П.Ф. КЛИМКИН, М.А. ШАЛЕНКОВА, З.Д. МИХАЙЛОВА
Городская клиническая больница № 38, 603000, г. Нижний Новгород, ул. Чернышевского, д. 22
Климкин Павел Федорович — врач ГКБ № 38, тел. +7-920-058-19-86, e-mail: climckin2009@yandex.ru
Шаленкова Мария Алексеевна — доктор медицинских наук, консультант ГКБ № 38, тел. +7-920-050-63-53, e-mail: mshalenkova@yandex.ru
Михайлова Зинаида Дмитриевна — кандидат медицинских наук, консультант ГКБ № 38, тел. +7-910-392-08-15, e-mail: zinaida.mihailowa@yandex.ru
В основную группу включены 113 больных: у 83 диагностирован инфаркт миокарда (ИМ), у 30 — нестабильная стенокардия (НС). Группу сравнения составили 11 пациентов со стабильной стенокардией (СтСт). У всех больных проанализирован уровень липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов в моче (u-NGAL), креатинина (sCr), калия (К+) и N-концевого фрагмента натрийуретического пептида (NT-proBNP) в крови. Получены более высокие значения u-NGAL у пациентов острыми формами ишемической болезни сердца (ИБС) по сравнению со СтСт. Содержание u-NGAL было выше у больных с острым повреждением почек (ОПП), чем у лиц без ОПП. Выявлено повышение u-NGAL у пациентов острыми формами ИБС при более тяжелых стадиях хронической болезни почек (ХБП) и хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Ключевые слова: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, острое повреждение почек, креатинин, липокалин 2.
P.F. KLIMKIN, M.A. SHALENKOVA, Z.D. MIKHAILOVA
Municipal Clinic № 38, 22 Chernyshevskogo St., Nizhny Novgorod, Russian Federation 603000
Klimkin P.F. — practitioner, tel. +7-920-058-19-86, e-mail: climckin2009@yandex.ru
Shalenkova M.A. — D. Med. Sc., consultant, tel. +7-920-050-63-53, e-mail: mshalenkova@yandex.ru
Mikhailova Z.D. — Cand. Med. Sc., consultant, tel. +7-910-392-08-15, e-mail: zinaida.mihailowa@yandex.ru
Lipocalin levels in patients with acute forms of ischemic heart disease
The main group included 113 patients: 83 with myocardial infarction (MI), the rest 30 with unstable angina (UA). The comparison group comprised 11 patients with chronic stable angina (CSA). They all had blood tests for neutrophil gelatinase-associated lipocalin level in urine (u-NGAL); creatinine (sCr), potassium (К+) and N-terminal fragment of natriuretic peptide (NT-proBNP). Patients with acute forms of ischemic heart disease (IHD) showed higher values of u-NGAL compared to CSA patients. U-NGAL content was higher in acute kidney injury (AKI) patients, in comparison with non-AKI patients. U-NGAL increase is diagnosed in patients having acute forms of IHD, more severe stages of chronic kidney disease (CKD) and chronic heart failure (CHF).
Key words: myocardial infarction, unstable angina, acute kidney injury, creatinine, lipocalin 2.
Кардиоренальные взаимодействия давно привлекают внимание ученых и клиницистов. Чтобы обозначить взаимное влияние сердечно-сосудистой системы и почек на согласительной конференции по кардиоренальному синдрому (КРС) в Венеции C. Ronco и соавт. (2008) дано определение понятия КРС и представлена классификация, в которой выделены пять типов КРС [1]. Ранняя диагностика ОПП при остром КРС (1-й и 3-й типы) остается сложной задачей, поскольку sCr повышается только через 2-3 дня после повреждения. Для диагностики ОПП можно использовать другие маркеры: NGAL, цистатин С, молекула повреждения почек — 1 (KIM-1), белок, связывающий печеночные жирные кислоты L типа (L-FABR), интерлейкин — 18, N-ацетил — B(D) — глюкозаминидаза (NAG), глутатион-S-трансферазы, α-1-микроглобулин, β-2-микроглобулин, СD 11b нейтрофилов, пропредсердный натрийуретический пептид (ProANP), кластерин, ретинол связывающий белок и др. [1]. В ряде работ установлена роль NGAL при ИБС [2], однако данных о значимости u-NGAL у больных острыми формами ИБС недостаточно [3].
