Modern representations about the nature of essential hypertension, principles of treatment and the benefits of using a new highly selective β-adrenoblocker bisoprolol — Bisogamma
Первичная артериальная гипертензия (АГ), эссенциальная гипертензия (ЭГ), или гипертоническая болезнь (ГБ) по своим масштабам является величайшей неинфекционной эпидемией современного человечества. По свидетельству главного кардиолога России академика РАМН Ю.Н. Беленкова, «в России практически каждый второй житель имеет гипертоническую болезнь». При этом с увеличением среднего возраста человеческой популяции прогнозируется неуклонный рост распространенности АГ. В 2011 г. в развивающихся странах будет 1,5 млрд, в развитых — 413 млн больных АГ. В то же время эффективность лечения АГ во всех странах остается недостаточной, что, с одной стороны, обусловлено слабой приверженностью к лечению населения, а с другой — увеличением доли случаев резистентной артериальной гипертензии — до 48-53% от всех случаев АГ, определяемой как отсутствие достижения целевых значений артериального давления (АД), несмотря на прием 3 и более антигипертензивных препаратов различных классов, используемых в адекватных дозировках (Шостак Н.А. с соавт., 2008). Это в известной мере обусловлено отсутствием понимания причины и сущности первичной АГ.
В самом термине «эссенциальная» гипертензия, который впервые использовал Е.Франк (1911) для обозначения первичной АГ, заложено представление об этой болезни как о повышении АД, необходимом для обеспечения кровоснабжения тканей организма (англ. «essential» обозначает «существенный, необходимый»). Патриарх американских кардиологов Поль Уайт в 1931 г. говорил: «Лечение гипертонии само по себе является трудной и почти безнадежной задачей при настоящем уровне знаний. Фактически все, что мы знаем, это то, что гипертония может быть важным компенсаторным механизмом, в который не надо вмешиваться, даже когда мы уверены, что мы можем контролировать ее».
Современные исследования и мировая клиническая практика показали, что в артериальную гипертонию надо «вмешиваться», что активная гипотензивная терапия продлевает жизнь миллионам больных ГБ, однако сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность снижаются при этом все же недостаточно. Остается непонятным, почему при снижении АД в большей степени уменьшается такое осложнение АГ, как мозговой инсульт (на 40-60%), однако в существенно меньшей степени это касается инфаркта миокарда (снижение лишь на 12-16%), хотя АГ является важнейшим фактором риска инфаркта миокарда. Адекватное лечение АГ, хотя и снижает частоту ИБС и мозгового инсульта, но не приводит к существенному снижению хронической почечной недостаточности, а поражение почек, как известно, — это третий по частоте поражения (после сердца и головного мозга) орган-мишень (Маколкин В.И., 2008).
В 2009 г. возобновились дебаты вокруг J-зависимости между уровнем АД, достигнутым в ходе лечения, и риском сердечно-сосудистых событий. Дополнительный анализ результатов исследования ONTARGET, представленный на Европейском конгрессе кардиологов в 2008 г. и опубликованный в 2009 г., показал, что благоприятные последствия снижения систолического АД (САД) < 130 мм рт. ст. у больных высокого риска ограничиваются снижением риска мозгового инсульта, в то время как риск инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти не снижается или даже растет. Надир САД составил 130 мм рт. ст. для сердечно-сосудистой смертности и 126 мм рт. ст. для инфаркта миокарда (Sleight P. et al., 2009). Для разных групп больных в других исследованиях надиры САД оказывались равными и 140,6 мм рт. ст., и даже 112 мм рт. ст. (INVEST, TNT, 2009). Очевидно, J-зависи-мость между сердечно-сосудистыми событиями и уровнем достигаемого АД, показанная в этих исследованиях, отражает тяжесть поражения сосудистого русла у различных больных (Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д, 2010). Известный южноафриканский кардиолог Лионел Опи в этой связи отмечает, что несмотря на то, что мы снижаем АД в нормотензивную область [«into the normotensive range»], остается высокая смертность [«excessive mortality»] во время антигипертензивной терапии. Сложность ситуации заключается также и в том, что в конечном итоге не определен тот уровень АД, с которого, собственно, «начинается» АГ. Наличие непрерывной линейной связи между уровнем АД и сердечно-сосудистым риском позволяет и в наше время быть актуальным высказыванию Д. Роуза, сделанному им в теперь уже тоже далеком 1971 г., — «артериальная гипертензия должна быть определена как такой уровень АД, выше которого лечение приносит больше пользы, чем вреда».
