Свободные жирные кислоты – ранний маркер инсулинорезистентности и ишемии: новые возможности для превентивной терапии


Свободные жирные кислоты — основной энергетический ресурс миокарда. При ожирении они накапливаются в мышцах и вызывают инсулинорезистентность, и в печени, что нарушает метаболизм холестерина  и приводит  к ишемической болезни сердца.

В зарубежной медицинской литературе свободные жирные кислоты (СЖК) иногда называют «красной лампочкой на приборной доске миокарда». Действительно, повышение их плазменных уровней сигнализирует о возрастающей опасности. Сначала о метаболическом синдроме (МС), потом об инсулинорезистентности (ИР). А потом о диабетической кардиомиопатии. Когда эта «лампочка» загорается уже  совсем ярко, об ишемической болезни сердца (ИБС). А дальше эта лампочка может перегореть  и  вспыхнут «лампочки» маркеров некроза миокарда. И довольно часто, маркеры некроза свидетельствуют о том, что «точка не возврата» уже пройдена, что последствия ишемии уже практически необратимы. А ведь повышенные уровни СЖК начинают «светиться красным», задолго до этой точки. Когда время изменить курс еще есть.

Разумеется, повышенные уровни СЖК самым прямым образом связаны с ожирением. Ожирение — одна из главных причин,  предрасполагающих к развитию метаболического синдрома (МС), инсулинорезистентности (ИР) и приводящих к пандемическому распространению сахарного диабета 2 типа (СД 2) и. как итог, к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ).   В США МС присутствует у 22,8%  мужчин и у 22,6% женщин. При этом он диагностируется у 4,6% лиц с нормальным весом, у 22,4% лиц с избыточным весом и у 59,6% лиц, страдающих ожирением (Park YW  et al. 2003). Многочисленные патологии, связанные с ожирением, вызываются повышенными уровнями свободных жирных кислот (СЖК) в крови. СЖК  (или не этерифицированные жирные кислоты) образуются в результате гидролиза триглицеридов, содержащихся  в адипозных тканях. Плазменные жирные кислоты, или этерифицированы и большей частью связаны с альбумином, или не этерифицированы и находятся в свободном состоянии.  В плазме СЖК обнаруживаются в диапазоне концентраций от 100 микромоль/л — до 1 ммоль/л и их уровень сильно зависит от времени суток.  После каждого дневного приема пищи уровень СЖК в плазме падает, так как инсулин подавляет липолиз адипозных клеток, в результате которого и образуются СЖК. В ночное время уровень СЖК в плазме возрастает. К этим нормальным суточным колебаниям уровней СЖК «подстраиваются» почти все  другие ткани,  в частности, скелетные мышцы, которые «переключаются» с утилизации глюкозы (днем) на потребление СЖК (ночью). Способность скелетных мышц (и других тканей) подстраивать свой метаболизм  к доминирующему в данный момент субстрату (днем или ночью)  называют  хорошим «метаболическим здоровьем» или «метаболической  гибкостью», которое связано с нормальной чувствительностью к инсулину (Kelley DE et al., 2000).   Но есть одна ткань, которая «работает» на СЖК и днем и ночью.

СЖК — основной метаболический ресурс для миокарда. В миокарде СЖК быстро метаболизируются за счет бета — окисления в митохондриях  и обеспечивают сердцу  от 65 до 70% АТФ. Остальные 20-25% АТФ миокард получает за счет гликолиза.  «Сжигание» СЖК  весьма затратный процесс — окисление 1 моля СЖК требует большего количества О2, чем окисление 1 моля глюкозы. И хотя в норме эти потребности в О2 удовлетворяются, при ишемии  потребление СЖК падает, их уровень в плазме возрастает, что ведет к самым серьезным патологическим последствиям  (van der Vusse GJ et al., 2002,  Aras O. et al., 2007).


