Современные представления о регуляции менструальной функции


В статье представлены     данные  о регуляции функции женской половой  системы и  механизмы координации   основных звеньев функциональной системы.

Половая система женщины является саморегулирующейся и включает 4 основные функции: менструальную, сексуальную, секреторную и  репродуктивную.  Активность репродуктивной функции, в отличие от других систем организма, возрастает к 16 — 17 годам, к 45 годам угасает репродуктивная, а к 55   — гормональная функция репродуктивной системы. Гормональная функция организована по иерархическому принципу и в ней разделяют 5 звеньев или уровней, каждый из которых регулируется вышележащими структурами.

Менструальная функция — постоянная, циклически повторяющаяся подготовка организма женщины к беременности. Она присуща лишь человеку и высшим приматам. Менструация — результат циклической деятельности всей половой системы половозрелой женщины. Менструальный цикл — физиологический процесс в организме небеременной женщины, начинающийся с первого дня последней менструации и заканчивающийся началом следующей, в течение которого в яичнике происходит созревание фолликула и выделение яйцеклетки, а в матке создаются условия для имплантации оплодотворённого яйца. Менструация — конец менструального цикла. Средняя продолжительность менструального цикла 28 дней (21 — 35 дней), продолжительность кровотечения  —   1 — 7 дней, кровопотеря  —  10 — 80 мл.

Уровни регуляции менструальной функции: высшие (кора головного мозга, гипоталамус, гипофиз) и низшие уровни (яичники, матка и другие ткани мишени: молочные железы, влагалище, волосяные фолликулы, кожа, кости, жировая ткань). Связи между высшими и низшими уровнями могут быть прямые и обратные, положительные и отрицательные; длинные, короткие, ультракороткие.


Высшие центры. Управление гормональной системой репродуктивной функции начинается с уровня специализированных нейронов головного мозга. В научной литературе их называют надгипоталамическими структурами. Они получают информацию о состоянии внешней среды, преобразуют её в нейрогуморальные сигналы, которые через нейротрансмиттерную связь поступают в секреторные клетки гипоталамуса. Изучение роли надгипоталамических структур сопряжено с определёнными трудностями. Считается, что одной из них является продолговатый мозг, нейроны которого вырабатывают норэпинефрин, стимулирующий гонадотропин-рилизинг фактор (ГнРФ) гипоталамуса. Половая дифференцировка начинается с гипоталамуса. Он является частью межуточного мозга. Так называемая гипофизарная зона гипоталамуса располагается в основании третьего желудочка мозга (вентро — и дорсомедиальные ядра). В них образуются либерины, по химической структуре относящиеся к декапептидам.

Гипоталамус — центральная эндокринная железа. Известны шесть тропных гормонов: стимулирующие — либерины, тормозящие — статины. В настоящее время существует концепция о едином либерине, который является стимулирующим гормоном для лютеонизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и называется люлиберином. Он поступает в кровь в пульсирующем цирхоральном режиме: 1 пульсация за 60 — 90 минут. В зависимости от частоты и амплитуды меняется концентрация ЛГ и ФСГ. Каждый секреторный импульс люлиберина не позднее, чем через 2 — 5 минут сопровождается подъёмом уровня ЛГ в крови. Если пульсация люлиберина ГнРФ увеличивается в 2 раза, то содержание ЛГ снижается в 2 раза, а ФСГ на 65%. При дальнейшем увеличении частоты пульсации люлиберина (3 — 5 раз в час) количество ЛГ и ФСГ резко снижается, отсутствуют их пульсирующая секреция. Это объясняется перенасыщением рецепторов гонадотрофов. При цирхоральном ритме пульсации связывающая способность успевает восстановиться. Таким образом, люлиберин является либерином и статином для двух гонадотропных гормонов. Для пролактина либерином является — тиреотропин-рилизинг-гормон, статином — пролактин ингибирующий фактор (ПИФ) — дофамин (ДА). Однако, либерин имеет некоторое влияние на пролактин. Цирхоральный ритм секреции люлиберина приводит к цирхоральному ритму секреции гонадотропинов, но на абсолютное соотношение этих гормонов в различные дни менструального цикла влияют гонадальные гормоны. Связи между надгипоталамическими структурами гипоталамусом и гонадальными гормонами осуществляется через нейротрансмиттеры. К ним относят норадреналин (НА), серотонин, ДА, ЭОП (эндорфины, энкефалины). НА стимулирует выброс люлиберина, серотонин — тормозит его. ДА — стимулирует люлиберин и угнетает секрецию пролактина. Эндогенные опиоидные пептиды (ЭОП) образуются в результате расщепления молекул-предщественниц, дающих начало соответственно трём группам: эндорфины (ЭНД), энкефалины (ЭНК), динорфины (ДИН). ЭОП имеются не только в пределах мозговой ткани, но и в других органах и тканях. В яичниках, например, концентрация ЭНД значительно выше в жёлтом теле, что позволяет предположить их роль в функции жёлтого тела, в фолликулах их меньше, а в примордиальных фолликулах отсутствуют совсем. Более всего изучено их влияние на гонадотропную функцию гипофиза. ЭОП тормозит секрецию люлиберина. Через ЭОП происходит влияние гонадальных гормонов на люлиберин  и, как следствие, на ЛГ и ФСГ. b- эндорфин, в свою очередь, приводит к стимуляции секреции пролактина. Исследованиями доказано, что ЭОП влияют на пролактин, снижая секрецию ДА. Серотонин стимулирует ПрЛ и снижает концентрацию люлиберина.