В обсуждаемом контексте о целевом уровне АД и уровне АД, при котором следует начинать антигипертензивную терапию, важно представить информацию о метаанализе M. Law и N. Wald (2009), который был выполнен на 147 (!) рандомизированных клинических исследованиях, опубликованных в период с 1996 по 2007 г., в которые было включено около 464000 больных. Авторы делают вывод о том, что назначение антигипертензивной терапии не должно быть ограничено пациентами с «высоким» АД, и снижение АД показано каждому человеку с достаточно высоким риском независимо от причины этого высокого риска: «рекомендации по использованию антигипертензивной терапии могут быть упрощены до назначения при любом уровне АД людям с достаточно высоким риском определенного возраста вместо того, чтобы измерять АД у каждого и лечить немногих».
Существует несколько теорий происхождения первичной АГ: в бывшем СССР — нейрогенная теория Г.Ф. Ланга — А.Л. Мясникова (ведущий фактор — нервно-психическое перенапряжение), за рубежом наиболее распространена так называемая «мозаичная» теория Ирвина Пейджа (нарушение деятельности систем, регулирующих АД, в сочетании с воздействием средовых и генетических факторов), в современной России — мембранная теория Ю.В. Постнова (АГ — как мера компенсации кальциевого ресетинга клеток). Причем Ю.В. Постнов считал мозаичную теорию АГ концептуальным тупиком, кризисом в понимании сущности первичной АГ.
Следует отметить, что при всем многообразии представлений о происхождении АГ гиперактивности симпатической нервной системы придается ведущее значение — значение главного «приводного ремня» в повышении АД.
В настоящее время в распоряжении врача имеются 9 групп антигипертензивных препаратов:
1. диуретики;
2. блокаторы β-адренергических рецепторов (β-блокаторы, ББ);
3. блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция, АК);
4. блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА);
5. блокаторы альфа-адренергических рецепторов;
6. ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ);
7. ингибиторы ренина;
8. агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР) (препараты преимущественно центрального механизма действия);
9. периферические вазодилататоры.
Считается, что все современные антигипертензивные препараты, имея как разные, так и общие точки приложения своего действия, обладают примерно одинаковой эффективностью (одинаковой «силой») в снижении АД. Совпадение точки приложения (механизма действия) препарата с основным патогенетическим механизмом нарушения регуляции АД у конкретного больного (если находиться на наиболее распространенной позиции происхождения АГ как результата нарушения регуляции АД) могло бы обеспечить высокую эффективность (оптимизацию) терапии АГ — подбор лекарства как «ключа к замку».
Однако врач не знает, какие регуляторные механизмы преимущественно нарушены у конкретного пациента с ГБ, что может быть особенно значимо на ранних стадиях развития заболевания, когда возможна и оправданна монотерапия. Как отмечал Е.И. Чазов (1993), «мы не знаем этиологию ГБ, мы не можем составить патогенетическую цепочку при этом заболевании так, как мы составляем ее при других заболеваниях». На поздних же стадиях ГБ, как правило, оказываются задействованными (нарушенными) многие механизмы регуляции АД, что мотивирует применение комбинированной лекарственной терапии ГБ.
Если обратиться к показаниям для назначения антигипертензивных препаратов различных групп у больных ГБ, то врач не найдет указаний на нарушения тех патогенетических механизмов, на которые могли бы воздействовать препараты каждой из групп, и определяя которые и следовало бы назначать тот или иной гипотензивный препарат. В показаниях (в обсуждаемом контексте) можно отнести лишь указания на то, что диуретики являются препаратом выбора у больных АГ негроидной, черной расы (очевидно, в связи с низкорениновой формой АГ, которая чаще всего имеется у таких больных АГ). В показаниях фактически значатся те клинические ситуации, состояния, заболевания, наличие которых у больных АГ делает предпочтительным прием препарата конкретной группы.
В определенной мере новаторский подход к выбору лекарственной терапии у больных АГ был применен нами (Хасанов Н.Р., Ослопов В.Н., 2010, 2011). В русле мембранной концепции развития ГБ Ю.В.Постнова нами в основу классификации по сути весьма гетерогенных больных ГБ был положен устойчивый фенотипический признак — генетически (на 80%) детерминированная величина скорости Na+-Li+-противотранспорта (Na+-Li+-ПТ) в мембране эритроцита. Было показано, что при мембранных нарушениях — при высоких скоростях Na+-Li+-ПТ — более 350 микромолях лития на 1 литр клеток [эритроцитов] в час (мкМ Li) — так называемый IV квартиль скорости Na+-Li+-ПТ — оказалась весьма эффективной монотерапия больных АГ как ББ, так и иАПФ, и АК. Очевидно это было обусловлено наличием у таких больных ГБ генетически детерминированного увеличения содержания внутриклеточного кальция, а препараты этих групп так или иначе реализуют свое антигипертензивное действие через вмешательство в кальций-опосредованные механизмы регуляции АД. У больных ГБ с малыми скоростями Na+-Li+-ПТ (38-203 мкМ Li, I квартиль скорости Na+-Li+-ПТ) монотерапия неэффективна, и лечение следует сразу начинать с комбинированной терапии. Больные же ГБ так называемого II квартиля скорости Na+-Li+-ПТ (скорость Na+-Li+-ПТ 204-271 мкМ Li) оказались резистентными к лечению ББ (в частности метопрололом), что можно объяснить тем, что у этих больных имеется, очевидно, генетически детерминированная, сбалансированность симпатической и парасимпатической нервной системы (определяемая по кардиоинтервалограмме, КИГ), т.е. ББ у этих больных ГБ не находят места своего приложения. Отметим, что в исследовании, посвященному аналогичному генофенотипическому подходу в лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями с экстрасистолией, нами (Ослопова Ю.В., 2010; Ослопов В.Н., Арлеевский И.П., 2010) также было показано, что ББ (в частности, метопролол) наименее эффективны у больных с экстрасистолией, имеющих величины скорости Na+-Li+-ПТ II квартиля (т.е. 204-271 мкМ Li). По результатам обоих эти исследований поданы заявки в Роспатент.
