Улучшение качества лабораторной диагностики инфекций урогенитального тракта


В статье представлены результаты исследований, проведенных в рамках международного сотрудничества по разработке протоколов лабораторной диагностики ИППП. Рекомендуется принятие  разработанных Протоколов лабораторной диагностики ИППП на национальном и региональном уровнях.

Введение. Репродуктивное здоровье человека включает в себя много составляющих. Инфекции репродуктивного тракта, в том числе и инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), являются одним из наиболее важных компонентов этого комплексного понятия. ИППП представляют серьезную угрозу общественному здоровью, как в связи с возможными осложнениями, так и в связи с увеличением риска передачи ВИЧ [24]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), каждый год в мире регистрируется 340 миллионов новых случаев ИППП, включая приблизительно 5 миллионов заразившихся ВИЧ ежегодно [39].

Материалы и методы. В статью включены данные, полученные в результате осуществления Российско-Шведского проекта, проводимого в Санкт-Петербурге и Ленинградской области в 1998-2008 г.г., а также результаты работы Восточно-Европейского содружества по сексуальному и репродуктивному здоровью[23], разрабатывающего Протоколы лабораторной диагностики ИППП [19,22].

В исследование также включены  данные опроса врачей, проходивших обучение методам прямой «прикроватной» (Bed Side) микроскопии на базе учебного центра НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН, Санкт-Петербург.


Результаты работы

Преаналитический этап диагностики ИППП

Получение клинического материала.


Преаналитическая стадия, т.е. взятие образцов, хранение и транспортировка, оказывает значительное влияние на результат лабораторной диагностики [27]. Установление диагноза ИППП во многих случаях основывается на проведении микроскопического исследования окрашенных препаратов [20, 26, 37]. Образцы, полученные врачами, проходившими обучение по «прикроватной» («Bed side») диагностике, включающей микроскопическое исследование урогенитальных проб в рамках Российско-Шведского проекта, сильно различались между собой по качеству [1, 2]. Например, из 500 образцов, взятых из уретры у мужчин, лишь в 350 содержались эпителиальные клетки слизистой уретры. Большинство образцов было получено с использованием ложечки Фолькмана и в 65% случаев из них было отмечено, что образец нанесен на стекло чрезмерно толстым слоем. В 2/3 случаев при исследовании образцов, полученных из уретры у женщин, на стекле не было найдено клинического материала вообще [2, 28]. Удивительно, что врачи, которые сами брали клинический материал из уретры, не увидели никакого  клинического материала на предметных стеклах. При этом они отмечали, что в случае отправки препаратов в лабораторию они никогда не информировались об отсутствии материала на стеклах. Можно предположить, что при отсутствии эпителиальных клеток на предметном стекле лаборатория выдавала отрицательный ответ.

Общепринято, что диагноз цервицита у женщин устанавливается при наличии выделений из цервикального канала шейки матки при осмотре в зеркалах и обнаружении более 10 полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ) в одном поле зрения при микроскопическом исследовании с использованием светового микроскопа (х 1000). Для установления диагноза цервицита недостаточно только наличия выделений из цервикального канала шейки матки или только увеличения числа лейкоцитов в клиническом материале из цервикального канала [12]. Тем не менее, для 25% врачей, участвовавших в опросе, наличие только одного из этих признаков было достаточным для назначения лечения по поводу цервицита. Более того, в 30% случаев пациенткам был установлен диагноз цервицита на основании неправильно взятых образцов, т.е. вместо цервикальных, проводилась оценка вагинальных образцов.

Транспортировка клинического материала

В ряде случаев в диагностическую лабораторию для сдачи анализов направляется пациент, а не проба. Это может быть одним из факторов, приводящим к «снижению» количества случаев гонореи [13]. Транспортировка образцов для диагностики сифилиса хорошо отработана, тогда как транспортировка образцов при обследовании на гонококковую и хламидийную инфекции не организована вовсе.

