Феохромоцитома (параганглиома) – опухоль из хромаффинной ткани, вырабатывающая биологически — активные вещества (адреналин, норадреналин, дофамин). Параганглии представляют собой скопления тел периферических нейронов, относятся к диффузной симпатической нервной системе, происходят из клеток, имеющих нейроэндокринную природу. Опухоли из хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечника классифицируются как надпочечниковые параганглиомы, а опухоли, исходящие из хромаффинных клеток паравазальных и паравертебральных параганглиев, классифицируются как вненадпочечниковые параганглиомы. В 90% случаев феохромоцитомы возникают в мозговом веществе надпочечников, в 8% — в парааортальных поясничных параганглиях, менее, чем в 2% наблюдений обнаруживаются в брюшной и грудной полости и менее, чем в 0,1% случаев — в области шеи.
Распространенность феохромоцитомы по данным разных исследований значительно варьирует. Популяционная частота феохромоцитомы считается невысокой и составляет от 0,1 до 2 случаев на 100 тысяч населения. Заболеваемость оценивается как 1 наблюдение на 2 миллиона человек в год. Среди всех больных, страдающих артериальной гипертензией в возрасте от 30 до 50 лет, 1 % наблюдений приходится на долю феохромоцитомы. Однако по результатам аутопсии выявляется от 20 до 150 феохромоцитом на 100 тысяч исследований, что указывает на высокую распространенность этой патологии и низкую прижизненную диагностику заболевания.
Особенности клинических проявлений феохромоцитомы.
Клинические проявления феохромоцитомы крайне разнообразны, что объясняется многими причинами, связанными с: 1) разным распределением адренорецепторов в различных органах; 2) расстройством чувствительности адренорецепторов, возникающим на фоне длительно существующей гиперкатехоламинемии; 3) избыточным депонированием норадреналина за счёт механизма обратного нейронального захвата в пресинаптических окончаниях симпатической нервной системы, при котором выброс норадреналина в синаптическую щель, спровоцированный эмоциональным стрессом может стать причиной выраженных клинических проявлений симпатикотонии без повышения уровня катехоламинов в крови; 4) разной степенью внутриопухолевого метилирования адреналина, норадреналина и дофамина ферментом катехоламин-о-метил-трансферазой, что приводит к образованию неактивных фракций катехоламинов (метанефрина, норметанефрина и метокситирамина) с отсутствием выраженной клинической симптоматики.
Наиболее распространено мнение, что обязательным клиническим признаком феохромоцитомы является артериальная гипертензия с кризовым течением, однако заболевание может проявляться артериальной гипертензией средней степени тяжести с отсутствием выраженных кризов, либо может протекать и без повышения артериального давления, что характерно для наиболее тяжелой формы течения болезни. Причинами снижения артериального давления при феохромоцитоме могут быть гиповолемия, централизация кровообращения, левожелудочковая недостаточность, кровоизлияние в опухоль или ее некроз, катехоламиновый шок и другие состояния. При феохромоцитоме постоянная форма артериальной гипертензии встречается не более, чем в 50% случаев, пароксизмальная форма выявляется в 40% наблюдений, смешанный вариант течения гипертонии отмечается у 30% больных. При исследовании глазного дна определяется спастическая ангиопатия, выраженность которой не соответствует злокачественности течения гипертонии. Гипертонические кризы при феохромоцитоме имеют характерные особенности: кратковременность, самокупируемостъ, в 5-15% случаев обнаруживается провоцирующий фактор (физическая нагрузка, пальпация зоны опухоли, перемена положения тела, обильный прием пищи, продолжительное голоданием, наркоз, эмоциональный стресс, приём β-адреноблокаторов, дефекация или мочеиспускание), что практически исключено при других формах артериальной гипертензии. Клинически гипертонический криз при феохромоцитоме сопровождается чувством страха смерти, обильным потоотделением, головной болью, болью в груди, в животе, тахикардией, бледностью или мраморностью кожных покровов, тремором, завершается обильным отхождением мочи или дефекацией.