В настоящее время, в связи с расшифровкой генома человека, все большее распространение получают исследования эффективности антигипертензивных препаратов в зависимости (в ассоциации) от полиморфизма генов, участвующих в регуляции АД, в частности, генов АПФ, ангиотензиногена, генов адренорецепторов АДРБ 1 и 2, генов апоптоза, каспазного каскада и других генов с учетом этнической принадлежности пациентов. Нами проводятся исследования эффективности антигипертензивной терапии в ассоциации генетического полиморфизма с устойчивым фенотипом — разными величинами скорости Na+-Li+-ПТ. Однако такой подход к антигипертензивной терапии в клинической практике все же дело, хотя и ближайшей, но все-таки перспективы.
Охватывая же проблему лечения ГБ в целом и обратившись к реальной клинической практике, подчеркнем, что, в связи с фактически облигатным участием симпатической нервной системы в повышении АД у большинства больных ГБ, применение ББ является наиболее распространенным и целесообразным. В последние 20 лет ББ рассматривают в числе основных антигипертензивных препаратов, и они рекомендованы в качестве средств первого ряда в подавляющем большинстве национальных и международных клинических рекомендаций по лечению АГ, в настоящее время разделяя эту позицию с иАПФ и АК.
Важно отметить, что за создание и исследование роли ББ в клинической практике англичанину J. Black в 1988 г. была присуждена Нобелевская премия. При этом Нобелевский комитет оценил ББ как «величайший прорыв в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 250 лет назад».
Механизм действия ББ состоит в конкурентном антагонизме с катехоламинами в отношении β-адренергических рецепторов. Блокада адренорецепторов препятствует действию на них медиатора (норадреналина) и циркулирующих в крови катехоламинов. Снижение АД под действием ББ реализуется посредством:
1) уменьшения сердечного выброса;
2) уменьшения секреции ренина;
3) уменьшения образования ангиотензина II и альдостерона за счет блокады β1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек;
4) блокады пресинаптических β-адренорецепторов, способствующих выделению норадреналина из симпатических нервных окончаний;
5) снижения вазомоторной активности центральной нервной системы;
6) перенастройки барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса;
7) снижения венозного тонуса;
8) ослабления прессорного действия катехоламинов при физической нагрузке и при действии стресса.
ББ противодействуют всем негативным эффектам симпатической стимуляции миокарда, т.е. его перегрузке, гипертрофии, фиброзу, апоптозу.
Однако в последнее время казалось бы незыблемые позиции ББ в лечении АГ были поколеблены. В ряде исследований и метаанализов достаточно неожиданно было показано, что атенолол — гидрофильный ББ, с умеренной β1-селективной активностью у больных АГ увеличивает риск мозговых инсультов, повышает сердечно-сосудистую и общую смертность, у пожилых больных АГ неспособен снижать частоту коронарных событий и смертность как от сердечно-сосудистых причин, так и общую смертность (Messerli F., 1998; Lindholm L.H., 2005; исслед. MRC, ASCOT-BPLA, HEPPY). Эти данные слишком поспешно были экстраполированы на весь класс ББ, в результате чего в Британских рекомендациях по лечению АГ (пересмотр 2006 г.) было указано: «β-блокаторы не могут быть рекомендованы как основная терапия АГ», в Канадских рекомендациях по ведению АГ (2007) также указано: «β-блокаторы не показаны как препарат первого ряда у больных старше 60 лет», в Рекомендациях по ведению больных с АГ ЕОГ/ЕОК — «β-блокаторы, особенно в сочетании с диуретиками, не рекомендуются для применения у больных с метаболическим синдромом или высоким риском развития сахарного диабета».
Однако ББ представляют собой весьма гетерогенную в фармакологическом отношении группу препаратов, единственным общим свойством которых является способность к конкурентной обратимой блокаде β-адренорецепторов 1-го или 2-го типов, и экстраполировать данные, полученные на атенололе, на все ББ неправомочно.