Однако главная опасность, связанная с повышенными уровнями СЖК —  это инсулинорезистеность (ИР). Повышенные уровни СЖК, вызванные избыточным количеством жировой ткани — если не первая, то, по крайней мере, одна из главных причин возникновения ИР. Многократно и достоверно показано, что большинство пациентов, страдающих ожирением, МС,  СД 2, имеют повышенные плазменные уровни СЖК,  что приводит к ИР многих тканей, мышечных, печеночных, адипозных,  а также эндотелиальных клеток (Boden G., 20005,  Delarue J et al., 2007).

Нарушение метаболизма СЖК — ключевое событие, ведущее к ИР. При  ожирении в кровоток поступает избыток СЖК. Дальнейшее зависит от того, в каких именно тканях, не предназначенных для их депонирования. СЖК будут накапливаться. Если в скелетных мышцах — это приведет к ИР, если в печени — к дислипидемии. Чаще всего —  сначала, как правило, развивается ИР, а потом, с ее утяжелением — ишемическая болезнь сердца — ИБС (Aras O. et al., 2007). Развитие ИР при избытке СЖК, происходит,  по крайней мере, по двум  разным путям. 1. Повышается уровень глюкозы. Хронически высокие уровни  СЖК оказывают т.н.,  «липотоксический» эффект на бета-клетки поджелудочной  железы (Unger RH 1995), что подавляет секрецию инсулина (Joseph JW et al., 2004, Haber EP et al., 2006).  Более того, повышенный при ожирении поток СЖК в печень, повышает в печени эндогенный синтез глюкозы, что  на фоне дисфункции бета-клеток еще больше повышает уровень глюкозы. 2. Развивается собственно ИР. Это происходит за счет двух механизмов. Во-первых, из-за нарушения пути передачи инсулинового сигнала, вызванного патологическим метаболизмом СЖК в скелетных мышцах,  «не справляющихся» с  окислением избытка СЖК. Локальное накопление внутри  скелетных мышц таких метаболитов СЖК, как церамид,  диаглицерол или  Ацил КоА  нарушает  передачу инсулинового сигнала  и, тем самым,  транспорт глюкозы (Zierath JR, 2007).  Церамиды состоят из сфингоидного основания (сфингозина,)  и остатка жирной кислоты, соединенных амидной связью. Церамид —  интермедиат  в биосинтезе сфинголмиелина.  образуется при взаимодействии сфингозина с ацил-CoA. Церамид — вторичный  мессенджер в сигнальном пути сфингомиелина, участвует в регуляции таких клеточных процессах как клеточная дифференцировка, клеточная пролиферация и апоптоз (запрограммированная смерть клеток). У лиц с ожирением, страдающих ИР, уровни церамида в скелетных мышцах повышены в 2 раза,  это повышение  связано с высокими уровнями СЖК в плазме и со снижением интенсивности фосфорилирования протеинкиназы Akt, участвующей в трансдукции инсулинового  сигнала (Adams JM et al, 2004,  Pickersgill L et al. 2007).  Опыты с животными и фармакологическими агентами, показали, что снижение уровней церамида (за счет ингибирования его синтеза)  действительно улучшает гомеостаз   глюкозы у инсулинорезистентных трансгенных мышей, имевших ожирение и СД (Holland WL et al., 2007).

Второй механизм возникновения ИР,  вызываемой избытком СЖК — большая масса адипоцитов  синтезирует повышенные количества  провоспалительных цитокинов (адипоцитокинов), что приводит к хроническому воспалительному процессу, который, в свою очередь:  а) так же нарушает путь передачи инсулинового сигнала и, б)  повреждает функции митохондрий, что, в итоге,  нарушает гомеостаз глюкозы. В частности,  секретируемые жировыми клетками ИЛ-6 и ФНО-альфа  утяжеляют ИР,  а секретируемый адипоцитами ангиотензин II повышает артериальное давление и способствует развитию атеросклероза (Hotamisligil GS, 2003,  Hotamisligil GS, 2007). О чем могут свидетельствовать повышенные уровни СЖК в плазме? Прежде всего, о нарушениях гомеостаза глюкозы.

