Современные представления о влиянии HCV-инфекции на состояние щитовидной железы


В статье отражены современные представления о роли вируса гепатита С в развитии патологии щитовидной железы. Установлено, что вирус гепатита С, локализуясь в тиреоидной ткани и реплицируясь, оказывает прямое тиреоцитотоксическое действие с формированием аутоиммунных механизмов повреждения этого органа, а также показана роль интерферонотерапии в отношении развития тиреоидной дисфункции у больных гепатитом С.

Current views on the impact of HCV-infection on the state thyroid gland

The article reflects the current understanding of the role of hepatitis C in the development of thyroid cancer. It is established that the hepatitis C virus, localized in the thyroid tissue and replicate, has a direct effect on the formation of tyreocytotoxical action with the formation of autoimmune mechanisms damage of the body, and shows the role of interferontherapy in the development of thyroid dysfunction in patients with hepatitis C.

В настоящее время вирусный гепатит С представляет серьезную проблему для здравоохранения многих стран мира, в том числе и России. В мире зарегистрировано около 150 млн пациентов, инфицированных вирусным гепатитом С. Вирус гепатита С стал доступным для изучения более 23 лет назад и вместе с тем привлек к себе самое широкое внимание. Впервые он был выделен группой ученых во главе с M. Houghton и Q. Choo в 1989 году [1]. Считается, что в мире проживает как минимум 500 млн человек, инфицированных вирусом [2]. В соответствии с результатами Национального института здоровья и службы питания США (NHANES) за 1988-1994 гг. 3,9 млн американцев из благополучных семей (заболеваемость заключенных, бездомных, лиц, страдающих душевными расстройствами, не учитывается) инфицировано вирусом гепатита С, из них 2,7 млн имеют хроническую форму инфекции. В настоящее время заболеваемость острой НСV-инфекцией в США составляет примерно 35 000 случаев в год, что в связи с высокой частотой хронизации предполагает 4-кратное увеличение числа лиц с хроническим гепатитом С к 2015 году [3].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире ежегодно более 50 млн человек заболевают гепатитом В, а умирают — до 2 млн. Более 500 млн человек — носители гепатита С (HCV). Из них от 100 до 200 млн — хронические носители вируса гепатита С. По прогнозам ВОЗ, в ближайшие 10-20 лет на 60% может увеличиться число больных циррозом печени, на 68% — раком, и в два раза возрасти смертность от других печеночных заболеваний. Острый вирусный гепатит С переходит в хроническую форму в 60% случаев, а в 20% случаев — к циррозу. По последним данным, заболеваемость хроническим вирусным гепатитом С в течение последних пяти лет удерживается на высоком уровне: от 47,5 на 100 тысяч населения в 2005 году, до 53,4 — в 2010 году [4].


Особенностью вируса является ее преимущественно скрытое течение. Оставаясь в течение длительного периода нераспознанным, инфицированные ВГС становятся основным источником инфекции, сохраняющей своих возбудителей как биологический вид. Более того, длительная персистенция возбудителя приводит к частой хронизации, которая на протяжении многих лет может не вызывать субъективных нарушений в самочувствии больных, тем самым не давая повода обратиться к врачу и выявить заболевание. Одной из основных характеристик гепатита С является также чрезвычайно высокий риск хронизации — до 80% и выше. Сегодня именно HCV-инфекция является основной причиной формирования всей группы хронических болезней печени — хронического гепатита, цирроза, гепатокарциномы [5]. Манифестируя на стадии хронического гепатита и цирроза печени, с возможными внепеченочными проявлениями HCV-инфекция резко ограничивает терапевтические возможности клинициста.