Одним из наиболее постоянных симптомов феохромоцитомы в межприступном периоде, который наблюдается у 65% больных и напрямую зависит от степени тяжести болезни, является постуральная гипотония и головокружение, усиливающееся при ортостазе. Этот признак указывает на выраженность гиповолемии и крайне важен для оценки тяжести состояния пациента. Гиповолемия при феохромоцитоме является одним из ведущих патологических синдромов, определяющих тяжесть состояния больного и прогноз. Патогенез снижения объёма циркулирующей жидкости при феохромоцитоме сложный и включает несколько патологических механизмов: 1) централизация кровообращения в результате повышения периферического сосудистого сопротивления и эффекта шунтирования обусловленных активацией α1-адренорецепторов сосудов поперечно-полосатой мускулатуры; 2) выход жидкости из сосудистого русла в интерстициальное пространство в результате изменения проницаемости сосудистой стенки из-за стойкой вазоконстрикции и вследствие формирования фибромускулярной дисплазии при длительном сосудистом спазме; 3) повышенная потливость и хронические запоры и др. Синдром гиповолемии и централизация кровообращения в значительной степени ответственены за нарушения микроциркуляции, возникающие в жизненно важных органах. Как уже указывалось, гиповолемия может стать причиной снижения периферического артериального давления, что зачастую приводит к диагностическим ошибкам и выбору неправильной лечебной тактики, например, необоснованной отмене α-адреноблокаторов. В клинической практике для оценки степени тяжести гиповолемических расстройств и степени блокады адренорецепторов на фоне терапии α-адреноблокаторами используется проведение ортостатической пробы или измерение центрального венозного давления. Достижение отрицательной ортостатической пробы в процессе лечения является критерием адекватности предоперационной подготовки больного с феохромоцитомой, что указывает на достаточное восполнение объема циркулирующей крови и адекватную блокаду α-адренорецепторов. Сохранение положительной ортостатической пробы и низких показателей центрального венозного давления служит причиной отмены оперативного лечения в связи с риском гибели пациента вследствие тяжелейшей гипотонии с развитием острой сердечной недостаточности при лигировании центральной надпочечниковой вены.
Существенное влияние на клиническое течение и прогноз феохромоцитомы оказывает формирование токсической катехаламиновой дистрофии миокарда с развитием аритмий, ишемических некоронарогенных некрозов миокарда, острой или хронической сердечной недостаточности. Высокая постнагрузка на фоне некоронарогенной дистрофии или некроза миокарда может привести к возникновению пароксизмов нарушения сердечного ритма, острой левожелудочковой недостаточности с летальным исходом. При длительном анамнезе феохромоцитомы на фоне гипертрофии миокарда и кардиосклероза сначала возникает концентрическая, а затем — дилатационная кардиомиопатия, приводящая к тяжелой хронической сердечной недостаточности с развитием гидроторакса, гидроперикарда и асцита.
Нарушения углеводного обмена, возникающие при феохромоцитоме, как правило, не сопровождаются высокой и упорной гипергликемией, часто протекают в форме нарушения толерантности к глюкозе. В 10-40% случаев выявляется пароксизмальная гипергликемия во время симпато-адреналового криза. Другими менее специфичными клиническими проявлениями феохромоцитомы являются снижение массы тела, запоры, слабость, тромбоэмболические осложнения.
Генетические причины феохромоцитомы.
По данным многочисленных генетических исследований, проведенных на больших выборках пациентов с хромаффинными опухолями, было выявлено, что у 25-35% больных феохромоцитомой имеются генетические дефекты, передающиеся по аутосомно-доминантному типу, ответственные за возникновение заболевания. Так, в 32-38% наблюдений феохромоцитома может встречаться в рамках синдрома SDН или синдрома функционирующей параганглиомы (мутация SDH-B (1p35-36) или SDH-D (11q23), а также А и С субъединицы). В 30-35% случаев феохромоцитома является проявлением болезни фон Хиппеля-Линдау (мутация VHL-гена 3 хромосомы), в 20-22% — компонентом синдрома МЭН 2А или синдрома Сиппла (мутация RET-протоонкогена 10 хромосомы с 10 по 16 экзон), в 4-6% — МЭН 2Б или синдрома Горлина (мутация RET-протоонкогена 10 хромосомы. в 883 или 918 кодоне 11 экзона), в 8-14% — нейрофиброматоза 1типа или болезни Реклингхаузена (мутация NF-1гена (17q11)). В составе болезни фон Хиппеля-Линдау феохромоцитома сочетается с гемангиоматозом сетчатки, гемангио- и нейробластомами ЦНС, раком почки, поликистозом почек, мелкокистозной трансформацией поджелудочной железы, опухолями поджелудочной железы. При синдроме МЭН 2А – с медуллярным раком щитовидной железы, гиперпаратиреозом, болезнью Гирпшрунга, амилоидным кожным лихен. При МЭН 2Б – с медуллярным раком щитовидной железы, ганглионейроматозом слизистых ЖКТ, марфаноподобной внешностью. При нейрофиброматоза 1 типа – с нейрофиброматозом кожи, ганглионейромами легких и ЖКТ, суставными мальформациями, карциноидным синдромом.