Как известно, выделяют β1-селективные (кардиоселективные) ББ, блокирующие преимущественно β1-адренорецепторы, и неселективные ББ, блокирующие β1— и β2-адренорецепторы примерно в равной степени. Важное значение имеет растворимость ББ в жирах и воде. По этому принципу различают липофильные, гидрофильные и амфофильные ББ. Липофильные ББ (пропранолол, метопролол, бетаксолол) характеризуются высокой биодоступностью и быстротой всасывания, относительно короткими периодами полувыведения, способностью проникать в ЦНС (последнее обуславливает большую частоту побочных эффектов со стороны ЦНС), они могут накапливаться при поражениях печени. Липофильные ББ высокоэффективны. Гидрофильные ББ (атенолол, соталол) хуже абсорбируются, имеют бóльшие периоды полувыведения, экскретируются почками, поэтому при поражении почек возможно накопление этих препаратов. Не исключается, что более низкая эффективность атенолола связана и с тем, что, проникая в ЦНС в значительно меньших концентрациях, гидрофильный атенолол не увеличивает тонус блуждающего нерва, с чем связывают антифибрилляторную активность ББ.
Особое, уникальное место в этом ряду занимают амфофильные ББ, в частности, бисопролол. Бисопролол растворяется как в жирах, так и в воде, поэтому он имеет 2 пути элиминации — почечную экскрецию и печеночный метаболизм. Это обеспечивает безопасность его применения у больных АГ с сопутствующими заболеваниями и поражениями печени и почек, у пожилых больных, низкую вероятность лекарственного взаимодействия. При этом сохраняются высокая биодоступность и фрамакодинамические преимущества липофильных ББ. Индекс кардиоселективности (отношение β1/β2) у бисопролола очень высок и составляет 1:75.
Бисопролол не только не уступает по своему антигипертензивному действию другим ББ, но и превосходит их. Так, в исследовании BISOMET бисопролол оказался активнее метопролола по влиянию на САД и ЧСС при физической нагрузке, в исследовании BIMS он хорошо проявил себя при АГ у курильщиков, он не уступает нифедипину и лучше переносится (Amabile G. et al., 1987), не уступает эналаприлу, при этом соотношение пикового и конечного гипотензивного эффекта при применении бисопролола составило около 91,2%, что существенно выше, чем при применении эналаприла (31%) (Breed J., 1992), не уступает и тиазидному диуретику бендрофлюазиду (Vanmolkot F., 1999). Была доказана способность бисопролола уменьшать гипертрофию миокарда. Как указывалось выше, в целом эффективность ББ у пожилых больных АГ ниже, чем у молодых. Для бисопролола же было показано, что его антигипертензивная активность не зависела от возраста и составила 95% в группе больных АГ моложе 60 лет и 91% у больных АГ старше 60 лет.
Бисопролол не влияет на уровень глюкозы крови и гликозилированного гемоглобина у больных сахарным диабетом и при его применении не требуется коррекции доз гипогликемизирующих препаратов. Качество жизни и эректильная функция на фоне приема бисопролола не только не ухудшаются, но даже имеют тенденцию к улучшению (Broekman C. Et al., 1992; Верткин А.Л., 2008). Гипотензивная терапия бисопрололом хорошо переносилась пациентами с АГ, регулярно выполняющими динамическую физическую нагрузку (Brion R., 2000).
Немецкая компания «Bëpвaг Фарма» поставила на Российский рынок бисопролол под торговым, брендовым наименованием «Бисогамма» (в дозировках по 5 и 10 мг). Препарат Бисогамма полностью биоэквивалентен оригинальному препарату. Бисогамма, будучи амфофильным препаратом, обладает всеми свойствами липофильного ББ, что обуславливает его быстрое и почти полное (до 90%) всасывание из желудочно-кишечного тракта, высокую биодоступность. Эффект первого прохождения через печень незначителен (около 10%). Прием пищи не влияет на фармакокинетику, и препарат можно принимать до и после еды, что удобно больному. Связывание с белками составляет 30%, что снижает вероятность взаимодействия Бисогаммы с другими лекарствами, связывающимися с белками. Половина принятой дозы бисопролола выводится с мочой, остальная подвергается метаболзиму. С позиции фармакокинетики такой сбалансированной клиренс является идеальным, поэтому у больных с поражением печени или при нарушении функции почек фармакокинетика Бисогаммы претерпевает незначительные изменения. В организме больного Бисогамма не накапливается (Маколкин В.И., 2008).
Постмаркетинговые клинические исследования Бисогаммы проходили в Московских, Казанских и Нижегородских клиниках.
А.А. Кириченко и О.Н. Флегентова (кафедра терапии РМАПО) изучали эффективность Бисогаммы у женщин с АГ, имеющих кардиалгии в постменопаузе (29 женщин, средний возраст 53,7 года, продолжительность лечения Бисогаммой 3 месяца, доза Бисогаммы — 5 мг). Лечение Бисогаммой привело к значительному снижению АД, урежению ЧСС, уменьшению проявлений гиперсимпатикотонии. Снизилась частота приливов, уменьшилась потливость, головные боли и нервозность, индекс Купермана (выраженность климактерического синдрома в баллах) максимально уменьшился уже в течение 1-го месяца лечения.