СЖК — независимый предиктор нарушенной толерантности к глюкозе. В проспективном исследовании в течение 5 лет наблюдался 3671 человек с исходно нормальной  толерантностью к глюкозе (ТГ).  За это время у 418 лиц развилась нарушенная ТГ. Обнаружено, что нарушение  ТГ было связано с высокими уровнями  СЖК натощак у лиц с исходно нормальной  ТГ. Авторы полагают, что  повышенные уровни СЖК — предикторы развития нарушенной ТГ,  независимые от ИР или от нарушений секреции глюкозы (Charles MA  et al 1997).


Повышенные натощак уровни СЖК — фактор риска СД2. В другом проспективном исследовании 9 лет наблюдали 580 лиц с СД2 и 556 лиц  контрольной группы и обнаружили, что уровни СЖК прямо пропорционально связаны: 1) с  индексом массы тела, 2) с объемом талии, 3) с частотой пульса, 4) уровнями триглицеридов в плазме,  5) с показателями воспаления (определяли по 6 маркерам воспаления) и, 6)  с наличием СД 2 (Pankow JS  et al, 2004),

ИР еще больше повышает уровень СЖК. Многократно показано, что, инсулинорезистентные адипозные клетки секретируют повышенные уровни СЖК, это заставляет считать повышенные уровни СЖК в плазме маркером ИР. Так, ИР жировые  клетки интенсивно расщепляют содержащиеся в них триглицериды и высвобождают образовавшиеся  из них СЖК  в кровоток (как при ожирении, так и без него).  СЖК выходят в плазму также из Х-ЛПОНП и из хиломикронов  и по кровотоку частично направляются в другие органы, а частично — обратно в печень, где снова превращаются в триглицериды. Происходит все возрастающая «накачка» печени СЖК и триглицеридами, при этом в печени повышается синтез Х-ЛПОНП, поток СЖК и триглицеридов из печени возрастает (, Byrne CD et al 1994, Aras O et al 2007).  Все это имеет самые тяжкие последствия.

Повышенные уровни СЖК индуцируют атерогенез. Повышение в печени концентрации СЖК и триглицеридов приводит к эффекту «падающего домино» в цепи реакций метаболизма холестерина. 1. Из печени высокие уровни Х-ЛПОНП секретируются в плазму, где из-за липолиза  из Х-ЛПОНП  образуются СЖК и высокоатерогенные ремнантные частицы липопротеинов, богатых триглицеридами. 2. Из плазмы СЖК и ремнантные частицы  снова поглощаются печенью, что еще больше повышают уровень СЖК в гепатоцитах, а это еще больше стимулирует синтез Х-ЛПОНП. 3. В печени, при высоком уровне Х-ЛПОНП и нормальном уровне  белка  CETP — переносчика эфира холестерина (cholesteryl ester transfer protein  — CETP)  триглицериды из Х-ЛПОНП переходят в Х-ЛПВП, а холестерин из Х-ЛПВП переходит в Х-ЛПОНП. В итоге образуются: богатые холестерином очень атерогенные ремнантные частицы Х-ЛПОНП  и Х-ЛПВП, содержащий много триглицеридов и мало холестерина. 4. Такие частицы Х-ЛПВП теряют триглицериды  (из активности гепатитной липазы) и аполипопротеин Апо А1.  В итоге, уровень антитерогенного Х-ЛПВП понижается. 5. При высоком уровне Х-ЛПОНП (богатых триглицеридами), белок CETP переносит триглицериды из Х-ЛПОНП в Х-ЛПНП,  и переносит холестерин из Х-ЛПНП в Х-ЛПОНП. 6. Богатые триглицеридами Х-ЛПНП из-за активности гепатитной или липопротеиновой липазы теряют триглицериды,  уменьшаются в размерах и становятся  очень атерогенными мелкими  плотными частицами Х-ЛПНП. Таким образом, повышенные уровни СЖК приводят к снижению уровня «антиатерогенного» Х-ЛПВП, к образованию крайне атерогенных мелких плотных частиц Х-ЛПНП и  к повышению плазменных уровней триглицеридов (Avramoglu RK et al. 2006, Miles JM et al., 2007, Adiels M et al. 2008). Более того, повышенный при ИР  уровень СЖК вызывает в митохондриях макрососудистых  эндотелиальных клеток  сверхсинтез активных форм О2,  что ведет к окислению Х-ЛПНП и к модификации Х-ЛПВП,  что, в свою очередь,  индуцирует воспалительный процесс в стенках сосудов, ведет к образованию и накоплению холестериновых  бляшек и  к ишемии  (Oprescu AI  et al. 2007, Chinen I et al., 2007).  Ишемия еще больше ухудшает и без того тяжелую патологическую ситуацию.