Механизмом, с которым связано повреждение гепатоцитов, как правило, уже на этапе хронизации HCV-инфекции является специфический или неспецифический иммунный, а в последующем и аутоиммунный ответ организма [6]. Особенности гуморального иммунного ответа при ХГС отражают: высокую частоту (79-80%) выявления анти-GOR-вирусспецифических аутоантител к GOR-эпитопу гепатоцитов хозяина; продукцию криоглобулинов; появление неспецифических антинуклеарных, антигладкомышечных антител (10-20% больных) и печень/почки микросомальных антител I типа; частоту выявления некоторых органоспецифических аутоантител (антитела к тиреоглобулину, микросомам щитовидной железы [7]. Это играет важную роль в формировании аутоиммунных процессов, а так же предрасполагает к поражению других органов и систем с развитием внепеченочных проявлений (кератоконъюнктивит, красный плоский лишай, мембранопролиферативный гломерулонефрит, B-клеточная лимфома, млазмоцитома, MALT-лимфома, смешанная криоглобулинемия, тиреоидит, синдром Шегрена, поздняя кожная порфирия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура) [8]. Одной из малоизученных проблем является влияние вирусного гепатита С на состояние эндокринной системы, в частности на функциональное состояние щитовидной железы.

Печень играет важную роль в процессах метаболизма, транспорта, хранения и экскреции тиреоидных гормонов. Тиреоидные гормоны в печени йодируются, дезаминируются, декарбоксилируются, соединяются с глюкуроновой и серной кислотами [9]. Уровень гормонов щитовидной железы важен для ее нормального функционирования, в том числе обмена билирубина [10]. Под действием тиреоидных гормонов возрастает количество печеночных мРНК (примерно на 8%). Этот эффект от части опосредуется влиянием Т3 на продукцию других факторов (например, гормона роста) и непосредственно регулируется Т3. Особый интерес среди них привлекает так называемый ген S-14. Он облегчает транскрипцию генов липогенных ферментов [11] Роль печени в метаболизме гормонов щитовидной железы интересна еще и тем, что в гепатоците происходит выработка белков переносчиков гормонов щитовидной железы. В нормальных условиях более 99,95% присутствующего в крови Т4 и более 99,5% Т3 связано с белками плазмы. Роль белков, связывающих тиреоидные гормоны, в организме велика. Они связывают избыточное количество этих гормонов, ограничивая в строгих пределах фракцию свободных гормонов, и тем самым, с одной стороны, предупреждают их потерю через выделительную систему (печень и почки), СА с другой стороны — регулируют скорость доставки тиреоидных гормонов на периферию, где они оказывают основное метаболическое действие. Свободная фракция составляет лишь 0.04% для Т4 и 0,4% для Т3 и именно она обусловливает биологическое действие тиреоидных гормонов на распределение Т4 и Т3 среди различных связывающих белков влияют pH и ионный состав плазмы. В плазме примерно 80% Т4 скомплексировано с тироксин-связывающим глобулином 15% — с тироксин-связывающим преальбумином (ТСПА), а остальная часть — с альбумином сыворотки [12]. Трийодтиронин слабо связывается с преальбумином, а его сродство с ТСГ составляет всего 3% от таковой Т4. Таким образом, хотя щитовидная железа производит в 10 раз больше Т4, чем Т3, особенности связывания этих гормонов белками могут приводить к тому, что концентрация свободного Т3 в плазме оказывается вдвое ниже концентрации свободного Т4. При гипертиреозе отношение к Т3 к Т4 может быть еще выше. Принято считать, что метаболически активной является только та ничтожная доля тиреоидных гормонов, которая не присоединена к белкам и способна к диффузии через клеточную мембрану. В абсолютных цифрах количество свободного Т4 в сыворотке составляет около 2 нг/дл, а Т3 — 0,2 нг/дл. Основным белком, переносящим гормоны щитовидной железы, является тироксин связывающий глобулин, он имеет молекулярную массу 63000 Да и представляет собой гликопротеин, синтезируемый в печени. Период его полураспада составляет 5 дней и скорость разрушения 15 мг/сут. Углеводный компонент представлен сиаловой кислотой и играет существенную роль в комплексировании гормонов. Концентрация тироксин-связывающего глобулина в крови составляет 16-29 мкг/мл или 286-552 нмоль/л [13]. Молекулярная масса ТСПА — 55000 Да. Подобно ТСГ ТСПА обладает гораздо большим сродством к Т4, чем к Т3.