Простагландины — особые внутриклеточные вещества, производные полиненасыщенных жирных кислот, освобождаются и действуют в клетке 20 видов. Их предшественником является арахидоновая кислота. По степени насыщения они делятся на простагландины, простациклины, тромбоксаны. Последние два — метаболиты простагландинов. Они изменяют концентрацию циклической аденозинмонофосфорной кислоты и ионов кальция. Эстрогены стимулируют выработку простагландинов, прогестерон и пролактинугнетают их.

Следующим, третьим уровнем регуляции является гипофиз. Аденогипофиз вырабатывает ЛГ, ФСГ, ПрЛ, регулирует функцию яичников и молочных желёз. ЛГ и ФСГ — гликопротеиды,  ПрЛ — полипептид. Гипоталамус и аденогипофиз находятся в тесной функциональной зависимости. ФСГ стимулирует рост фолликула, пролиферацию гранулёзных клеток, продуцирует образование рецепторов к ЛГ на поверхности клеток гранулёзы. Под его влиянием созревает гранулёза, стимулируется ароматаза, синтезируются эстрогены. Однако, для выделения эстрогенов необходим ЛГ. Только при совместном влиянии ФСГ и ЛГ происходит созревание фолликула. Пиковый выброс ЛГ происходит при высокой концентрации эстрадиола в крови. ЛГ в дальнейшем стимулирует функцию жёлтого тела и вместе с пролактином способствует секреции в гранулёзо-лютеиновых клетках прогестерона. ЛГ стимулирует тека-ткань яичников, которые секретируют андрогены (андростендион, тестостерон).


Основная роль пролактина состоит в стимуляции развития молочных желез, лактации. Кроме того, он обладает жиромобилизующим эффектом, под его влиянием происходит стероидогенез. Оптимальный уровень пролактина способствует стероидогенезу, тогда как повышенный или пониженный уровень тормозит его.

Для гипофиза характерны 3 режима секреции (тонический, цирхоральный, циклический). Пульсирующая секреция люлиберина необходима для индукции ЛГ и ФСГ, тогда как уровень гормонов в крови, их оптимальное соотношение поддерживается процессом, происходящем на уровне гипофизарно-яичниковых взаимосвязей. Таким образом, пульсирующая секреция люлиберина поддерживает постоянный цирхоральный ритм секреции гонадотропинов (ГТ). Изменение уровня ГТ и их характера секреции в течение цикла зависит от гонадальных гормонов. Прогестерон снижает частоту выбросов ЛГ, увеличивая их амплитуду, эстрадиол же понижает амплитуду, не влияя на частоту. Эстрогены действуют на гипофиз, прогестерон же влияет непосредственно на гипоталамус (аркуатные ядра).

Второй уровень регуляции репродуктивной системы — яичники. В них происходит развитие фолликула и стероидогенез. Процесс фолликулогенеза происходит постоянно, начинается антенатально и заканчивается постменопаузально. Подвергаются атрезии 90% фолликулов и лишь 10% проходят полный цикл: созревание, овуляция, жёлтое тело. Фолликулы от примордиального, размером 2 мм, растут до 10 мм под влиянием паракринных факторов, дальнейший фолликулогенез осуществляется под влиянием ФСГ. Под воздействием ФСГ происходит развитие доминантного фолликула, который к 14 дню достигает 18-20 мм в диаметре. Фолликулярная жидкость увеличивается стократно. Гранулёза начинает делиться, из одного слоя клеток, выстилающего примордиальный фолликул, превращается в мощную гранулёзную мембрану. Фолликулы, стенки которых состоят более чем из одного слоя клеток, называются вторичными. Находящийся в полости ооцит называют ооцитом первого порядка. Он растет, увеличивая свой размер, вокруг него развивается мембрана — Zona pellucida (блестящая оболочка). Образуется фолликулярная жидкость, которая оттесняет фолликулярные клетки и ооцит к одной стороне, образуя яйценосный бугорок. В фолликулярной жидкости резко увеличивается концентрация эстрадиола и ФСГ, накапливается ингибин В. В организме женщины существует 3 основных эстрогена: эстрон, эстрадиол, эстриол. Эстрон и эстрадиол первично образуются в яичниках. Они могут превращаться взаимно друг в друга и могут превращаться в эстриол. Но последний не может превращаться в эстрадиол и эстрон, а выводится с мочой. Эстриол не обладает пролиферативным эффектом и малоактивен. Максимальный уровень эстрогенов определяется перед овуляцией. Второй их пик приходится на время фазы расцвета жёлтого тела. Предшественниками в их синтезе являются андрогены: андростендион является предшественником эстрадиола,  тестостерон — эстрона. Специфическая способность эстрогенов состоит в стимуляции пролиферативных процессов в эндометрии. Они улучшают кровоснабжение и трофику матки, повышают чувствительность рецепторов к окситоцину, влияют на развитие вторичных половых признаков, способствуют окостенению эпифизов трубчатых костей. Эстрогены (b-эстрадиол) через ингибин В подавляют секрецию ФСГ и предопределяют овуляторный выброс ЛГ. Итак, после завершения роста фолликула и созревательного деления яйцеклетки (ооцит второго порядка) происходит овуляция, которая и завершает первую фазу менструального цикла. Овуляция происходит под влиянием коллагеназы, простагландинов F2 и E2, протеолитических ферментов, окситоцина, релаксина. В фолликулярной жидкости перед овуляцией определяется значительное содержание ингибина — вещества, угнетающего секрецию ФСГ.