Ишемия, вызванная высоким уровнем СЖК,  еще больше повышает уровень СЖК. Как уже говорилось, в норме в миокарде за счет бета — окисления в митохондриях СЖК быстро метаболизируются, окисление 1 моля СЖК требует большего количества О2, чем окисление 1 моля глюкозы. При ишемии с метаболизмом СЖК в миокарде возникают серьезные проблемы. 1. В ишемических  и кардиомиопатических условиях утилизация глюкозы преобладает над использованием СЖК. 2. Метаболизм СЖК становится патологическим, внутри ишемических клеток образуются лактат и ионы водорода. 3. Это ведет: а) к деградации контрактильности миокарда, б) диастолической дисфункции и, в)  снижает артитмогенный порог кардиомиоцитов (Hendrickson SC et al, 1997,  Aras O et al., 2007).  В целом, повышенные плазменные уровни СЖК независимо от других параметров связаны с диастолической дисфункцией левого желудочка и приводят к диабетической кардиомиопатии. (Leichman JG et al.2006). Что это факты могут дать для лабораторной медицины?

Повышенные СЖК —  самый ранний маркер ишемии. В проспективном исследовании в течение 5 лет наблюдали 2103 мужчин, исходно не имевших ИБС. За это время  у 144 из них развилась ИБС. Повышенные натощак уровни СЖК  были связаны с повышением риска ИБС в 2 раза (Pirro M et al., 2002). В другом исследовании наблюдали 30 пациентов, поступивших  с острым коронарным синдромом,  у которых измеряли   уровни тропонина I и СЖК. У 9 лиц был  диагностирован ИМ. В течение 24 час после поступления  у всех 9 лиц с ИМ  уровни TnI повысились. При этом в каждом из 9 случаев повышения cTnI были повышенными и уровни СЖК.  При поступлении  высокие  концентрации СЖК были  у 28 из 30 пациентов (93%). При этом  всех 9 лиц с ИМ, уровни СЖК при поступлении были повышены (100%).  Авторы делают вывод: «При ишемии СЖК повышаются независимо от наличия или отсутствия некроза миокарда, тестируемого по  TnI» (Apple FS et al, 2004). Аналогичные результаты были получены, когда уровни СЖК измеряли у 22 пациентов, подвергшихся  чрезкожной  транслюминальной ангиопластике.  У всех больных постоперационные уровни СЖК были выше  предоперационных, после операции уровень СЖК был в 14 раз выше, чем в норме.  И хотя  высокие уровни СЖК были у всех 22 пациентов,  только у 11 после операции наблюдалось ишемическое изменение ST сегмента. У таких больных уровни  СЖК были значительно выше, чем у пациентов без подъема ST — сегмента. Авторы считают, что «повышение сывороточного уровня СЖК отражает транзиторную ишемию, вызываемую ангиопластикой; определение уровня СЖК — более чувствительный показатель степени ишемии, чем электрокардиографическое измерение» (Kleinfeld AM et al. 1996). В общем, у пациентов без ишемии высокий уровень СЖК часто связан с комплексом преждевременных сокращений желудочков, что,  в конечном счете, повышает риск ССЗ.   При ишемии концентрация СЖК повышается и имеет проаритмический эффект, вызывающий тахиаритмию. В целом,  повышенные уровни СЖК — показатель тяжести ишемии у «тропонин  отрицательных»  пациентов». (Kleinfeld AM et al. 1996).