Важно отметить, что тяжелые нетиреоидные заболевания, а также голодание сопровождаются быстрым и значительным падением уровня ТСПА в сыворотке.


Изменения концентрации белков, связывающих тиреоидные гормоны, приводят к изменениям содержания самихТ4 и Т3. Например, при повышении тироксин-связывающего глобулина уровни общего Т4 и общего Т3 в сыворотке возрастают, а при дефиците тироксин-связывающего глобулина — снижаются. Кроме этого, важную роль играет функциональное состояние молекулы ТСГ, то есть наличие тироксин-связывающих участков. Для изучения этого феномена предложен лабораторный тест, обозначенный как Т-захват (Т-up), позволяющий оценить функциональное состояние доступных участков для связывания Т4 на белках крови. Между общим содержанием Т4,Т3 и содержанием свободных Т4, Т3 существует динамическое равновесие. Увеличение концентрации тироксин-связывающего глобулина вначале приводит к кратковременному снижению свободного Т4 и свободного Т3. Затем секреция Т4 и Т3 усиливается. И их общее содержание в сыворотке повышается до тех пор, пока не восстановится нормальный уровень свободного Т4 и свободного Т3. Таким образом, уровни свободных Т4 и Т3 в сыворотке не изменяются, поэтому не изменяется и интенсивность процессов, регулируемых Т4 и Т3 в тканях-мишенях. Повышение содержания ТСГ наблюдается при приеме эстрогенов, беременности, хронически активном гепатите, биллиарном циррозе печени. Снижение тироксин-связывающего глобулина наблюдается при лечении глюкокортикоидами, андрогенами, нефротическом синдроме, тиреотоксикозе и недостаточности белкового питания. Кроме того, существуют врожденные аномалии продукции этого белка, которые могут сказаться на общей концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке крови [14].

Главным регулятором активности щитовидной железы служит ТТГ, секреция которого находится под двойным контролем: со стороны гипоталамического ТРГ и периферических тиреоидных гормонов. Доказано, что Т3 является регулятором гипофизарных генов, кодирующих субъединицы тиреотропного гормона. Как известно, тиреоидные гормоны ингибируют продукцию ТТГ. Это связано с присутствием в генах ТТГ «негативных» тиреочувствительных элементов, опосредующих именно ингибирование транскрипции [15]. Секреция ТТГ тормозится не только гормонами щитовидной железы, но и гипоталамическими факторами — соматостатином и дофамином. Взаимодействие всех этих факторов и определяет весьма тонкую физиологическую регуляцию тиреоидной функции в соответствии с меняющимися потребностями организма. Регуляция секреции тиреоидных гормонов может осуществляться не только ТТГ гипофиза, но и концентрацией йодида. Гипофизарная секреция ТТГ очень чувствительна к концентрациям Т4 и Т3 в сыворотке крови. Снижение или повышение этой концентрации даже на 15-20% приводит к реципрокным сдвигам в секреции ТТГ и его реакции на экзогенный ТРГ. Активность Т4-5-дейодиназы в гипофизе особенно высока, поэтому сывороточный Т4 в нем превращается в Т3 более активно, чем в других органах. Вероятно, именно поэтому снижение уровня Т3 (при сохранении нормальной концентрации Т4 в сыворотке), регистрируемое при тяжелых нетиреоидных заболеваниях, редко приводит к повышению секреции ТТГ. Последний контролирует большинство метаболических процессов в тиреоидной паренхиме. Его основной острый эффект сводится к стимуляции продукции и секреции тиреоидных гормонов, а хронический — к гипертрофии и гиперплазии щитовидной железы [16].

Нередко патологию щитовидной железы вызывают вирусные инфекции.

