных обнаруживаются значительные отклонения функции ПЖ от нормы. Выявлено, что у большинства пациентов с клинически сохранной функцией ПЖ уровень липазы колеблется в пределах нижней границы или даже ниже нормы. Для предотвращения мальдигестии достаточно секреции всего 1-2% общей липазы и колипазы; таким образом, у 85% детей с клинически выраженной панкреатической недостаточностью потеря экзокринной функции составляет 98-99%. У 10-15% новорожденных заболевание манифестирует развитием мекониального илеуса в результате внутриутробной панкреатической недостаточности. Был описан случай обнаружения этого состояния у 17-18-недельного плода при ультразвуковом исследовании. Сгущение секрета поджелудочной железы плода часто приводит к обструкции ее протоков еще до рождения ребенка. Ввиду нарушения транспорта хлоридных каналов вязкий белковый субстрат оседает на стенках выводных протоков, происходит его преципитация с развитием обструкции или закупорки выводных протоков поджелудочной железы, секрет не достигает 12-перстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к деструкции и атрофии ацинусов поджелудочной железы. Иногда уже к годовалому возрасту можно обнаружить замещение экзокринной части ПЖ соединительной и жировой тканью[15]. В поджелудочной железе наблюдается атрофия и фиброз ацинусов, образование микрокист [16]. В более старшем возрасте из-за фиброзного перерождения стромы поджелудочной железы и при поражении островков Лангерганса развивается эндокринная недостаточность поджелудочной железы, приводящая к формированию инсулинозависимого сахарного диабета [1]. Эндокринная недостаточность ПЖ привлекает ученых лишь в последние десятилетия, так как раньше она считалась достаточно редким явлением, в связи с ростом знаний о механизмах, происходящих при муковисцидозе, данное явление встречается чаще. Нарушение толерантности к глюкозе встречается примерно у 50-75% больных МВ, а клинически сахарный диабет манифестирует у 5-15% [17]
Клиническими признаками поражения поджелудочной железы являются: мекониальный илеус, стеаторея, выпадение прямой кишки, синдром дистальной интестинальной обструкции (эквивалент мекониального илеуса), панкреатит, диабет [18].
Самые ранние проявления MB локализуются в кишечном тракте. Первым симптомом болезни часто является обструкция кишечника из-за мекониевой непроходимости. Это часто делает необходимыми оперативные вмешательства в неонатальном периоде. При рождении 80% пациентов имеют недостаточность экзокринной поджелудочной железы, которая является причиной синдрома сниженного всасывания и недостаточности питания. В более старшем возрасте периферическая кишечная непроходимость (в частности, подвздошной кишки) становится причиной вздутия живота и боли [19].
Как правило, хроническое поражение поджелудочной железы сопровождается гибелью до 90% паренхимы или острой блокадой протоковой системы [20]. При уменьшении массы функционирующей паренхимы отмечается снижение секреции ферментов, участвующих в переваривании белков – трипсина, химотрипсина, эластазы, карбоксипептидазы; жиров – липазы, колипазы, фосфолипазы А; углеводов – амилазы. Причиной развития мальабсорбции в подобных случаях служит не только снижение продукции панкреатических ферментов, но и нарушение выработки бикарбонатов, смещение рН в просвете двенадцатиперстной кишки (ДПК) в сторону более низких значений, а также сопутствующие расстройства моторики начальных отделов тонкой кишки по типу бульбодуоденостаза. Инактивация ферментов в более кислой среде и нарушение должного перемешивания с пищей усугубляют имеющийся дефицит их продукции. Понижение рН в ДПК также способствует преципитации желчных кислот, что влечет за собой расстройство эмульгации жиров [21].
Сок поджелудочной железы у больных MB характеризуется, помимо низкой концентрации фермента, низкой концентрацией бикарбоната. Период, в течение которого рН в двенадцатиперстной кишке (ДПК) находится на уровне ниже 4,0, приблизительно в 3-4 раза длиннее такового у здоровых людей. Липаза панкреатической железы частично инактивируется при рН<5,5; это означает, что низкая ферментативная активность в ДПК снижается еще в большей степени. В результате ферментативная активность, наблюдаемая в ДПК большинства пациентов с MB после приема пищи, составляет менее 5% от нормальной величины [19].
Синдром мальабсорбции обнаруживается практически у всех больных МВ и проявляется уже в период новорожденности, но остается на заднем плане, так как большее внимание уделяется коррекции бронхолегочных процессов.