Цель — определить уровень NGAL в моче и значимость величины NGAL у больных ИМ и НС.
Материалы и методы
Обследованы 113 больных (81 мужчина и 32 женщины). У 83 (73,5%) больных (средний возраст — 59,6±10 года) диагностирован ИМ, у 30 (26,5%) (средний возраст — 59,3±9 года) — НС (основная группа). В группу сравнения включили 11 пациентов со СтСт II — III клинико-функциональных классов.
Диагноз ИМ, НС и СтСт устанавливали в соответствии с Национальными рекомендациями ВНОК [4]. ОПП диагностировали согласно рекомендациям KDIGO (2012). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле CKD-EPI (2011). Стадию ХБП и ХСН определяли согласно Национальным рекомендациям РФ (2012, 2013) [5, 6]. Обследование и лечение больных проводили в соответствии с действующими рекомендациями [4] и принятыми стандартами.
У всех пациентов в 1–3-й день госпитализации в крови определяли содержание sCr (мкмоль/л) колориметрическим методом (кинетика), К+ (ммоль/л) ионоселективным методом на анализаторе «AU400» фирмы «Beckman Сoulter» (США) и NT-proBNP (пг/мл) методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью набора фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск). Повторно определяли уровень sCr при ИМ и НС через 24-72 ч. Мочу забирали также в 1–3-й день госпитализации и определяли NGAL (нг/мл) иммуноферментным методом (Human Lipocalin-2/NGAL Quantikine ELISA, R&D Systems, США). Наличие и уровень микроальбуминурии (МАУ) определяли в суточной моче на 10-14 сутки стационарного лечения иммунотурбидиметрическим методом на анализаторе «AU400» фирмы Beckman Сoulter (США) при отсутствии белка в общем анализе мочи.
В исследование не включали лиц старше 75 лет, а также имеющих ХСН IIБ-III стадии; выраженную дыхательную и/или почечную и/или печеночную недостаточность; сахарный диабет с наличием тяжелых осложнений; острое инфекционное заболевание; анемию; онко- и/или психические заболевания. Кроме этого, из работы исключались больные, не подписавшие информированного согласия на участие в исследовании.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием специализированного пакета прикладных программ SPSS 17.0. Для сравнения количественных данных использовался U-тест Манна — Уитни. Для сравнения зависимых выборок использовали критерий Вилкоксона. Для сравнения качественных данных использовался точный критерий Фишера. Оценку силы связи между признаками проводили с помощью рангового коэффициента корреляции (R) Спирмена. Результаты представлены в виде медианы (Ме) и квартилей (Р25;Р75), в %. При приближенно нормальном распределении данные представлены в виде среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (+SD). Различия считали статистически значимыми при р˂0,05.
Результаты и обсуждение
Характеристика больных острыми формами ИБС представлена в табл. 1.
Таблица 1.
Характеристика больных острыми формами ИБС
| Анамнез | НС (n=30), абс. / % | ИМ (n=83), абс. / % | р |
| Возраст (годы), M+SD | 59,3±9 | 59,6±10 | 0,82 |
| Пол: муж, абс. / % | 22 / 73,3 | 59 / 71,1 | 1,0 |
| Перенесенный ИМ | 13 / 43,3 | 13 / 15,7 | 0,004 |
| Фибрилляция предсердий | 2 / 6,7 | 7 / 8,4 | 1,0 |
| Частая желудочковая экстрасистолия | — | 2 / 2,4 | — |
| ГБ | 23 / 76,7 | 68 / 81,9 | 0,59 |
| ОНМК | 2 / 6,7 | 3 / 3,6 | 0,61 |
| Курение | 13 / 43,3 | 49 / 59,0 | 0,20 |
| Избыточный вес | 19 / 63,3 | 30 / 36,1 | 0,02 |
| Ожирение I и II степени | 5 / 16,7 | 37 / 44,6 | 0,009 |
Примечание: ГБ — гипертоническая болезнь; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения
Больные ИМ и НС были сопоставимы по возрасту, полу, данным анамнеза и различались по частоте перенесенного ранее ИМ, который был чаще у больных НС. В то же время при НС лица чаще имели избыточный вес, а при ИМ — ожирение I-II степени. Абдоминальное ожирение имели 59 (71%) пациентов ИМ, 19 (63%) — при НС, 6 (55%) — при СтСт (р>0,05).