Хронические вирусные заболевания печени часто приводят к развитию дисфункции щитовидной железы, в частности повышению уровня ТСГ и Т4 сыворотки крови [17]; снижение уровня Т3 за счет уменьшения его секреции, дейодирования и усвоения гепатоцитами тироксина; повышения уровня реверсивного Т3. Уровень тироксина также может снижаться из-за неполноценной продукции ТСГ или за счет снижения связывания Т4 на периферии [17]. Среди вирусных поражений печени особенно актуально стоит проблема хронических вирусных гепатитов, в частности гепатита С, который многими исследователями рассматривается не как исход или тем более осложнение острого, а как фаза единого инфекционного процесса [18].

Тиреоидная дисфункция у больных гепатитом С проявляется в большинстве случаев гипотиреозом и встречается в 3,5-7% случаев по данным ряда авторов [20]. У гораздо большей части обследуемых (31-42,5%) выявляются диагностические значимые уровни антитериоидных антител (антимикросомальных, антипероксидазных, антител к тиреоглобулину) [21]. Разброс данных обусловлен различиями в типе определяемых антител, возрасте, поле, неоднородными характеристиками контрольной группы. Наиболее часто регистрируются антитела к тиреопероксидазе (Анти-ТПО), по данным различных авторов, от 4,1 до 15% антитела к тиреоглобулину — 4,7%. Одновременно анти-ТПО и АТ к ТГ определяется у 1,8% [22]. Имеются указания на более высокую распространенность антитериоидных антител у женщин с HCV-инфекцией по сравнению с мужчинами, так частота гипофункции щитовидной железы с обнаружением антитериоидных антител среди женщин с вирусным гепатитом С в 4 раза выше чем среди мужчин и составляет 12,7-31% против 5,6-10,5%, соответственно [23]. Механизмы развития вышеуказанных осложнений при гепатите С недостаточно ясны. Существуют различные предположения. По некоторым данным, вирус гепатита С непосредственно поражает такие органы, как слюнные железы, поджелудочная и щитовидная железа [24], а по другим данным, вирус запускает аутоиммунные процессы поражения тканей и органов [25]. Вирус гепатита С, локализуясь в тиреоидной ткани, вероятно, напрямую может вызвать ее поражение [26]. С другой стороны, возможно, аутоиммунные реакции обусловлены такой особенностью вируса, как способность к мимикрии некоторых компонентов тиреоидной ткани. По экспериментальным данным, Т-лимфоциты, инфильтрующие ткани щитовидной железы при хроническом гепатите С, вырабатывают антитела к тиреоидным аутоантигенам [27]. Ряд авторов считает, что поражение щитовидной железы не связано с хроническим вирусным гепатитом С; другие констатируют, что HCV-инфекция активизирует скрытно протекающие заболевания щитовидной железы; а третья группа исследователей показывает, что вирус, реплицируясь в ткани щитовидной железы, оказывает прямое тиреоцитотоксическое действие с формированием аутоиммунных механизмов повреждения этого органа [28].