Диагностика инфекции, вызываемой Trichomonas vaginalis, в первую очередь основана на микроскопическом исследовании окрашенных генитальных мазков [20], которое проводится сотрудниками лабораторий. В результате низкого качества красителей и/или оборудования (устаревших микроскопов) делается заключение о наличии так называемых «атипичных трихомонад» (маленьких по размеру и без жгутиков) [2]. В Санкт-Петербурге и Ленинградской области, а также в Эстонии и Литве, обнаружение «атипичных» трихомонад стало закономерным. Обнаружение «атипичных» форм трихомонад часто сопровождается назначением «особого лечения». Этот феномен, тем не менее, не известен в странах Западной Европы.

Международно признанным стандартом диагностики трихомониаза является микроскопическое исследование препаратов, приготовленных по методу «раздавленной» или «висячей» капли [11, 14, 25]. Так как подвижность трихомонад со временем уменьшается, микроскопическое исследование для выявления T vaginalis должно быть проведено в наиболее короткий срок  после получения клинического  материала. Идеально, если микроскопическое исследование влажного препарата проведено в кабинете врача, а не в лаборатории, т.к. это позволило бы избежать различных температурных колебаний, возможных во время транспортировки [8, 9, 12, 38]. Являясь чувствительными к температурным условиям, трихомонады могут погибнуть во время транспортировки.

Очень небольшое количество лабораторий проводят культуральную диагностику гонореи. При попытке расширить использование культуральной диагностики, даже при использовании специальных транспортных сред, гонококки часто погибают, и, следовательно, не выделяются.

Микроскопическое исследование в кабинете врача.

Обучение методам микроскопии на приеме врача показало, что врач сам может влиять на качество своей работы в области диагностики ИППП. Кроме того, пациенты положительно оценили наличие микроскопа в кабинете врача. Однако, в соответствии с существующими правовыми нормами, врачи-клиницисты не могут установить окончательный диагноз до получения результатов исследования на ИППП из лаборатории. Следовательно, в настоящее время все клинические образцы отправляются в лабораторию для подтверждения диагноза, установленного врачом на приеме. Тем не менее, врачи, которые используют микроскопический метод

1) более тщательно следят за работой лаборатории, особенно в тех случаях, когда результаты лабораторного исследования не совпадают с их собственными результатами;

2) лабораторные работники отметили, что улучшилось качество получения клинического материала;

3) и формируется тесный контакт между врачами и лабораторными работниками, особенно в отношении непонятных и сложных случаев заболевания.

Аналитический этап диагностики ИППП

Регистрация образцов в лабораториях

Каждая лаборатория, получающая образцы материала из клинических учреждений, проводит их регистрацию до начала проведения лабораторных тестов. Во время нашего исследования мы выяснили, что многие лаборатории не имеют единой системы сбора данных, а также стандартных протоколов для оформления результатов исследований. Более того, бланки лабораторных заключений не отвечают потребностям врачей.

Расходные материалы и питательные среды

В большинстве лабораторий используются толстые, очень старые, поцарапанные стекла, которые обрабатывались и вновь использовались много раз. Все это делает работу очень сложной и снижает достоверность результатов исследования. Качество обработки стекол может повлиять на качество окраски препаратов (т.е. на прикрепление микроорганизма к стеклу и на изменение pH, что может привести в результате к неправильному окрашиванию препарата).

Использование стеклянных пробирок для культуральной диагностики гонореи приводит к неравномерному распределению питательной среды, в результате образуется неравномерный по толщине слой среды в разных частях пробирки. Это, в свою очередь, создает неоптимальные условия роста микроорганизма [16, 35].

Для получения культуры микроорганизма часто необходимо использовать специально адаптированную питательную среду. Гонококки очень чувствительны к составу питательной среды. На среде, которая используется для культивирования гонококков, могут расти и другие микроорганизмы. Для выделения гонококков необходимо использовать специальные добавки антибиотиков, подавляющие рост других бактерий [16, 35]. Тестирование сред  Российского производства показало, что эти среды лишь с некоторыми оговорками могут быть использованы для выделения гонококков [16, 35]. Тем не менее, не все лаборатории осознали важность использования добавок с антибиотиками при выделении гонококков. Все еще остается проблемой пересев гонококков для получения чистой культуры и проведения окончательной идентификации микроорганизма.