Поскольку, фенотипическая пенетрантность (проявляемость) феохромоцитомы у пациентов с болезнью Реклингхаузена высокая (100%), то проведения генетического обследования для подтверждения диагноза не требуется. При синдромах МЭН 2 фенотипическая пенетрантность феохромоцитомы составляет 80%, семейный анамнез заболевания прослеживается легко, однако, генетическая диагностика необходима для определения лечебной тактики в отношении медуллярного рака щитовидной железы, возникающего при этой форме заболевания. При болезни фон Хиппеля-Линдау и синдроме функционирующей параганглиомы в связи с низкой фенотипической пенетрантностью семейный анамнез феохромоцитомы может не прослеживаться, что делает крайне важным проведение генетического обследования. Феохромоцитомы, возникающие при наследственных синдромах имеют определенные клинические особенности. Это высокая частота двухстороннего поражения надпочечников, достигающая 60% при болезни фон Хиппеля-Линдау и 80% при синдроме МЭН 2. Высокая частота вненадпочечниковой локализации параганглиом, достигающая 90% при синдроме SDН и 40% при болезни фон Хиппеля-Линдау. Ранняя манифестация при болезни фон Хиппеля-Линдау. Преимущественная секреция норадреналина при синдроме SDН и болезни фон Хиппеля-Линдау, адреналина – при синдроме МЭН 2. Высокий злокачественный потенциал при болезни фон Хиппеля-Линдау, синдроме SDН и болезни Реклингхаузена.
Лабораторная диагностика феохромоцитомы.
В настоящее время наиболее ценным с диагностической точки зрения и доступным лабораторным методом диагностики феохромоцитомы является определение содержания метилированных производных катехоламинов в крови или в моче (чувствительность до 100%, специфичность до 98%). В физиологических условиях метилированные производные катехоламинов образуются в результате инактивации (метилирования) катехоламинов в синаптическом пространстве и в мозговом слое надпочечника ферментом катехоламин-о-метил-трансферазой (КОМТ). Под действием КОМТ допамин превращается в неактивный метокситирамин, норадреналин – в неактивный норметанефрин, адреналин – в неактивный метанефрин. Повышенный уровень метилированных производных катехоламинов в биологических средах имеет патогенетическую связь с хромаффинной опухолью, поскольку было доказано, что КОМТ в 100% случаев в больших концентрациях вырабатывается клетками любой хромаффинной опухоли. Метилирование катеходаминов изменяет характер опухолевой секреции в пользу неактивных метаболитов, что является патофизиологической основой отсутствия клинической активности некоторых феохромоцитом. Метод позволяет получить информацию о преобладающем типе секреции катехоламинов опухолью, что важно для определения тактики ведения больных. Так, преимущественный норадреналиновый тип секреции характеризуется более выраженным влиянием на величину артериального давления, на амплитуду тахикардии, на риск возникновения аритмий. Преобладание выработки адреналина более опасно с точки зрения возникновения брадикардии, гипергликемии, при этом менее выражено вазопрессорное воздействие. Опухоли с преимущественной секрецией адреналина в подавляющем большинстве случаев расположены в надпочечнике.