У больных разными формами ИБС проведен анализ величины sCr при поступлении (sCr1) и в динамике (sCr2) через 24-72 ч. (рис. 1).
Рисунок 1.
Ме сывороточного креатинина при поступлении и в динамике через 24-72 ч. у больных разными формами ИБС
У больных ИМ и НС наблюдалось недостоверное повышение Ме sCr в динамике. В группе СтСт концентрация sCr была исходно выше, чем при ИМ (р=0,11) и НС (р=0,59).
ОПП диагностировали с помощью базального (расчетного) sCr, соответствующего СКФ 75 мл/мин/1,73 м2 и оценивали его в сравнении с sCr1. По расчетному sCr ОПП было диагностировано у 5 (6,0%) больных ИМ и у 2 (6,7%) — НС. Следует отметить, что у 3 (3,6%) пациентов ИМ в динамике наблюдалось снижение уровня sCr (более 26,5 мкмоль/л), что подтверждало наличие у них именно ОПП. В динамике по уровню sCr ОПП выявлено еще у 4 (4,8%) пациентов ИМ (у 3 — по нарастанию креатинина (sCr2 > sCr1); у 1 — ретроспективно по уровню снижения sCr2 в сравнении с sCr1). Таким образом, по уровню sCr ОПП было диагностировано у 9 человек в группе ИМ и у 2 — НС (у всех больных 1-я стадия ОПП).
Диагностика ОПП по почасовому диурезу не осуществлялась, так как не было показаний для катетеризации мочевого пузыря.
У больных разными формами ИБС проведен анализ уровня u-NGAL, К+, NT-proBNP (табл. 2).
Таблица 2.
Уровни u-NGAL, К+, NT-proBNP у больных разными формами ИБС, Mе (Р25; Р75)
| Форма ИБС | u-NGAL, нг/мл | К+ (М+SD), ммоль/л | NT-proBNP, пг/мл |
| НС (n=30) | 3,55(1,83; 6,06) | 4,49+0,43 | 52,86(19,75; 310,91) b |
| ИМ (n=83) | 4,87(1,76; 15,74) | 4,37+0,47 | 634,10(335,10; 1306,25) аb |
| QИМ (n=51) | 5,71(1,64; 35,89) | 4,38+0,50 | 759,48(402,57; 1462,10) аbс |
| не QИМ (n=32) | 4,15(1,82; 8,50) | 4,37+0,43 | 454,65(207,92; 737,87) аbс |
| СтСт (n=11) | 3,44(0,93; 3,50) | 4,55+0,32 | 153,0(50,61; 159,0) а |
Примечание: а — значимые различия при сравнении с СтСт; b — значимые различия при сравнении с НС; с — значимые различия между Q и не QИМ; р<0,05
Как видно из табл. 2, значения u-NGAL как при QИМ (р=0,165), так и при не QИМ (р=0,183) и НС (р=0,48) были недостоверно выше, чем при СтСт.
Величина u-NGAL у больных ИМ (n=5) (28,1 [1,97; 86,77]) и НС (n=2) (8,0 [3,19; 12,81]) с ОПП, диагностированным по базальному sCr была недостоверно выше, чем у лиц с ИМ (4,87 [1,70; 13,04]) и НС (3,55 [1,81; 5,72]) без ОПП. Также уровень u-NGAL незначимо (р>0,05) преобладал у лиц с ОПП (n=4) (41,0 [8,1; 88,3]), диагностированным по динамике sCr по сравнению с пациентами без ОПП (4,26 [1,76; 10,58]).
Согласно инструкции производителя, референсное значение уровня u-NGAL, позволяющее диагностировать ОПП, составляет >72 нг/мл. Значения u-NGAL выше указанного уровня имели только 9 пациентов ИМ. Лишь у 2 из них ОПП было диагностировано по уровню sCr (у 1 — по расчетному, у другого — по динамике). По-видимому, остальные 7 (6,2%) пациентов имели субклиническое ОПП (при отсутствии диагностического повышения sCr). Следует отметить, что значимой связи между содержанием u-NGAL и величинами sCr1 и sCr2 при ИМ и НС в исследуемой выборке не выявлено.