Тест системы и лабораторный контроль качества

Во всем мире каждый новый диагностический набор перед появлением на рынке должен проходить определенное тестирование для сравнения с международно-принятым  «золотым стандартом». Это правило,  тем не менее, не применяется к большинству тест систем, произведенных в России (и других Восточно-Европейских странах). Мы наблюдали различные показатели тестов [31,36] как в случае использования наборов разных производителей, так и в случае использования различных наборов одного и того же производителя [17, 32, 33]. Отсутствие системы контроля качества не дает возможности даже самым интересным исследованиям быть признанными на международном уровне. Более того, когда пациенты сдают анализы в различных лабораториях, они могут получить абсолютно разные результаты, что может в итоге привести к назначению неправильного лечения.

В настоящее время проведено несколько исследований с целью оценки тестов, основанных на методах амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), произведенных Российскими компаниями [32,33,34]. Это была первая попытка оценить качество диагностических наборов Российского производства, используя международно-принятые методы оценки, т.е. оценка в сравнении с Западными тест-системами с подтвержденным качеством. Нами впервые показано, что Российские тест-системы производства ДНК-технологии и НИИ эпидемиологии для выявления C. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. genitalium методом ПЦР (как с электрофоретической детекцией, так и в режиме реального времени) показали хорошие параметры чувствительности и специфичности по сравнению с референс-тестами Западного производства.

Контроль качества в большинстве клинико-микробиологических лабораторий не соответствует международным стандартам. Практически все лаборатории  участвуют в федеральной системе внешней оценки контроля качества (ФСВОК). Но, несмотря на то, что в Российской Федерации принят международный стандарт ISO/FDIS 15189: «Медицинские лаборатории. Особые требования к качеству и компетентности» (ISO 15189:2003) (24),  до сих пор не разработан механизм аккредитации лабораторий в соответствии с этим стандартом [18]. Впервые в нашей стране в содружестве с коллегами из Беларуси издано руководство по качеству, включающее системы менеджмента качества медицинской лаборатории [10], в котором подробно описаны все процедуры управления системой контроля качества в лабораториях, в том числе и осуществляющих диагностику ИППП.

Стандарты лабораторной диагностики ИППП

На сегодняшний день стандартов диагностики ИППП в России не существует. Во время проведенного исследования и оценки лабораторной службы были выявлены пробелы в диагностике ИППП [20]. Аналогичные проблемы существуют и в других странах Восточной Европы, что привело в 2006 г. к созданию Международной ассоциации по репродуктивному здоровью [23], объединившей 14 стран так называемой Восточной Европы. При участии национальных и международных экспертов были предприняты попытки согласования национальных стандартов лабораторной диагностики ИППП и других заболеваний репродуктивных органов со стандартами, одобренными международными организациями, такими как Европейская Ассоциации против ИППП (IUSTI), Всемирная организация здравоохранения (WHO) и Центр по контролю и профилактике заболеваний США (CDC). Со стороны Российской Федерации в разработке Протоколов участвовали эксперты из трех учреждений: Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова, Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт МЗСР РФ.

Протоколы создавались по следующему алгоритму:

— Написание Протоколов по диагностике ИППП на русском языке

— Перевод на английский язык

— Чтение и правка Протоколов как минимум тремя международными экспертами (по каждой инфекции)

— Перевод исправленных Протоколов с английского на русский язык

— Обсуждение Протоколов на двух языках с участием представителей всех стран и международных экспертов

— Достижение консенсуса всех специалистов из всех стран

— Представление Протоколов главным специалистам или министерствам каждой страны

Созданы следующие Протоколы:

1.  Протоколы лабораторной диагностики сифилиса [6, 15]

2.  Протоколы лабораторной диагностики инфекций, вызванных Neisseria gonorrhoeae[4, 5, 19, 29, 30]

3.  Протоколы лабораторной диагностики инфекции, вызванной Chlamydia trachomatis [7, 22]

Обсуждены в 2009 году:

1.  Протоколы лабораторной диагностики бактериального вагиноза

2.  Протоколы лабораторной диагностики инфекции, вызванной Trichomonas vaginalis

3.  Протоколы лабораторной диагностики инфекции, вызванной Mycoplasma genitalium

4.  Протоколы лабораторной диагностики инфекций, вызванных Herpes simplex virus

Представляем основные положения, касающиеся диагностики инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта пациентов.