При трехкратном повышении в моче норметанефрина и двукратном метанефрина наличие хромаффинной опухоли не вызывает сомнения. Менее выраженное повышение метилированных производных катехоламинов требует проведения уточняющих исследований (определение уровня неспецифического маркера нейроэндокринных опухолей – хромогранина А; проведение сцинтиграфии с метайодбензилгуанидином, меченным радиойодом-123; постановка подавляющего теста с клонидином (клофилином). Известно, что к ложному завышению концентрации метанефрина и норметанефрина могут приводить лекарственные средства (трициклические антидепрессанты, хлорпромазин, бензодиазепины, ингибиторы МАО, симпатомиметики, препараты тироксина, парацетамол), а также некоторые состояния (тяжелая физическая нагрузка, гипогликемия, нефропатия, гепатиты). Получение нормальных значений метилированных производных катехоламинов, особенно на фоне приема указанных препаратов и состояний, позволяет с высокой степенью вероятности отрицать наличие хромаффинной опухоли. Поэтому, определение содержания метилированных производных катехоламинов в крови или в моче может быть использовано в качестве скрининга у больных с артериальной гипертензией для исключения ее симптоматического генеза. Исследование других форм катехоламинов и проведение провокационных тестов не рекомендуется для диагностики феохромоцитомы в связи с низкой специфичностью и высоким потенциальным риском.
Инструментальная диагностика феохромоцитомы.
Чувствительность УЗИ надпочечников для диагностики феохромоцитомы составляет 80-95%, КТ или МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства — 96-98%). При проведении МРТ отличительной особенностью феохромоцитомы от других опухолей надпочечника является высокая интенсивность сигнала на Т2-взвешенных изображениях. При КТ неконтрастная плотность феохромоцитомы обычно более 10 единиц Хаунсфилда (часто более 25 HU), изменение плотности феохромоцитомы через 10 минут выведения контраста составляет более 50%. Феохромоцитома характеризуется округлой или овальной формой, четким контуром, гетерогенной структурой (жидкостные участки, некрозы, кальцинаты, кровоизлояния), наличием васкуляризации, односторонним или двухсторонним расположением. При злокачественных формах феохромоцитом и параганглиом возможно метастатическое поражение трубчатых костей, позвонков, печени.
При подозрении на вненадпочечниковое расположение опухоли обязательно проведение: УЗИ сердца, перикарда, мочевого пузыря; МРТ паравертебральных и парааортальных зон; КТ грудной клетки, малого таза, шеи. Как уже говорилось, при сомнительных результатах гормональных исследований для верификации диагноза феохромоцитомы применяют сцинтиграфию с метайодбензилгуанидином, меченным радиойодом-123 или 131, который концентрируется в клетках хромаффинной ткани и включается в процесс синтеза катехоламинов. Однако, метод имеет невысокую чувствительность при метастатическом поражении. Более высокой чувствительностью для диагностики феохромоцитомы обладает позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с (18F)-дигидроксифенилаланином; 2-[фтор-18]фтор-2-дезокси-D-глюкозой; 11С-гидроксиэфедрином; 11С-адреналином; 11С-фенилэфрином и 6-18F-флюородопамином. ПЭТ применяется при отрицательных результатах сцинтиграфии с метайодбензилгуанидином при быстро растущих опухолях, имеющих высокую метаболическую активность, при подозрении на множественное поражение, нетипичную локализацию опухоли, для диагностики метастазов. Применение пункционной биопсии для диагностики феохромоцитомы не рекомендуется в связи высоким потенциальным риском.
Лечение феохромоцитомы.
Основной метод лечения феохромоцитомы — хирургическое удаление опухоли. На первом плане перед проведением оперативного лечения стоит оценка состояния и коррекция нарушений функции органов-мишеней, страдающих от катехоламиновой интоксикации (сердечно-сосудистая система, почки, головной мозг, свертывающая система крови и микроциркуляция), поскольку их функциональные резервы в большей степени влияют на интра- и послеоперационный прогноз. Главная задача медикаментозной терапии — подготовка к оперативному лечению. Препарат выбора для предоперационной подготовки больных с феохромоцитомой на современном этапе — селективный пролонгированный α1-адреноблокатор — доксазозин. Препарат применяют перорально, период полураспада составляет до 22 часов, эффективная доза достигается через 2-3 часа. Назначают с начальной суточной дозы 2-4 мг в 1- 2 приёма, максимальная доза до 16 мг в день. При отсутствии гиповолемии препарат не вызывает гипотензии в межприступном периоде. Доксазозин дозируют по гипотензивному эффекту и исчезновению гиповолемических проявлений (ортостатическая проба). Перед операцией пролонгированные α-адреноблокаторы отменяют.