Н.Е. Жаркова, Л.С. Пак, А.И. Мартынов (г. Москва) исследовали эффективность Бисогаммы у больных АГ с метаболическим синдромом (ИМТ >27 кг/м2) (30 больных, средний возраст 57,4 года). В результате 3-х месячной терапии Бисогаммой у 70% больных было достигнуто целевое АД. Показана метаболическая нейтральность Бисогаммы, т.к. не происходили изменения в показателях липидного и углеводного спектра.
А.М. Шилов (Московская ГКБ № 33) исследовал влияние Бисогаммы у больных АГ на реологические свойства крови и морфофункциональные состояние тромбоцитов и эритроцитов. 80 больным АГ (средний возраст 51,4 года) Бисогамма в дозе 2,5-10 мг однократно в сутки применялась в течение 6 месяцев. Было обнаружено, помимо снижения АД, снижение индекса атерогенности почти в 2 раза (за счет увеличения уровня ХС ЛПВП и снижения концентрации ХС ЛПНП) и нормализация реологических свойств крови.
По данным И.Е. Чазовой и В.Б. Мычки (г. Москва), монотерапия бисопрололом приводила к достоверному снижению среднего максимального и минимального АД в ночное время и максимального САД в дневное время, в том числе у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом. Если до лечения большинство больных ГБ относились к категории non-dipper, то после монотерапии бисопрололом суточный индекс стал соответствовать категории dipper.
С.З. Габитов (г. Казань, Казанский ГМУ) изучил гипотензивную, антиангинальную и фармакоэкономическую эффективность Бисогаммы в сравнении с эффективностью атенолола у больных АГ и ИБС. 15 больных основной группы принимали Бисогамму в дозе 5-10 мг, 15 больных контрольной группы — атенолол в дозе 50-100 мг. Было показано, что гипотензивный эффект на Бисогамме был выраженнее, среднее количество койко-дней в группе Бисогаммы было меньше, чем в группе атенолола. Бисогамма превосходила атенолол по фармакоэкономическому эффекту благодаря не только превосходящему гипотензивному эффекту, но и наименьшим финансовым затратам на пребывании больного в стационаре.
О.Е. Вилкова с соавт. (г. Нижний Новгород) изучали эффективность и переносимость Бисогаммы в лечении больных с ХСН, имеющих фибрилляцию предсердий. 25 больным ХСН ФК I-IV в течение 3 недель назначали Бисогамму в дозе 5-10 мг. В результате терапии снизился ФК ХСН, улучшилось клиническое состояние, снизились АД и ЧСС. Бисогамма хорошо переносилась пациентами.
М.В. Мельник (г. Москва, кафедра внутренних болезней и неотложных состояний в терапии ММА им. И.М. Сеченова) исследовала эффективность Бисогаммы у больных АГ и с компонентами метаболического синдрома. У 80 больных АГ в возрасте 45-65 лет Бисогамма применялась в дозе от 2,5 до 10 мг (в среднем 7,5 мг) однократно в сутки в течение 6 месяцев. Был исследован липидный спектр (с расчетом индекса атерогенности, ИА) и углеводный профиль крови. В целом по группе были достигнуты целевые уровни АД. Был нормализован липидный профиль со снижением ИА на 43% после 4-недельного лечения и более чем в 2 раза через 6 месяцев лечения (за счет увеличения ХС ЛПВП и снижения ХС ЛПНП). Такая динамика ИА под влиянием Бисогаммы резко отличается от проатерогенных сдвигов липидного спектра крови под влиянием других ББ. Средний уровень глюкозы крови снизился с 6,6 до 5,5 ммоль/л. М.В. Мельник заключает, что метаболическая нейтральность Бисогаммы (отсутствие атерогенного и диабетогенного эффектов) определяет ведущее место Бисогаммы в комплексной терапии больных с метаболическим синдромом.
Н.А. Шостак с соавт. (г. Москва, кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ, ГКБ № 55, г. Москва) изучили сравнительную эффективность и безопасность препаратов бисопролола — Бисогаммы и оригинального препарата у 60 больных среднего возраста с АГ на протяжении 60 дней. Была продемонстрирована практически одинаковая клиническая эффективность и безопасность обоих препаратов. Интересно отметить, что у 20% больных была выявлена резистентность к монотерапии бисопрололом. Резистентная группа характеризовалась большей частотой встречаемости лиц женского пола, случаев абдоминального ожирения, гипертрофии миокарда ЛЖ сердца, более высокими значениями среднего возраста и исходного САД. Авторы заключают, что «необходимо учитывать возможность резистентности к монотерапии АГ бисопрололом при анализе результатов лечения АГ β-адреноблокаторами».