Протокол лабораторной диагностики бактериального вагиноза

— Диагностику БВ необходимо проводить непосредственно в клинике с помощью микроскопического исследования нативного препарата.

— Диагностическими критериями являются:

а) полная или частичная замена лактобацилл смешанной кокковой и/или

изогнутой палочковидной флорой; и

б) наличие «ключевых» клеток.

— Микроскопическое исследование препаратов, окрашенных метиленовым синим или по Граму

— Не рекомендуется использовать культуральную диагностику, МАНК, а также методы определения антигена в диагностике БВ ввиду их низкой чувствительности и специфичности.

Протокол лабораторной диагностики инфекции, вызванной Trichomonas vaginalis [21]

— При наличии клинических проявлений заболевания рекомендуется провести микроскопическое исследование влажного мазка на трихомонады. Достаточным основанием для подтверждения диагноза трихомониаза является обнаружение живых простейших, совершающих характерные движения.

— При подозрении на трихомониаз и отрицательных результатах микроскопического исследования должно быть проведено культуральное исследование (питательные среды Diamond’s или готовые коммерческие системы  типа InPounch или Vagicult).

— При скрининговых исследованиях или при исследовании большого количества образцов наиболее оптимальным является применение МАНК. В отсутствие международных коммерческих тестов in-house тесты  должны быть валидированы  с использованием доступных общепринятых международных стандартов.

Протокол лабораторной диагностики инфекций, вызванных Neisseria gonorrhoeae [4, 5, 19, 29, 30]

— Микроскопический метод с окраской препаратов по Граму может быть использован только при обследовании мужчин с наличием выделений из уретры

— Культуральный метод является методом выбора при соблюдении условий транспортировки клинического материала, использовании качественных питательных сред, строгого проведения условий лабораторного исследования, а также в популяции с повышенным риском заболевания

— В популяции низкого риска, для скрининга и для исследования неинвазивных образцов больше подходят МАНК (к примеру, исследование мочи у мужчин и вагинальных образцов у женщин)

— При обследовании пациентов без клинических симптомов заболевания результаты МАНК обязательно должны подтверждаться бактериологическим методом

Протокол лабораторной диагностики инфекции, вызванной Chlamydia trachomatis [7, 22]

Для рутинной диагностики урогенитальной хламидийной инфекции в Российской Федерации:

Рекомендуется использование:

— утвержденных и валидированных методов  амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) 

Не рекомендуется использование

— культурального метода;

— методов обнаружения антигенов (ПИФ и ИФА)

— экспресс-тестов у постели больного;

— методов определения антител (серологические  методы)

Протокол лабораторной диагностики инфекции, вызванной Mycoplasma genitalium

— В связи с тем, что традиционные бактериологические методы диагностики, такие как культуральный и серологический, не пригодны для рутинной диагностики инфекций, вызываемых M. genitalium, идентификация этого микроорганизма полностью основывается на методах амплификации нуклеиновых кислот (МАНК).

— Несмотря на то, что до сих пор не получено однозначного ответа на вопрос об оптимальном типе клинического материала для тестирования на M. genitalium, первая порция свободно выпущенной мочи представляется наиболее чувствительным типом проб для выявления M. genitalium у мужчин, однако у женщин чувствительность детекции значительно повышается при использовании двух и более образцов.

—  На сегодняшний день не предложено ни одного коммерческого теста для детекции возбудителя, поэтому полноценная валидация in-house МАНК перед внедрением в рутинную лабораторную практику представляется вопросом первостепенной важности.