При экзокринной недостаточности ПЖ важнейшее значение имеет восполнение дефицита липазы – незаменимого фермента, вырабатывающегося практически исключительно ПЖ [22]. Поэтому при выборе ферментного препарата для коррекции панкреатической недостаточности его активность принято оценивать, прежде всего, в липазных единицах (ЛЕ), что нередко указывается также в названии лекарственного средства. Показателями того, что доза пищеварительных ферментов является адекватной, служат: прибавка веса, нормализация стула (менее 3 раз в день, нормализация консистенции), уменьшение вздутия живота.
Первоначально считалось, что панкреатическая недостаточность является единственной причиной мальабсорбции жира. Действительно, у больных MB с недостаточной панкреатической функцией не отмечается выраженной мальабсорбции, но, с другой стороны, почти никогда не удается скорректировать мальабсорбцию жира только замещением панкреатического фермента. Однако возможно, что панкреатическая недостаточность генетически связана с кишечной патологией, что затрудняет оценку значимости каждой из этих систем для развития нарушения. Тем не менее, есть все основания предполагать, что кишечные факторы играют роль в развитии мальабсорбции при MB [19].
Поражение системы пищеварения, прежде всего поджелудочной железы, существенно влияет как на состояние больных, так и на качество их жизни. Нарушается нормальное всасывание нутриентов, что приводит к нарушению метаболизма незаменимых жирных кислот класса омега-3 и омега-6 (линолевой, альфа-линоленовой, декозогексаеновой, эйкозопентаеновой, арахидоновой кислот), дефициту многих жирорастворимых витаминов и других нутриентов. Панкреатическая недостаточность, даже при существенном снижении экзокринной функции, клинически не проявляется, поскольку резервный потенциал поджелудочной железы чрезвычайно велик и позволяет компенсировать недостаток ферментов вплоть до 90% утраты функциональных возможностей [23]. Следовательно, только лишь на основании клинических симптомов нельзя делать вывод о наличии или отсутствии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы – для этого должны быть использованы более надежные инструментальные и лабораторные методы. Необходима ранняя диагностика изменений поджелудочной железы при муковисцидозе для начала своевременного лечения, повышения терапевтического эффекта и улучшения прогноза заболевания.
Для определения степени поражения поджелудочной железы при муковисцидозе важное значение имеет ультразвуковая диагностика. Дополнительно к стандартной ультразвуковой диагностике необходимо проводить оценку кровотока поджелудочной железы с помощью допплерографии, что в свою очередь дает более полную, комплексную характеристику состояния органа, помогая выявить начальные признаки фиброза [24].
В настоящее время все более популярным является проведение ИФА диагностики на определение фермента поджелудочной железы Эластазы-1. Данный фермент определяется как в сыворотке крови, так и в фекалиях. В настоящее время все большую популярность приобретает фекальный эластазный тест, так как он обладает более высокой специфичностью, чувствительностью по сравнению с рутинными способами определения экзокринной недостаточности поджелудочной железы и является неинвазивным способом диагностики. По данным Н.И. Капранова (2001), чувствительность метода для постановки диагноза муковисцидоза составила 86,6%, а при выявлении панкреатической недостаточности у больных с муковисцидозом − 93% [25].
Для коррекции экзокринной недостаточности поджелудочной железы рекомендуется проводить постоянную заместительную терапию ферментативными препаратами нового поколения. К ним относится микросферические ферменты с pH-чувствительной оболочкой (креон, панцитрат) [26].
Основной надеждой больных и врачей остается генная терапия. На сегодняшний день синтезирован ген белка CFTR и проводятся активные попытки ввести этот ген в эпителиальные клетки бронхов. Имеются данные, что даже 10% уровень нормального CFTR может обеспечить физиологическую функцию легких. Проведены первые клинические испытания с использованием вектора аденовируса (США, Канада) и липосомами (Англия, Франция). Клинически значимого результата пока не получено [27].
Таким образом, поражение поджелудочной железы при муковисцидозе является частым и ранним проявлением заболевания. Дополнительные методы диагностики поджелудочной железы, такие как ультразвуковое исследование и определение Эластазы-1 в кале необходимы для своевременного определения степени поражения и начала лечения, повышения терапевтического эффекта и улучшения прогноза заболевания.
Ю.В. Тимошенко, Н.В. Рылова
Казанский государственный медицинский университет
Тимошенко Юлия Витальевна — аспирант кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО
Литература:
1. Амелина Е.Л., Чучалин А.Г. Муковисцидоз: современный подход к диагностике и лечению // Русский медицинский журнал. — 1997. — Т. 5, № 17. — С. 1136-1142.
2. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз. Ранняя диагностика и лечение. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
3. Hodson M.E., Geddes D.M. Cystic fibrosis. — London: Chapman and Hall, 1995.
4. Потапова О.Ю. Молекулярно-генетический анализ кистозного фиброза в России. — СПб., 1994. — С. 24.
5. Гембицкая Т., Черменский А., Бойцова Е. Муковисцидоз сегодня: достижения и проблемы, перспективы этиопатогенетической терапии // Врач. — № 2. — 2012.
6. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Кусова З.А., Шелепнева Н.Е. Поражение поджелудочной железы при муковисцидозе // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — № 8. — 2010. — С. 98-105.
7. Аряев Н.Л., Старец Е.А. Муковисцидоз у детей. — Киев: Здоровье, 2004. — 148 с.
8. Капранов Н.И. Муковисцидоз − современное состояние проблемы // Пульмонология, 2006. — С. 5-11.
9. Бабий И.Л., Никитина Н.А. Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения гастроэнтерологических проявлений муковисцидоза у детей и подростков // Современная педиатрия. — 2009. — № 4 (26).
10. Castellani. C. // Journal of cystic fibrosis, 2008. — Vol. 7. — P. 179-86.
11. Kristidis P., Bozon D., Corey M.M. et. al. Genetic determination of exocrine pancreatic function in cystic fibrosis // Am. J. Hum. Genet. — 1992. — Vol. 50. — P. 1178-84.
12. Cipolli M., Castellani C., Wilcken B. et. al. Pancreatic phenotype in infants with cystic fibrosis identified by mutation screening // Arch. Dis. Child. — 2007. — 92. — P. 842-846.
13. Dumo C., Corey M., Zielenski J.J. Genotype and phenotype correlations in patients with cystic fibrosis and pancreatitis // Gastroenterology. — 2002. — № 123. — P. 1857-1864.
14. Вельтищев О.Е., Каганов С.Ю., Таль В.М. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей. — М: Медицина, 1986. — С. 187-188.
15. Lopez M.J., Grand R.J. Hereditary and childhood diseases of the pancreas // Sleisen ger and Fordtrans gastrointestinal and liver disease: pathophysiology/ diagnosis/ management/. — Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B. Saunders company A division of Harcourt Brace&Company. — 1998. — P. 782-808.
16. Beers M.H., Berkow R. Cystic fibrosis // The Merck manual of diagnosis and therapy. — Whitehouse Station N.J., 1999. — P. 2366-2371.
17. Littlewood J.M., MacDonald A. Rationale of modern dietary recommendations in cystic fibrosis // J. R. Soc. НMed. — 1987. — Vol. 80, № 15. — P. 16-24.
18. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Поражение органов пищеварения и их коррекция при муковисцидозе // Русский медицинский журнал. — Т. 5, № 14. — 1997. — С. 892-898.
19. Sinaasappel M. Современные и перспективные способы лечения желудочно-кишечных заболеваний при муковисцидозе // Русский медицинский журнал. — № 2.
20. DiMagno E.P., Go V.L.W., Summerskill W.H.J. Relationship between pancreatic enzyme output and malabsorption in severe pancreatic insufficiency // New Engl. J. Med. — 1973. — Vol. 288. — P. 813-815.
21. ДиМагно Е.П. Межпищеварительная и стимулированная экзокринная панкреатическая секреция у человека в физиологических условиях и при патологии и последствия ее нарушений // Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта / под ред. Дж.М. Полак, С.Р. Блума, Н.А. Райта, А.Г. Батлера. — М.: Медицина, 1989. — С. 302-321.
22. Белоусова Е.А., 3латкина А.Р., Морозова Н.А, Тишкина Н.Н. Старые и новые аспекты применения ферментных препаратов в гастроэнтерологии // Фарматека. — 2003. — № 7. — С. 39-44.
23. Корниенко Е.А., Постникова Ю.И., Лобода Т.Б., Фадина С.А. Внешнесекреторная функция поджелудочной железы у детей с заболеваниями органов пищеварения // Независимое издание для практикующих врачей.
24. Рылова Н.В., Тимошенко Ю.В. Структурное и функциональное состояние поджелудочной железы по данным ультразвукового исследования у детей с муковисцидозом // Практическая медицина. — №3 (58). — 2012. — С. 94-96.
25. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Малова Н.Е. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: проблемы и решения // Рук. для врачей. Ч.III.М. — 2004.
26. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Опыт терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы при муковисцидозе в России // Русский медицинский журнал. — 2011. — Т. 19, № 12. — С. 737-741.
27. Southern K.W. Gene therapy for cystic fibrosis: current issues // Brit. J. Hosp. Med. — 1996. — № 55 (8). — Р. 495-499.