В качестве заключения приведем выдержку из статьи Е.А.Прохорович (профессор кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ, г.Москва). «Бисопролол — бета-адреноблокатор для широкого клинического применения» (2007 г.):
Высокая эффективность, безопасность и хорошая переносимость бисопролола определяют его широкое применение у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. На Российском фармацевтическом рынке в настоящее время присутствуют несколько генерических препаратов бисопролола. Генерик — это воспроизведенное лекарственное средство, взаимозаменяемое с его патентованным аналогом (оригинальным препаратом) и выведенное на рынке по окончании срока патентной защиты оригинала. Использование генериков является одним из основных компонентов инициативы ВОЗ, неправленой на повышение доступности лекарственных средств. Главное требование к этим препаратам — их эквивалентность оригинальным препаратам. Два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и после назначения в одинаковой дозе являются сходными, обеспечивая должную эффективность и безопасность (WHO, 1996).
В РФ с 1992 г. обязательно включение результатов испытания на биоэквивалентность в пакет документов, необходимых для регистрации препаратов-генериков. Лекарственный препарат Бисогамма (Woerwag Pharma Gmb H& Со. KG, Германия) выпускается в форме таблеток, содержащих 5 и 10 мг бисопролола. Исследования на биоэквивалентность подтвердили идентичность фармакокинетических кривых Бисогаммы и оригинального препарата. При клиническом использовании были подтверждены высокая эффективность и безопасность Бисогаммы у больны ИБС, стенокардией, постинфарктным кардиосклерозом, артериальной гипертонией, что послужило основанием для включения Бисогаммы в Федеральную программу льготного лекарственного обеспечения.
Бисогамма — это генерик, выполненный на основе GMP производства (надлежащей производственной практики) в соответствии со строгим контролем качества, является удачной бюджетной альтернативой при использовании широкими слоями населения.
Таким образом, бисопролол (Бисогамма) — новый высокоселективный эффективный β1-адреноблокатор, имеющий амфофильные (гидро-липофильные) свойства. У Бисогаммы имеется длительный период полувыведения, что обуславливает удобный однократный режим дозирования и хороший профиль переносимости. Высокая антигипертензивная эффективность Бисогаммы у больных АГ разных возрастов (в том числе у пожилых пациентов) и метаболическая нейтральность позволяют рекомендовать Бисогамму широкому кругу больных АГ. Имеются данные по допустимости применения бисопролола в качестве антигипертензивного средства у подростков и даже у детей (Sorof J.M., Cargo P., Graepel J. еt al., 2002).
В.Н. Ослопов, Ю.В. Ослопова
Казанский государственный медицинский университет
Литература:
1. Бисогамма — препарат выбора в лечении артериальной гипертонии. http:/www.voed.ru/art 038.htm.
2. Бритов А.Н. Кардиоселективный бета-адреноблокатор — бисопролол в лечении кардиологических больных. — Трудный пациент. — 2008. — № 3. — Т. 6. — С. 40-46.
3. Данковцева Е.Н., Затейщиков Д.А. Применение бисопролола при артериальной гипертензии. Атмосфера. — Кардиология. 1. — 2007. — С. 28-32.
4. Иваненко В.В., Рязанцева Н.В., Тарасов Д.Л. и соавт. Эффект бета-блокатора бисопролола на функцию спящего миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии // Кардиология, 2004; 44: 7: 57-61.
5. Кобалава Ж.Д., Гудкова К.М. Секреты артериальной гипертонии: ответы на ваши вопросы. — М., 2004; с.172.
6. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония: ключи к диагностике и лечению. — М., 2007. — С. 198.
7. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония: новые цели терапии. — Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. — № 1. — Март 2010. — С. 7.
8. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Батурина А.М. и соавт. Β-блокаторы в лечении артериальной гипертонии у больных с сахарным диабетом: противопоказание или препараты выбора? — Русский мед. журнал. — 2002; 10:446-449.
9. Маколкин В.И. β-адреноблокаторы в начале XXI века (перспективы применения). — Русский медицинский журнал. Кардиология. — Т. 16. — № 6. — 2008. — С. 1-5.
10. Манешина О.А., Ерофеева С.Б., Белоусов Ю.Б., Соколов А.В., Тищенкова И.Ф. Современная антигипертензивная терапия: место β-адреноблокатора бисопролола. — Consilium Medicum. — 2011. — Т. 13. — № 1. — С. 7.
11. Mapeeв В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью. — Consilium Medicum I999;1 (3): I09-I48.
12. Марцевич С.Ю. β-адреноблокаторы в лечении гипертонической болезни — роль бисопролола (Конкора) // РМЖ — 2002. 0 № 15 (10).
13. Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н. Бета-адреноблокаторы. В книге «Кардиология. Национальное руководство» / под редакцией Ю.Н. Беленкова и Р.Г. Оганова. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — С. 377-395.