Протокол лабораторной диагностики инфекций, вызванных Herpes simplex virus

— Для диагностики герпетической инфекции у пациентов с проявлениями инфекции следует использовать одобренные МАНК

— Если нет возможности использовать МАНК, можно использовать определение антигена методами ПИФ или ИФА, или выделение вируса в культуре (у пациентов с проявлениями инфекции), если есть все условия обеспечения высокого качества данных исследований. Однако, необходимо помнить о важности определения типа HSV

— Необходимо иметь возможность определять антитела к обоим типам вируса отдельно для оптимального ведения бессимптомных пациентов, а также беременных женщин с риском инфицирования незадолго до родов

— Рекомендуется валидировать все используемые тесты по отношению к одобренному «золотому стандарту»

С целью внедрения Протоколов по лабораторной диагностике ряда ИППП в практическую работу врачей нами изданы методические рекомендации, которые утверждены комитетами по здравоохранению Санкт-Петербурга и Ленинградской области [3, 5, 6, 7, 9]. Кроме того, как для практических врачей (акушеров-гинекологов, дерматовенерологов), так и для лабораторных работников проводится школа по диагностике ИППП, на которой обсуждаются основные вопросы преаналитического, аналитического и постаналитического этапов. Такие школы проведены в Казани, Иркутске, Новосибирске. Планируется в настоящее время проведение подобных школ в Северо-Западном Федеральном округе РФ.

Заключение

Исходя из опыта, полученного во время работы в Российско-Шведском проекте, и с целью повышения качества диагностики и ведения пациентов с ИППП нам кажется необходимым выполнение следующих рекомендаций:

1) Постепенное внедрение в клинико-микробиологических лабораториях, в т.ч. занимающихся диагностикой ИППП, международного стандарта ISO 15189. Это, в свою очередь, потребует от лабораторий оптимизации и стандартизации процедур по диагностике ИППП.

2) Необходимо решение вопроса об обязательной валидации новых выпускаемых и уже имеющихся тест-систем для диагностики ИППП в сравнении с международными референс-тестами.

3) Для повышения качества преаналитического этапа диагностики необходимо, чтобы в последипломное образование врачей было  включено обучение проведению микроскопического исследования урогенитальных проб практическими врачами. Это позволит врачам улучшить качество получения клинического материала и тем самым повысит качество лабораторных исследований.

4) Необходимо принятие Протоколов лабораторной диагностики ИППП на национальном и региональном уровнях.

5) Необходимо установить четкие отношения между лабораторией и лечащим врачом, что  положительно повлияет на качество работы, как практического врача, так и лаборатории.

Савичева А.М.1, Соколовский Е.В.2, Домейка М.3

1. НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта СЗО РАМН, Санкт-Петербург, Россия

2. Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова, Санкт-Петербург, Россия

3. Медицинский факультет Университета г. Уппсала, Швеция /Восточно-Европейский Комитет Общественного Здоровья Швеции, Стокгольм, Швеция

Савичева Алевтина Михайловна —  доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории  микробиологии НИИ акушерства и гинекологии РАМН

Литература:

1.  Антоненко М.М., Казарова Г.В., Культенко Г.А., Филатова З.В. , Яскеляйнен Т.Д. Опыт применения метода прямой микроскопии на приеме врача акушера-гинеколога женской консультации родильного дома г. Выборга Ленинградской области. Материалы международной конференции, 31 мая, 2007, Санкт-Петербург. Охрана репродуктивного здоровья в рамках реализации национального проекта «Здоровье»/ Журнал акушерства и женских болезней. 2007,  Т. LVI, с. 69-72

2.  Воробьева Н.Е., Савичева А.М., Вагорас А, Соколовский Е. В., Галлен А. ,  Домейка М. Использование метода микроскопии урогенитальных мазков с целью оптимизации диагностики инфекций, передаваемых половым путем. Материалы международной конференции, 31 мая, 2007, Санкт-Петербург. Охрана репродуктивного здоровья в рамках реализации национального проекта «Здоровье»/ Журнал акушерства и женских болезней. 2007,  Т. LVI, с. 64-69.

3.  Кандидозный вульвовагинит. Методические рекомендации для врачей / Савичева А.М., Кисина В.И., Соколовский Е.В., Башмакова М.А.,  Гриненко Г.В., Смирнова Т.С., Мартикайнен З.М., Рыбина Е.В., Шипицына Е.В., Игнатовский А.В., Красносельских Т.В.,  Литвиненко И.В., Брилене Т., Домейка М. — СПб.- Изд-во Н-Л, 2009.- 88 с.