У больных разными формами ИБС проанализирован уровень К+ в крови (табл. 2). Повышение уровня К+ (более 5,4 ммоль/л) было выявлено у 2 больных ИМ и у 1 — НС. При этом ОПП было диагностировано как по динамике sCr, так и по величине u-NGAL лишь у 1 пациента ИМ (с максимальной величиной К+ — 6,0 ммоль/л). При ИМ установлена прямая корреляция между концентрацией К+ и величинами sCr1 (R=0,242; p=0,028) и sCr2 (R=0,342; p=0,003).
При оценке величины NT-proBNP (табл. 2) установлено, что Ме NT-proBNP у пациентов ИМ была выше, чем при НС (р˂0,001) и СтСт (р˂0,001). Ме NT-proBNP была достоверно выше у больных QИМ, чем при не QИМ (р=0,021). У пациентов ИМ выявлена прямая корреляция между содержанием u-NGAL и величиной NT-proBNP (R=0,261; p=0,02).
У больных разными формами ИБС проанализирована структура ХБП (табл. 3).
Таблица 3.
Структура ХБП (CKD-EPI) у больных разными формами ИБС
| Форма ИБС | Стадия ХБП | |||
| C1, абс. / % | C2, абс. / % | C3a, абс. / % | C3б, абс. / % | |
| НС (n=30) | 10 / 33,4 a | 18 / 60,0 a | 1 / 3,3 a | 1 / 3,3 a |
| ИМ (n=83) | 37 / 44,6 b | 39 / 47,0 b | 6 / 7,2 b | 1 / 1,2 b |
| СтСт (n=11) | 3 / 27,3 c | 8 / 72,7 c | — | — |
Примечание: а — различия в группе НС между С1 и С3а, С1 и С3б (р=0,006), С2 и С3а, С2 и С3б (р<0,001); b — различия в группе ИМ между С1 и С3а, С1 и С3б, С2 и С3а, С2 и С3б (р<0,001); c — различия в группе СтСт между С1 и С2 (р=0,048)
У больных ИМ и НС диагностирована ХБП С1 — 3, причем чаще диагностировали С2 независимо от формы ИБС.
В соответствии с Национальными рекомендациями [5] проведена индексация уровня альбуминурии (мг) / протеинурии (г) по результатам общего анализа мочи и анализа на МАУ. Оказалось, что как больные ИМ (74,7%), НС (73,3%), так и СтСт (90,9%) с различными стадиями ХБП чаще имели оптимальный (А0) уровень альбуминурии.
Проанализированы уровни NT-proBNP и u-NGAL у больных ИБС с различными стадиями ХБП (табл. 4).
Таблица 4.
Уровни NT-proBNP и u-NGAL у больных разными формами ИБС в зависимости от стадии ХБП (CKD-EPI), Mе (Р25; Р75)
| Стадии ХБП | NT-proBNP, пг/мл | u-NGAL, нг/мл | ||||
| НС (n=30) | ИМ (n=83) | СтСт (n=11) | НС (n=30) | ИМ (n=83) | СтСт (n=11) | |
| С1 | 53 [28; 396] а | 653[324; 916] а | 198 [30; 680] | 2,6 [1,6; 5,3] | 3,3 [1,5; 9,0] | 2,6 [0,4; 3,5] |
| С2 | 30 [20; 216] а | 595 [381; 1462] аb | 141 [58; 177] b | 4,0 [2,4; 6,1] | 6,3 [2,2; 16,2] | 3,5 [1,6; 5,5] |
| С3а | 435 | 426 [190; 1417] | — | 12,8 | 2,1 [1,4; 97,6] | — |
| С3б | 2785 | 2619 | — | 3,2 | 97,8 | — |
Примечание: а — различия между НС и ИМ (р<0,001); b — значимые различия между ИМ и CтСт (р=0,003).
Ме NT-proBNP у пациентов ИМ при ХБП С1 — 2 была достоверно больше, чем у пациентов НС и СтСт (только при С2). У больных разными формами ИБС величина NT-proBNP имела обратную зависимость, а u-NGAL — прямую при увеличении тяжести ХБП. Анализ значений NT-proBNP и u-NGAL при С3 не проводился ввиду малой численности выборки.
Проведен анализ структуры ХСН у больных разными формами ИБС. Как в группе ИМ (77,1%; р<0,001), НС (60,0%; р=0,13), так и СтСт (81,8%; р=0,004) чаще диагностировали ХСН IIA стадии, чем I.