При сохранении тахикардии или нарушений сердечного ритма после купирования гиповолемии в результате α1-блокады показано назначение кардиоселективных β1-адреноблокаторов для предотвращения нежелательных побочных эффектов блокады β2-адренорецепторов в виде гипокалиемии и парадоксальной гипертензии. Назначение β1-адреноблокаторов возможно только после достижения α-блокирующего эффекта из-за риска парадоксального ухудшения течения кризовой гипертензии в связи с нивелированием β2-дилатирующего эффекта адреналина.
Типичными ошибками в предоперационной подготовке являются: 1) отмена или снижение дозы α-адреноблокаторов при постуральной гипотензии и тахикардии в начальной фазе приема препарата; 2) наличие исходной гипотонии расценивается как противопоказание к назначению α-адреноблокаторов; 3) попытка компенсации гиповолемии и гипотонии инфузией жидкости или введением вазопрессоров без применения α-адреноблокаторов; 4) попытка компенсации тахикардии назначением β-адреноблокаторов без предварительного достижения α-блокады.
Принципы анестезии при феохромоцитоме: 1) назначаются анестетики обладающие минимальным или полностью лишенные аритмогенного действия, и обладающие минимальной сенсибилизацией миокарда к катехоламинам; 2) для премедикации показано использование диазепама (седуксен, реланиум); 3) для индукции анестезии показано использование пропофола (диприван), гексобарбитала (гексенал), тиопентала натрия, фентанила; 4) для ингаляционной анестезии показано использование энфлюрана, изофлюрана, севофлюрана (севоран).
Основной вопрос анестезиологического пособия у больных с феохромоцитомами эффективный контроль за интраоперационной гемодинамикой. До лигирования центральной надпочечниковой вены показано применение легко титруемых препаратов, обладающих быстрым и кратковременным гипотензивным эффектом. Указанным требованиям наиболее соответствуют нитраты (натрия нитропруссид, перлинганит), обладающие мощным вазодилятирующим эффектом и коротким периодом полураспада до 1 минуты. Применение α-адреноблокаторов (фентоламин, тропафен, реджитин) ограничено из-за сложности дозирования, поскольку их период полураспада составляет до 20 минут. В момент пересечения центральной надпочечниковой вены и прекращения поступления катехоламинов в кровоток, продолженный эффект α-адреноблокаторов может стать причиной критической гипотонии. Для коррекции гипотонии, возникающей после лигирования центральной надпочечниковой вены, показано введение полиионных и коллоидных растворов (0,9% раствор хлорида натрия, 5% раствор глюкозы, волювен, гемохес). При появлении синусовой тахикардии, суправентрикулярной экстрасистолии показано введение короткодействующих кардиоселективных β-адреноблокаторов (бревиблок, эсмолол). При появлении желудочковой экстрасистолии показано введение лидокаина. Поскольку «золотым стандартом» объёма оперативного вмешательства при феохромоцитоме служит адреналэктомия с опухолью, то для профилактики острой надпочечниковой недостаточности после адреналэктомии показано кратковременное (до 3 суток) введение гидрокортизона.
Вагапова Гульнар Рифатовна
заведующая кафедрой эндокринологии ГОУ ДПО КГМА Росздрава
доктор медицинских наук, профессор
Литература:
1. Впервые выявленные объемные образования надпочечников: диагностика и дифференциальная диагностика: пособие для врачей, оказывающих специализированную медицинскую помощь / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: ГЭОТАР, 2009. — 68 с.
2. Дедов И.И., Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Мельниченко Г.А. Феохромоцитома. — М.: Практическая медицина, 2005.- 216 с.
3. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: ГЭОТАР –2Медиа, 2008. – 1072 с.
4. Кишкун А.А. Гормональные и генетические исследования в клинической практике.- ). — М.. Лабора, 2007.- 400 с.