4.  Кубанова А.А., Фриго Н.В., Савичева А.М., Соколовский Е.В., Брилене Т., Деак Ю., Баллард Р., Исон К., Наллен А., Домейка М., Унемо М. Протоколы лабораторной диагностики гонорейной инфекции/ Вестник дерматологии и венерологии.- 2008.- №1.- с. 83-97

5.   Лабораторная диагностика инфекции, вызванной Neisseria gonorrhoeae: Методические рекомендации / Савичева А.М., Мартикайнен З.М., Будиловская О.В., Шипицына Е.В., Соколовский Е.В., Смирнова Т.С., Литвиненко И.В., Гриненко Г.В., Брилене Т., Дэак Д., Баллард Р., Исон К., Халлен А., Домейка М. — СПб.- Изд-во Н-Л, 2009.-80 с.

6.    Лабораторная диагностика сифилиса: методические рекомендации/ Соколовский Е.В., Савичева А.М., Смирнова Т.С., Литвиненко И.В., Гриненко Г.В., Фриго Н.В., Ротанов С.В., Китаева Н.В., Брилене Т., Халлен А., Домейка М., Унемо М., Баллард Р. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2009.- 72 с.

7.    Лабораторная диагностика урогенитальной хламидийной инфекции. Методические рекомендации / Савичева А.М., Шипицына Е.В., Соколовский Е.В., Башмакова М.А.,  Смирнова Т.С., Крысанова А.А., Назарова В.В., Гриненко Г.В., Игнатовский А.В., Красносельских Т.В.,  Литвиненко И.В., Фриго Н.В., Сидоренко С.В., Брилене Т., Баллард Р.,  Халлен А., Унемо М., Ворд М., Домейка М. — СПб.- Изд-во Н-Л, 2009.- 56 с.

8.    Махиненко И.О., Соколовский Е.В., Савичева А.М., Гриненко Г.В., Провоторхова Н.В., Домейка М. Обзор исследований по распространенности и факторам риска инфекций урогенитального тракта, проведенных в рамках Российско-Шведского проекта «Улучшение контроля и профилактики инфекций, передаваемых половым путем». Материалы международной конференции, 31 мая, 2007, Санкт-Петербург. Охрана репродуктивного здоровья в рамках реализации национального проекта «Здоровье». Журнал акушерства и женских болезней. 2007,  Т. LVI, с. 14-18.

9.    Порядок проведения микроскопического исследования мазков из урогенитального тракта. Методические рекомендации для лечащих врачей / А.М. Савичева, Е.В. Соколовский, М. Домейка. — Санкт-Петербург: Издательство Н-Л, 2007.-60 с.

10.    Руководство по качеству. Системы менеджмента качества медицинской лаборатории. Осипова О.Н., Менченя В.А., Капитулец Н.Н., Савичева А.М., Чередниченко Д.В., Эмануэль А.В.; под ред. Проф. Эмануэля В.Л., и проф. Домейки М./ Спб.- Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2008.-88 стр.

11.    Савичева А.М., Соколовский Е. В.,  Домейка М., Смирнова Т.С., Павлова Н, Беляева Т. Руководство для врачей: ИППП. Методологические материалы по диагностике, лечению и профилактике наиболее распространенных ИППП. Санкт-Петербург, Н-Л, 2002, 112 c.

12.    Савичева А.М., Соколовский Е. В.,  Домейка М. Краткое руководство по микроскопической диагностике ИППП, «Фолиант», 2004, СПб, 128 с.

13.    Смирнова Т.С., Гайворонская О.В., Гульцева Н.Ю., Малькова Л.М..  Эпидемиологическая ситуация по инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП) в Санкт-Петербурге за 2006 год. Материалы международной конференции, 31 мвя, 2007, Ст Петербург. Охрана репродуктивного здоровья в рамках реализации национального проекта «Здоровье». Журнал акушерства и женских болезней. 2007,  Т. LVI, с. 18-20.