На процесс овуляции решающее влияние оказывают: уровень 17 b-эстрадиола, пиковый выброс ЛГ, простагландины. Для овуляции необходима синхронизация двух процессов: высокий уровень эстрадиола и пиковый выброс ЛГ. Если имеет место более раннее созревание фолликула (или запаздывание выброса ЛГ), наступает персистенция фолликула. Запоздалое созревание фолликула (или преждевременный выброс ЛГ) приводит к атрезии фолликула. Время овуляции постоянно и составляет 14-16 дней до начала новой менструации.

После овуляции наступает вторая фаза — лютеиновая. После того, как ооцит второго порядка и некоторое количество жидкости изверглись при овуляции, фолликул спадается. В нём происходит небольшое кровоизлияние с образованием небольшого сгустка. Оставшиеся фолликулярные клетки увеличиваются в размере и превращаются в фолликулярно-лютеиновые клетки. Жёлтый пигмент,  накапливаясь в них, придаёт им характерный жёлтый цвет. С этого момента жёлтое тело приобретает функцию эндокринной железы и продуцирует прогестерон под влиянием ЛГ, ПрЛ. Жёлтое тело секретирует прогестерон 12-14 дней, после чего, если не наступила беременность, начинается его инволюция. Прогестерон ведёт к секреторной трансформации эндометрия, к децидуальной реакции стромы. Главная его функция заключается в подготовке матки к имплантации оплодотворённого яйца. Отмечено также диуретическое и термогенное влияние прогестерона через гипоталамус — температура тела поднимается на 0,6-0,8°С. Гормон способен тормозить ЛГ, воздействуя на гипоталамус.

I уровень регуляции — матка. Эндометрий матки в каждом цикле проходит несколько фаз: с 1 по 4 день — менструальная фаза, с 4 по 12 день — пролиферативная (фолликулярная) фаза. Эндометрий увеличивается с 1 до 5 мм.  Рост его стимулируется эстрогенами (функциональный слой). С 13 дня под влиянием прогестерона наступает фаза секреции. Таким образом, две фазы яичникового цикла соответствует двум фазам маточного. Фаза созревания фолликула — фазе пролиферации, фаза жёлтого тела — фаза секреции. Следовательно, нормальный менструальный цикл — это двухфазный цикл.

К первому уровню регуляции, кроме матки, как уже упоминалось, относят молочные железы, волосяные фолликулы, кожу, кости, адипоциты. Клетки этих тканей содержат рецепторы к половым гормонам. Цитозолрецепторы — рецепторы цитоплазмы, обладающие строгой специфичностью к эстрадиолу, прогестерону, тестостерону. Свободная молекула стероидного гормона захватывается специфическим цитозолрецептором белковой природы и образующийся комплекс транслоцируется в ядро клетки. В ядре возникает новый комплекс с ядерным рецептором. Этот комплекс связывается с хроматином, регулирующим транскрипцию мРНК, участвующим в синтезе специфического тканевого белка. К первому уровню репродуктивной системы относится внутриклеточный медиатор циклическая аденозинмонофосфорная кислота — (цАМФ), которая регулирует метаболизм в клетках ткани-мишени в соответствии с потребностью организма в ответ на воздействие гормонов. К первому уровню относят и межклеточные регуляторы — простагландины. Их действие реализуется через цАМФ.

Известно влияние надпочечников щитовидной железы, эпифиза, печени на репродуктивную систему, поэтому  при появлении дисбаланса в функции любой железы внутренней секреции происходит поломка в гормональной функции репродуктивной системы.

Таким  образом, эндокринная система женщины — это единая система и лишь при оптимальной функции её желёз достигается нормальный гормональный гомеостаз.

Хасанов А.А.,   Журавлева В.И.

Казанский государственный медицинский университет