14. Мельник М.В. Применение Бисогаммы при метаболическом синдроме. — Медицинский вестник. — № 30 (415). — 26 сентября 2007 г. — С. 11.
15. Оганов Р.Г. Развитие профилактической кардиологии в России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004; 3(3), ч. 1, c. 10-14.
16. Ослопов В.Н., Хасанов Н.Р. Эффективность гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью с различной скоростью трансмембранного ионного транспорта. — Казанский медицинский журнал. — 2010. Т. — 91. — № 4. — С. 455-460.
17. Ослопова Ю.В. Эффективность пропафенона в лечении экстрасистолии. — Казанский медицинский журнал. — 2010. — Т. 91. — № 2. — С. 152-158.
18. Ослопова Ю.В., Ослопов В.Н., Арлеевский И.П. Лечение экстрасистолии. — Практическая медицина. — № 5 (44). — 2010. — С. 16-26.
19. Ослопова Ю.В. Эффективность лекарственной терапии экстрасистолии в зависимости от функционального состояния клетки: автореферат … дис. канд. мед. наук. — Казань. — 2010. — С. 24.
20. Остроумова О.Д., Батутина А.М. Выбор безопасного β-адреноблокатора у больных с сопутствующими хроническими обструктивными заболеваниями легких: преимущества бисопролола. — Русский мед. журнал. — 2003; 9:548-51.
21. Подзолков В.И., Осадчий К.К. Рациональный выбор β-адреноблокатора для лечения артериальной гипертензии: фокус на Бисогамму. — Русский медицинский журнал. Кардиология. — Т. 16. — № 16. — 2008. — С. 1-5.
22.Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). — Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2004 (приложение): 1-19.
23. Прохорович Е.А. Бисопролол — бета-адреноблокатор для широкого клинического применения. Медицинский вестник. — № 41 (426). — 19 декабря 2007 г. — С. 11.
24. Хасанов Н.Р., Хасанова Д.Р., Ослопов В.Н., Сломинский П.А. Генетический полиморфизм Na+-Li+ каналов мембраны эритроцитов у больных гипертонической болезнью. — Казанский медицинский журнал. — 2010. — Т. 91. — № 4. — С. 445-449.
25. Хасанов Н.Р., Ослопов В.Н. Эффективность монотерапии моноприлом, нифедипином и метопрололом у больных эссенциальной гипертензией с различной скоростью облегченной ионной диффузии. — Казанский медицинский журнал. — 2010. — Т. 91. — № 6. — С. 755-758.
26. Хасанов Н.Р. Показатели суточного мониторинга артериального давления у больных эссенциальной гипертензией с различными эффектами антигипертензивной терапии. — Казанский медицинский журнал. — 2011. — Т. 92. — № 2. — С. 163-167.
27. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. — MTDIA MEDICA, 2004; 400.
28. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и соавт. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2001; 2: 3-7.
29. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г., Шестов Д.Б. Роль систолического и диастолического давления для прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2002; 1: 10-15.
30. Шилов А.М. Бета-блокатор второго поколения в практике лечения артериальной гипертонии // Фарматека. — 2008. — № 8.
31. Шостак Н.А., Рашид М.А., Аринина Е.Е., Румянцев О.Н. Эффективность и безопасность применения Бисогаммы для лечения артериальной гипертензии у больных среднего возраста. — Медицинский вестник. — № 34 (461). — 31 октября 2008 г. — С. 15.
32. Amabile G., Serradimigni A. Comparison of bisoprolol with nifedipine for treatment of essential hypertension in the elderly: comparative double-blind trial. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. M), 65-69.
33. Balati В., Phung H., Pousset F. et al. Relationships between the antihypertensive effects of bisoprolol and levels of plasma atrial natriuretic peptide in hypertensive patients // Fundam Clin Pharmacol. 2002; Oct; 16: 5: 361-8.
34. Baker J.G. The selectivity of beta-adrenoceptor antagonists at the human beta 1, beta 2 and beta 3 adrenoreceptors // Br J Pharmacol. 2005; Feb; 144: 3: 317-22.
35. Bangalore S., Messerli F.H., Wun C.C. et al. J-curve revisited: An analysis of blood pressure and cardiovascular events in the Treating to New Targets (TNT) trial. American Society of Hypertension; May 7, 2009; San Francisco, CA. Poster 177.
36. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A. Bulpitt С on behalf of HYVET investigators. Immediate benefit of treating very elderly hypertensive patients: results from active treatment extension to the Hypertension in the very elderly trial, http:// spo.escardio.org/eslides/presenter. .. aspx?eevtid=33&letter=B.
37. Beevers DG. The end of β-blockers for uncomplicated hypertension? Lancet 2005, 366: 1510-12.
38. Benetos A., Adamopoulos C., Argyriadis P. et al. Clinical results with bisoprolol 2,5 mg/hydrochlorothiazide 6,25 mg combination in systolic hypertension in the elderly // J Hypertens. 2002; Feb; 20: Suppl 1:S21-5.