14.    Соколовский Е.В., Савичева А.М., Домейка М., Айламазян Э.К., Беляева Т.В. Инфекции, передаваемые половым путем. Руководство для врачей/ М., Медпресс-Информ, 2006, 256 с.

15. Соколовский Е.В., Фриго Н.В., Ротанов С.В., Савичева А.М., Доля О., Китаева Н., Халлен А., Унемо М., Домейка М., Баллард Р. И Восточно-Европейская система сексуального и репродуктивного здоровья  Руководство по лабораторной диагностике сифилиса в странах Восточной Европы/ Вестник дерматологии и венерологии.- 2008.- №5.- с. 87-96

16. Шипицына Е.В., Максимова А.А., Гущин А.Е., Мартикайнен З.М., Рыжих П.Г., Савичева А.М., Соколовский Е.В., Шипулин Г.А., Домейка М., Унемо М. Качество лабораторной диагностики гонококковой инфекции/ Ж. акуш. и жен. болезней. — 2008. — том LVII. — вып. 3. — с.60-66.

17. Шипицына Е.В., Золотоверхая Е.А., Крысанова А.А., Агне-Стадлинг И., Калитеевская О., Савичева А.М., Бенькович А.С., Соколовский Е.В., Домейка М., Унемо М. Оценка методов амплификации нуклеиновых кислот, используемых в России для выявления Chlamydia trachomatis/ Ж. акуш. и жен. болезней. — 2008. — том LVII. — вып. 4. — с.44-54.

18.    Эмануэль В.Л. Принципы обеспечения качества лабораторной диагностики. Материалы международной конференции, 31 мвя, 2007, Ст Петербург. Охрана репродуктивного здоровья в рамках реализации национального проекта «Здоровье». Журнал акушерства и женских болезней. 2007,  Т. LVI, с. 24-26.

19.    Domeika M, Savicheva A, Sokolovskiy E, Ballard R, Unemo M. Guidelines for laboratory diagnosis of Neisseria gonorrhoeae infections in Eastern European countries—results of an international collaboration. Euro Surveill. 2007 Dec 6;12(12):E071206.3.

20.    Domeika M, Litvinenko I, Smirnova T, Gaivaronskaya O, Savicheva A, Sokolovskiy E., Ballard R. C., Unemo M. Laboratory diagnostics for non-viral sexually transmitted infections in St. Petersburg, Russia: current situation and hallmarks for improvements/J Eur Acad Dermatol Venereol (EADV), 2008, 22, p.1094-1100

21.    Domeika M, Savicheva A, Sokolovskiy E, Ballard R, Unemo M; Eastern European Network for Sexual and Reproductive Health (EE SRH Network). Quality enhancements and quality assurance of laboratory diagnosis of sexually transmitted infections in Eastern Europe. Int J STD AIDS. 2009 May;20(5):365-7.

22.    Domeika M, Savicheva A, Sokolovskiy E, Frigo N, Brilene T, Hallén A, Unemo M, Ballard RC, Ward M; EE SRH Network***. Guidelines for the laboratory diagnosis of Chlamydia trachomatis infections in East European countries. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009c Jun 1. [Epub ahead of print]

23.    M Domeika,L Zhurauskaya, A Savicheva, N Frigo, E Sokolovskiy, A Hallén, M Unemo, RC Ballard and EE SRH Network. Guidelines for the laboratory diagnosis of trichomoniasis in East European countries. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009 [in press]

24.    Lewis DA, Latif AS, Ndova F. WHO global strategy for the prevention and control for sexually transmitted infections: time for action. Sex Transm Infect, 2007, 83(7):508-9

25.    Mabey D, Ackers J, Adu-Sarkodie Y. Trichomonas vaginalis infection. Sex Transm Infect. 2006 Dec; 82 Suppl 4:iv, 26-7.

26.    Naaber P, Uuskula A, Naaber J, Poder A, Hjelm E, Hallen A, Unemo M, Domeika M. Laboratory diagnosis of sexually transmitted infections in Estonia in 2001-2002: shortcomings with impact on diagnostic quality and surveillance. Sex Transm Dis. 2005 Dec;32(12):759-64.