На сегодняшний день наиболее доступными и признанными маркерами ХСН являются натрийуретические пептиды. У больных ИМ Ме NT-proBNP при ХСН I (501,0 [258,5; 709,0]) и IIA стадии (689,7 [408,4; 1432,0]) была выше, чем при НС (33,3 [16,9; 157,3]) и (62,5 [19,8; 365,9]) соответственно (р<0,001). Ме NT-proBNP у пациентов ИМ (р=0,08) и НС (р=0,37) имела линейную зависимость со стадией ХСН: при IIА стадии была выше, чем при I.
Проанализирован уровень u-NGAL у больных острыми формами ИБС в зависимости от стадии ХСН. У пациентов ИМ Ме u-NGAL при ХСН IIA стадии (5,8 [2,1; 19,2]) была недостоверно выше, чем при НС (4,1 [2,3; 7,2]) (р=0,27). Однако при ХСН I стадии значения u-NGAL были несколько выше у больных НС (3,1 [1,2; 4,5] против 2,4 [1,4; 7,1]) (р=0,97). Ме u-NGAL в обеих группах линейно увеличивалась с увеличением стадии ХСН.
Выводы
1. У больных острыми формами ишемической болезни сердца выявлено повышение уровня NGAL в моче по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией.
2. У пациентов инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией с острым повреждением почек содержание мочевого NGAL было выше, чем у лиц без него.
3. Клинически значимое острое повреждение почек чаще диагностировали по уровню сывороточного креатинина, а субклиническое по уровню NGAL в моче.
4. Значения мочевого NGAL у больных острыми формами ишемической болезни сердца увеличивались при более тяжелых стадиях хронической болезни почек и хронической сердечной недостаточности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ronco C., McCullough P., Anker S. et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative // Eur. Heart. J. — 2010. — Vol. 31. — Р. 703-711.
2. Cruz D.N., Gaiao S., Maisel A. et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a biomarker of cardiovascular disease: a systematic review // Clin Chem Lab Med. — 2012. — Vol. 9. — Р. 1533-45.
3. Helánová K., Pařenica J., Dlouhý V. et al. The importance of NGAL and cystatin C biomarkers in cardiovascular diseases // Vnitr Lek. — 2012. — Vol. 58 (4). — Р. 286-90.
4. Национальные клинические рекомендации. Сборник / Под ред. Р.Г. Оганова. — 3-е издание. — М.: Силицея-Полиграф. — 2010. — С. 592.
5. Рабочая группа Научного общества нефрологов России. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные положения, определение, диагностика, скрининг, подходы к профилактике и лечению. http://journal.nephrolog.ru/ckd/
6. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Сердечная недостаточность. — 2013. — Т. 14, № 7 (81). — С. 379-472.
REFERENCES
1. Ronco C., McCullough P., Anker S. et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative. Eur. Heart. J., 2010, vol. 31, pp. 703-711.
2. Cruz D.N., Gaiao S., Maisel A. et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a biomarker of cardiovascular disease: a systematic review. Clin Chem Lab Med., 2012, vol. 9, pp. 1533-45.
3. Helánová K., Pařenica J., Dlouhý V. et al. The importance of NGAL and cystatin C biomarkers in cardiovascular diseases. Vnitr Lek., 2012, vol. 58 (4), pp. 286-90.
4. Natsional’nye klinicheskie rekomendatsii. Sbornik, pod red. R.G. Oganova. 3-e izdanie [National clinical guidelines. Collection. Edit. By R.G. Oganov]. Moscow: Silitseya-Poligraf, 2010. P. 592.
5. Rabochaya gruppa Nauchnogo obshchestva nefrologov Rossii. Natsional’nye rekomendatsii. Khronicheskaya bolezn’ pochek: osnovnye polozheniya, opredelenie, diagnostika, skrining, podkhody k profilaktike i lecheniyu [Working Group of the Scientific Society of Nephrology Russia. National recommendations. Chronic kidney disease: the main provisions, the definition, diagnosis, screening, approaches to prevention and treatment], available at: http://journal.nephrolog.ru/ckd/
6. National recommendationsPRAs, RKOandRNMOTfor diagnosis and treatmentof CHF(fourthrevision). Serdechnaya nedostatochnost’, 2013, vol. 14, no. 7 (81), pp. 379-472 (in Russ.).