39. Breed J. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. V. 20. P. 750.
40. Brion R. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000. V. 35. № 1. P. 78.
41. Broekman C.P., Haensel S.M., Van de Ven L.L., Slob A.K. Bisoprolol and hypertension: effects on sexual functioning in men. J Sex Marital Ther 1992; 29: 325-31.
42. Buhtel F.R., Berglund G., Anderson O.K. et al. Smoking status and cardioselective beta-blockade antihypertensive therapy: the bisoprolol International Multicentre Study (BIMS). J Hypertens 1986; 4; 144-6.
43. Burniston J.G., Tan LB., Goldspink D.F. {Beta}2-Adrenergic receptor stimulation in vivo induces apoptosis in the rat heart and soleus muscle // J Appl Physiol. 2005; 98: 4: 1379-86.
44. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise chouse? Lancet 2004; 364: 1684-89.
45.Cruickshank J.M., Prichard B.N.C. Beta-adrenoreceptors. In: Cruickshank J.M., Prichard B.N.C., editors. Beta-blockers in clinical practice. London: Churchill Livingstone; 1996. — P. 9-86.
46. Danhlof B., Lindhalm L.H., Hannson L. et al. STOP-Hypertension 2: A prospective intervention trial of «newer» versus «older» treatment alternatives in old patients with Hypertension. Blood Pressure 1993; 2:136-41.
47.Dahl f B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
48. Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers: The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2004. V. 25. P. 1341.
49. Janka H.U. et al. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria and haemoglobin AL in non-insulindehenden diabetics. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (suppl. 11); 96.
50. Janka H.U., Ziegler A.G., Disselhoff G., Mehnert H. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria, and haemoglobin A1 in noninsulin-dependent diabetics // J Cardiovasc Pharmacol. 1986; 8: Suppl 11: S96-9.
51. Haasis R., Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET). Eur. Heart J. 1987; 8: 103-13.
52. Heinemann I., Heise Т., Ampudia J. et al. Four week administration of an ACE inhibitor and a cardioselective beta-blocker in healthy volunteers: no influence on insulin sensitivity//Europ. Heart J. 1995; 25: 595-600.
53.Kaplan N.M., Opie L.H. Controversies in Cardiology 2. Controversies in hypertension. Lancet 2006; 367: 168-76.
54. Klag M., Whelton P., Randall B. et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men // N. Engl. Med., 1996, 334, 13-18.
55. Law M.R., Wald N.J. Use of blood pressure \J lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomisedtrials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. 2009; 338: b1665.
56. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Shoud β-blockers remain the first choise in the treatment of primary hypertension? A meta-analisys. Lancet 2005; 366: 1545-53.
57. Maphy and the two arms of Happhy // JAMA. 1989. V.262. P.32724.
58. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results // Br. Med. J. 1985. V. 291. P. 97-104.
59.Messerli F., Grossman E., Golbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderiy? A systematic review. JAMA. 1998 Jun 17; 279 (23): 1903-7.
60. Mengden T., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension. Rev Contemp Pharmacother 1997; 8: 55-67.
61. Messerli F.H. et al. Hydrochlorothiazide is inappropriate for first-line antihypertensive therapy. ESH Meeting; June 12-16, 2009; Milan, Italy. Abstract LB1.3.
62.Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42: 1206-1252.
63. Simon Т., Mary-Krause. Funck-Brentano C. et al. Bisoprolol dose-
response relationship in patients with congestive heart failure: a subgroup analysis in the cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS II) // Eur Heart J. 2003; 24:6:552-9.
64. Sleight P., Redon J., Verdecchia P. et al. Prognostic value of blood pressure in patients with high vascular risk in the Ongo-ingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial study -, III Hypertens. 2009; 27:1360-1369.
65. Sorof J.M., Cargo P., Graepel J. et al. Beta-blocker/thiazide combination for treatment of hypertensive children: a randomized double-blind, placebo-controlled trial // Pediatr Nephrol 2002. 17: 5:345-50.
66. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 2004, 25: 1341-62.
67. Van der Ven L.M. et al. Age-dependent differences in the efficacy and tolerability of different classes of antihypertensive drugs. Clin Drug Invest. 1997; 1: 16-22.
68. Vanmolkot F.H. et al. // J. Hum. Hypertens. — 1999. — V. 13. — № 8. — P. 559.
69. Wang B. et al. and Multi-center Cooperation Group of Bisoprolol // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. — 2005. — V. 44. — № 7. — P. 503.
70. UK Prospective Diabets Study Group / Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ. 1998; 317:703-713.
71.2003 European Society of Hypertension -European Society of Cardiology guidelines for the management of artenalhypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003; 21 (6): 1011-53.