27.    Plebani M, Carraro P. Mistakes in a stat laboratory: types and frequency.Clin Chem. 1997, 43:1348-51.

28.    Savicheva A., Sokolovskiy E., Smirnova T., Rybina E., Novikiv B., Domeika M., Hallen A. Inventory of the STI Management Strategies used by Dermato-Venereologists and Gynecologists in St. Petersburg, Russia// International Society for Sexually Transm. Dis. Research Congress, July 27-30, 2003, Ottawa, Canada.- Abstr. 0222.-p.7

29.    Savicheva A., Sokolovsky E., Frigo N., Priputnevich T., Brilene T., Deák J., Ballard R., Ison C., Hallén A., Domeika M., Unemo M.  Guidelines for laboratory diagnosis of Neisseria gonorrhoeae in East-European countries. Part 2: culture, non-culture methods, determination of antibiotic resistance, and quality assurance. Acta Medica Lituanica, 2007, Vol 4, No 2, 123-34.

30.    Savicheva A., Sokolovsky E., Frigo N., Priputnevich T., Brilene T., Deák J., Ballard R., Ison C., Hallén A., Domeika M., Unemo M.  Guidelines for laboratory diagnosis of Neisseria gonorrhoeae in East-European countries. Part 1: gonorrhoea, sampling, and microscopy for diagnosis. Acta Medica Lituanica, 2007, Vol 4, No 1, 65-74.

31.    Shalepo K., Savitcheva A., Shipitsyna E., Unemo M., Domeika M. Diagnosis of Chlamydia trachomatis in Russia — in-house PCR assays may be effective but overall optimization and quality assurance are urgently needed. APMIS. 2006;114(7-8):500-7

32.    Shipitsyna E, Zolotoverkhaya E, Agné-Stadling I, Krysanova A, Savicheva A, Sokolovsky E, Domeika M, Unemo M. First evaluation of six nucleic acid amplification tests (NAATs) widely used in the diagnosis of Сhlamydia trachomatis in Russia. J Eur Acad Dermatol Venereol.- 2009.- 23.- p. 268-276.

33.    Shipitsyna E, Zolotoverhaya E, Hjelmevoll S, Maximova A, Savicheva A, Sokolovskiy E, Skogen V, Domeika M, Unemo M. Evaluation of six nucleic acid amplification tests (NAATs) used for diagnosis of Neisseria gonorrhoeae in Russia compared with an international strictly validated real-time porA pseudogene PCR. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009 (in press).

34.    Shipitsyna E, Zolotoverkhaya E, Dohn B, Benkovich A, Savicheva A, Sokolovsky E, Jensen JS, Domeika M, Unemo M. First evaluation of polymerase chain reaction (PCR) assays used for diagnosis of Mycoplasma genitalium in Russia. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009 (submitted).

35.    Shipitsyna E, Guschin A, Maximova A, Tseslyuk M, Savicheva A, Sokolovsky E, Shipulin G, Domeika M, Unemo M. Comparison of microscopy, culture and in-house PCR and NASBA assays for diagnosis of Neisseria gonorrhoeae in Russia /APMIS, 2008 Feb, 116(2):133-8.

36.    Shipitsyna E., Shalepo K., Savicheva A., Unemo M., Domeika M. Pooling samples — the key to sensitive, specific and cost-effective diagnosis of Chlamydia trachomatis in low-resource counries/ Acta Obstet. Gyn. Scand., 2007, 87 (2), 140

37.    Vagoras A, Butylkina R, Juseviciute V, Hallen A, Unemo M, Domeika M. Diagnosis of non-viral sexually transmitted infections in Lithuania and international recommendations.
Euro Surveill. 2006 Jul;11(7):161-4.

38.    Vagoras A., Savicheva A., Hallen A, Domeika M. Basics of the microscopy of the genital smears, «Kata studio», Lithuania, Kaunas, 2001, 42 p.

39.    WHO. Global prevalence and incidence of selected curable sexually transmitted infections. Overview and estimates. Geneva: WHO, 2001.