Остается недостаточно изученной и неоднозначной роль интерферонотерапии в отношении развития тиреоидной дисфункции у больных гепатитом С. В частности неоднозначно мнение о возможных осложнениях интерферонотерапии и влиянии ее на развитие аутоиммунной патологии, в частности поражение щитовидной железы. Побочные эффекты терапии интерфероном описаны подробно. Они наблюдаются приблизительно в 90% случаев, однако вынуждают прекратить лечение только у 3-8% пациентов. Наиболее часто встречается гриппоподобный синдром (75-90%), тромбоцито- и лейкопения (9-17%), реже наблюдаются сердечно-сосудистые осложнения, такие как тахикардия, гипо- и гипертония, в некоторых случаях аритмия, ишемия миокарда [29]. Интерферон обладает иммуномодулирующим эффектом. Это приводит к повышению продукции патологических аутоантител, усилению цитотоксической активности Т- и В-лимфоцитов, натуральных киллеров, торможению функции Т-супрессоров, индукции белков 1-го класса главного комплекса гистосовместимости на поверхности инфицированных клеток, активации макрофагов, что, вероятнее всего, и приводит к появлению аутоиммунных нарушений, связанных с терапией интерфероном, включающих поражение щитовидной железы, аутоиммунную гемолитическую анемию и тромбоцитопению, системную красную волчанку, ревматоидный артрит [30]. В различных исследованиях выявлено, что тиреоидная дисфункция при ИФ-терапии встречается в 2,5-20 % случаев. При этом отмечено, что превалируют ее субклинические формы [31]. В ряде работ показано, что гипотиреоз развивается в 50-53% случаев, гипертиреоз — в 28-30%, аутоиммунный тиреотидит — у 19-20% пациентов, получавших препараты интерферона в связи с различными заболеваниями, в том числе и хроническим гепатитом [32]. Патогенез аутоиммунных осложнений интерферонотерапии остается в настоящее время неясным. Известно, что деструкция тироцитов при тиреоиде Хашимото опосредуется тиреоидит-пероксидазно и тиреоглобулинспецифическими лимфоцитами и аутоантителами. В целом все авторы указывают на наличие повышенных титров антитиреоидных антител, включающих антитела к тиреоглобулину, пероксидазе, тиреотропиновым рецепторам, антимикросомальные антитела. Единого прогностического параметра поражения щитовидной железы не выработано. Этот вопрос требует дальнейшего изучения, поскольку данный критерий очень важен.

 

 З.М. Галеева, О.И. Колчеманова

Казанская государственная медицинская академия

Галеева Зарина Мунировна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии

 

 

Литература:

1. Cai Z., Liang N.J., Luo G. // Effect of mutation nucleotides on hepatitis C virus RNA replication in the ctll // J. of Virol., 2007. — Vol. 78. — № 7. — Р. 3633-3643.

2. Балаян М.С., Михайлов М.И., Ивашкин В.Т. // Энциклопедический словарь — вирусные гепатиты // 2-е изд. перераб. и доп. — М.: Амипресс, 2007. — 304 с.

3. Национальный институт здоровья США, 2010.

4. ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора. 2011.

5. Лобзин Ю.В. и сооавт., Воробьев О.В., Alter M.J. et al. Ермоленко Г.А. // Роль печени в патогенезе гормональных изменений у женщин // Материалы Юбилейной научно-практической конференции: науч. тр. — М., 2010. — С. 48-49.

6. Bayraktar Y. et al., Cassari F. et al, Wada M. et al, Andreone P. et al., Gregorio G.V. et al., Luo J.C. et al, Ohina H., Rivera J. et al. // Endocrinological disorders. Focusing on melatonin’s interactions // Gynecol-Obstet-Invest. — 2008. — 48 (3): 179-82.

7. Emilia G. et al., Andreone P. et al., Mazzaro C. et al, Rivera J. et al, Extrahepatic manifestations of cronic hepatititis C in fection and the interrelationship between primary sjogrens syndrome and hepatitis C in Swedish patients // J. Intern., Med . 2005. — Vol . 245, № 1. — P. 127-132.

8. Апроксина З.Г., Игнатова Т. М. Олекина Л.В., Соболева Б.Н.. Ивашкин В.Т. // Тканевой тропизм вируса гепатита С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — 2009. — № 1. — С. 11-17.

9. Miller L.J., Gormon C.A. // Thyroid Interrelationships // Gastroenterology. — 2008-2009. Vol. 75. № 5. — P. 901-911.

10. Баррушев А.М. и соавт. // Диагностика аутоиммуного тиреоидита // В сб. науч. трудов. — Чита. — 2008. — С. 86-87.

11. Oppenheimer J.H. et al, Fistallin M.E., Degroot L.J. // Molecular endocrinology // Basic concepts and clinical correlations. — New York 2005. — P. 249-268.

12. Балаболкин М. И. Теппермен Д.Ж., Теппермен Х. // Патологические изменения в печени у лиц призывного возраста — носителей вирусов гепатита В и С: автореф. дис. … к.м.н. — СПб, 2007. — 38 с.