Повышенные уровни СЖК предсказывают внезапную смерть. 3315 лиц подвергавшихся коронарной ангиографии наблюдали в течение 6,85 лет. Заболевания коронарных артерий  диагностированы у 2231 пациента. Внезапная смерть произошла у 165 больных.  Повышенные уровни СЖК были связаны с повышенным риском внезапной смерти (Pilz S et al., 2007).

Итак,  повышение уровня СЖК затягивает больного в спираль патологических событий: 1. СЖК накапливаются в жировых тканях, концентрация СЖК в крови повышается. 2. Накопление СЖК в скелетных мышцах, не предназначенных для депонирования СЖК, ведет к  патологическому метаболизму СЖК, интермедиаты которого вызывают ИР. 3. Адипоцитокины, в больших количествах секретируемые большой массой адипозных клеток, нарушают гомеостаз глюкозы. 4. ИР еще больше повышает концентрацию СЖК в крови и в печени. 5. Повышение концентрации СЖК:  а)  нарушает метаболизм холестерина в печени, б)  приводит к оксидативному стрессу в сосудистой системе и к эндотелиальной дисфункции, что ведет к ишемической болезни сердца и диабетической кардиомиопатии.  6.  Ишемия еще больше повышает уровень СЖК. 7.  См. параграф первый.

Своевременное определение концентрации СЖК в крови может стать началом выхода из этого порочного круга.

В.В. Вельков,

ЗАО «ДИАКОН», Россия, 142290,  г. Пущино,  Московская область, Пр. Науки 5

Литература:

1. Adams J.M., Pratipanawatr T., Berria R. at al.Ceramide content is increased in skeletal muscle from obese insulin-resistant  humans. // Diabetes. 2004;53(1):25-31.

2. Adiels M., Olofsson S.O., Taskinen M.R., et al. Overproduction of very low-density lipoproteins is the hallmark of the dyslipidemia in the metabolic syndrome. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28(7):1225-1236.

3. Apple F.S,, Kleinfeld A.M., Adams J. Unbound Free Fatty Acid Concentrations Are Increased in Cardiac Ischemia.// Clin Proteomics. 2004, 1, 1, 41-44.

4. Aras O., Dilsizian V.Targeting ischemic memory. // Current Opinion in Biotechnology. 2007, 18:46-51

5. Avramoglu R.K., Basciano H., Adeli K. Lipid and lipoprotein dysregulation in insulin resistant states. //  Clin Chim Acta. 2006; 368(1-2):1-19.

6. Byrne C.D., Wareham N.J., Brown D.C. et al. Hypertriglyceridaemia in subjects with normal and abnormal glucose tolerance: relative contributions of insulin secretion, insulin resistance and suppression of plasma non-esterified fatty acids. // Diabetologia. 1994; 37: 889-896

7. Boden G.   Free fatty acids and insulin secretion in humans. // Curr Diab Rep. 2005; 5(3):167-170.

8. Charles M.A,, Eschwège E., Thibult N.,  et al.  The role of non-esterified fatty acids in the deterioration of glucose   tolerance in Caucasian subjects: results of the Paris Prospective  Study. Diabetologia. // 1997; 40(9):1101-1106.

9. Chinen I, Shimabukuro M, Yamakawa K, et al. Vascular lipotoxicity: endothelial dysfunction via fatty-acid-induced reactive oxygen species overproduction in obese Zucker diabetic fatty rats. // Endocrinology. 2007; 148(1):160-165.