13. Тепперман Е.А., Теппермен Х. // Синдром эутиреоидной патологии // Проблемы эндокринологии 2007. — Т. 47, № 6. — С. 34-36.

14. Трошина Е.А., Абдулхабирова Ф.М., Назаренко Г.И., Кишкун А.А. // Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. — М., 2010. — С. 163-444.

15. Кондрор В.И. и соавт. // Молекулярно-генетические аспекты тиреоидной патологии // Проблемы эндокринологии. — 2007. — Т. 46, № 5. — С. 3-9.

16. Балаболкин М.И., Шиллин Д.Е. и соавт. // Актуальные вопросы лабораторной диагностики заболеваний щитовидной железы // Современные рекомендации международных организаций // Лаборатория. — 2010. — № 3. — С. 22-26.

17. Sheridan P., Huang M. J., Liaw Y.F. // Immune responses in hepatitis C virus infection // J. Hepatol. — 2006. Vol. 24, suppl // 2. — P. 20-25.

18. G alla V. et al. // T-ceel response to structural and non structural hepatitis C virus antigens in persistent and seif -limited hepatitis C virus infection // Hepatology, 2004. — Vol. 19. — № 2. — P. 289-295.

19. Соринсон С.Н. Антонова Т.В., Лобзин Ю.В., Сологуб Т.В. и соавт. // Синдром эутиреоидной патологии // Проблемы эндокринологии. — 2011. — Т. 47, № 6. — С. 34-36.

20. Cassani F. et al., Nishiova M. et al., Femandez — Soto L. et al // Патофизиология органов пищеварения: перевод с англ. — М.; СПб; бином; Невский диалект, 2007. — 287 с.

21. Тепперман Е.А. // Иммунология для врача  // СПб, Гиппократ, 1998. — 156 с.

22. Балаболкин А.Б. // Молекулярно-генетические аспекты тиреоидной патологии // Проблемы эндокринологии. — 2005. — Т. 47, № 7. — С. 7-8.

23. Игнатова Т.М. и соавт. // Вирусный гепатит С — «ласковый убийца» // Российский гастроэнтерологический журнал. — 2005. — № 1. — С. 4-6.

24. Национальный институт здоровья (США), 10-12 июня 2011. Гепатит С.: Консенсус // Вирусные гепатиты: достижения перспективы. — № 2. — С. 3-11.

25. Болотская Л.А., Маркова Т.П. Клинико-иммунологическая характеристика больных с аутоиммунным тиреоидитом // В сб. трудов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии». — М. — 2008. — С. 334.

26. Hadziyannis S.J. // Патофизиология желез внутренней секреции. — Прага; Авиценум, 2000. — 493.

27. Маркова А.С. и соавт. // Печень и гормоны. — Ижевск, 2002. — С. 112.

28. Александрович Г.А., Морозова Н.Н., Янакова Е.Ф. // Аутоиммунный тиреоидит — клинические проявления и лечение // Актуальные вопросы клинической медицины // В сб. науч. трудов. — Ставрополь. 2004. — 4.1. — С. 81-82.

29. Подымова С.А., Лобзин Ю.В. и соавт. // Болезни печени // М.: Медицина, 2008. — С. 704.

30. Подымова С.Д. Уланова И.Н., Большакова Т.Д. // Основные показатели тиреоидного статуса у больных с хроническими заболеваниями печени // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2009. — Т. 7, № 3. — С. 107-110.

31. Custro N. et al. // Frequency and significance of antibodies to P 450 2 D6 protein in Japanese patients with chronic hepatitis C // J. Hepatol. 2007. Vol. 26, № 2. — 2. P. 992-1000.

32. Ameromori M et al., 2008, Femandez — Soto L. et a // Therole of hepatitis C virus specific cytotoxic T-limphocytes in cronic hepatitis C // J. Immunol / 2008 . — Vol. 158. — № 3. — P. 1473 -1481.