10. Delarue J., Magnan C. Free fatty acids and insulin resistance//. Curr  Opin Clin Nutr Metab Care. 2007; 10(2):142-148

11. Haber E.P,, Procópio J,, Carvalho C,R. et al.  New insights into fatty acid modulation of pancreatic beta-cell function. //  Int Rev Cytol. 2006; 248:1-41.

12. Hendrickson S.C., St Louis J.D., Lowe J.E. et al.  Free fatty acid metabolism during myocardial ischemia and reperfusion.// Mol Cell Biochem. 1997; 166(1-2):85-94.

13. Holland W.L., Brozinick J.T., Wang L.P. et al. Inhibition of ceramide synthe, вызываемой избытком СЖКsis ameliorates glucocorticoid-, saturated-fat-, and obesity-induced insulin resistance.// Cell Metab. 2007; 5(3):167-179.

14. Hotamisligil G.S. Inflammatory pathways and insulin action.// Int J Obes Relat Metab Disord. 2003; 27 Suppl 3:S53-55.

15. Hotamisligil G.S.  Inflammation and metabolic disorders.//  Nature. 2006; 444  (7121):860-867

16. Kelley D.E., Mandarino L.J. Fuel selection in human skeletal muscle in insulin resistance:  a reexamination. // Diabetes. 2000; 49(5):677-683

17. Kleinfeld A.M., Prothro D., Brown D.L. et al. Increases in serum unbound free fatty acid levels following coronary  angioplasty. // Am J Cardiol. 1996 15; 78(12): 1350-1354

18. Leichman J.G., Aguilar D., King T.M.  et al.  Association of plasma free fatty acids and left ventricular diastolic function   in patients with clinically severe obesity.// Am J Clin Nutr. 2006 ; 84(2):336-341.

19. Miles J.M., Nelson R.H.  Contribution of triglyceride-rich lipoproteins to plasma free fatty acids // Horm Metab Res. 2007; 39(10):726 — 729.

20. Oprescu A.I.,   Bikopoulos G., Naassan A. et al. Free fatty acid-induced reduction in glucose-stimulated insulin secretion: evidence for a role of oxidative stress in vitro and in vivo  // Diabetes. 2007; 56(12):2927-2937.

21. Pankow J.S., Duncan B.B., Schmidt M.I.  Fasting plasma free fatty acids and risk of type 2 diabetes: the  atherosclerosis risk in communities study.// Diabetes Care. 2004; 27(1):77-82

22. Park Y.W., Zhu S., Palaniappan L. et al.  The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994.//Arch Intern Med. 2003; 163(4):427-436.

23. Pickersgill L, Litherland G.J., Greenberg A.S. et al.  Key role for ceramides in mediating insulin resistance in human muscle cells.//J Biol Chem. 2007; 282(17):12583-12589

24. Pilz S., Scharnagl H., Tiran B. et al. Elevated plasma free fatty acids predict sudden cardiac death: a 6.85-year follow-up of 3315 patients after coronary angiography.//  Eur Heart J. 2007; 28(22):2763-2769.

25. Pirro M., Mauriege P., Tchernof A.  et al.  Plasma free fatty acid levels and the risk of ischemic heart disease in men: prospective results from the Québec Cardiovascular Study. // Atherosclerosis. 2002; 160(2): 377-378.

26. Unger R.H. Lipotoxicity in the pathogenesis of obesity-dependent NIDDM: genetic and clinical implications.//  Diabetes 1995, 44: 863-870

27. van der Vusse G.J., van Bilsen M., Glatz J.F.  et al.  Critical steps in cellular fatty acid uptake and utilization.// Mol Cell Biochem 2002; 239:9-15.

28. Zierath J..R. The path to insulin resistance: paved with ceramides? // Cell Metab. 2007; 5(3):161-163.