Однако современная нейрогенетика доказала, что эпилепсия не имеет божественной природы, приписываемой ей ранее. В большинстве своем — это результат генетических отклонений. О генетических аспектах эпилепсии нам рассказала доцент кафедры неврологии и реабилитации Казанского государственного медицинского университета, руководитель центра неврологии и эпилептологии Гульнара Рашидовна Хузина.— Каковы основные аспекты развития нейрогенетической науки в целом и в какой мере развитие нейрогенетики коснулось проблемы эпилепсии?
— Одной из наиболее характерных особенностей современной медицины на рубеже столетий является интенсивное развитие молекулярной генетики и методов ДНК-анализа. Это явилось результатом серии фундаментальных открытий и разработки ряда новаторских технологий в соответствующих областях биологической науки, а также успешной реализации Международной программы «Геном человека», имевшей целью расшифровку всего человеческого генома. Грандиозное значение полной расшифровки наследственного материала человека обществу еще предстоит осмыслить, но уже сегодня накопленная совокупность знаний позволяет говорить о переходе медицинской науки и практики на принципиально новый, молекулярный уровень изучения патологии человека — уровень, связанный с анализом патологической анатомии генома человека. Изучение наследственных заболеваний нервной системы были всегда в фокусе генетических исследований, и именно благодаря нейрогенетике были открыты многие общегенетические закономерности. Изучение эпилепсии, имеющей высокую медицинскую и социальную значимость, обусловленную высокой распространенностью и стигматизацией больных, также ознаменовалось целым рядом достижений в области нейрофизиологии, нейровизуализации, биохимии, и конечно, в области генетики.
— Какие формы эпилепсии относятся к наследственным заболеваниям?
— Генетические факторы играют важную роль в развитии эпилепсии и других неврологических пароксизмальных расстройств. Наследственные формы эпилепсий принято подразделять на две большие группы. Первая группа – это идиопатические наследственные эпилепсии, при которых эпилептизация нейронов обусловлена специфическими дефектами генов (моногенное наследование), ответственных за обеспечение контроля за возбудимостью нейрональных мембран (каналопатии). А вторая группа включает симптоматические наследственные эпилепсии, при которых поражение нейронов на фоне стойкого эпилептического синдрома является частью распространенного дегенеративного процесса системного характера вследствие дефектов структурных белков или ферментов (наследственные болезни обмена, прогрессирующая миоклонус-эпилепсия). В целом эпилептические припадки различных видов являются проявлением около 150 видов наследственных заболеваний нервной системы, в большинстве случаев с клинической манифестацией пароксизмальных нарушений на поздней стадии дегенеративного процесса центральной нервной системы (ЦНС). Учитывая, что в структуре ряда описанных в последние годы наследственных заболеваний стойкий эпилептический синдром является ведущим, можно традиционно говорить о высоком уровне фенотипического полиморфизма группы наследственных эпилепсий в части начала заболевания в различные возрастные периоды, особенностей течения и прогрессирования болезни, клинических форм и других фенотипических признаков.
— Имеются ли на сегодняшний день установленные гены, ответственные за развитие заболевания?
— При большинстве форм эпилепсии имеет место полигенно-детерминированная предрасположенность, и заболевание является результатом совокупного воздействия генетических и средовых факторов. Однако в ряде случаев наследственный эпилептический синдром обусловлен генетическими мутациями с моногенным (менделирующим) наследованием, главным образом по аутосомно-доминантному типу, фенотипически вызывающими генерализованные формы эпилепсии, реже – эпилепсию с парциальными припадками. Все верифицированные на сегодняшний день формы эпилепсии с установленными генами относятся к группе каналопатий, так как обусловлены прямым повреждающим воздействием на ионные каналы, имеющие прямое отношение к механизмам поляризации мембраны нейронов. В частности, повреждение калиевого М-канала, контролирующего в норме активацию и инактивацию трансмембранного потока ионов калия, порог электровозбудимости нейронов и ответ на синаптическое высвобождение нейротрансмиттеров, лежит в основе мутации генов KCNQ2 (20q13.3) и KCNQ3(8q24) и приводит к развитию одной из генерализованных форм эпилепсии детского возраста – доброкачественных семейных неонатальных судорог. Важно, что мутация другого гена KQT-семейства калиевых каналов – KCNQ1 (11 хромосома) ответственна за развитие наследственной формы аритмии с синкопальными состояниями (синдрома удлиненного QT-интервала), а гена KCNА1 (12р13) – за развитие эпизодической атаксии, иногда сочетающейся с парциальной эпилепсией. Эти данные без сомнения указывают на общность механизмов дисфункции нейрональных калиевых каналов в генерации пароксизмальных феноменов (эпилептических, атаксических и сердечных). Повышение проницаемости нейрональных мембран для ионов натрия также является хорошо изученным и значимым фактором эпилептогенеза. Мутации генов SCN1A (2q24) и SCN1B (19q13.1), вызывающие дефекты α- и β1-субъединиц нейронального натриевого канала, приводят к манифестации «генерализованной эпилепсии с фебрильными судорогами плюс», часто сочетающейся с миоклонически-астатической эпилепсией. Потенциал-зависимые кальциевые каналы играют важнейшую роль в высвобождении нейротрансмиттеров, а взаимодействие его α1- и β-субъединиц регулирует амплитуду, потенциал-зависимость и кинетику активации-инактивации кальциевого тока. Было выявлено, что механизм мутации гена CACNB4 (2q22-23), ответственного за развитие аутосомно-доминантной идиопатической генерализованной эпилепсии, связан с нарушением взаимодействия мутантной β4-субъединицы с α1-субъединицей кальциевого канала, что ведет к сокращению быстрого компонента инактивации канала и снижению потока ионов кальция в активизированные нейроны в процессе генерации потенциалов действия. Мутация гена другой субъединицы кальциевого канала — α1А (ген CACNL1A4) ответственна за развитие эпизодической (пароксизмальной) атаксии 2-го типа, что также свидетельствует о патогенетической взаимосвязи эпилептических пароксизмов и эпизодических или пароксизмальных расстройств, сопровождающихся мозжечковой атаксий. Патологические изменения нейрональных никотиновых холинорецепторов, относящиеся к семейству лиганд-зависимых ионных каналов, контролирующих быструю синаптическую трансмиссию, приводя к нарушению проницаемости мембран для ионов кальция, регулируют обширный диапазон клеточных событий, и, как следствие, также ведут к эпилептогенной гипервозбудимости. Мутации в генах α4- и β2-субъединиц нейронального н-холинорецептора (соответственно гены CHRNA4 (20q13.2-13.3) и CHRNB2 (1p21)) вызывают фенотип аутосомно-доминантной лобной эпилепсии с ночными пароксизмами. Наследственные формы парциальных эпилепсий, такие как латеральная височная эпилепсия (парциальная эпилепсия со слуховыми симптомами), семейная парциальная эпилепсия с вариабельными локусами, роландическая эпилепсия и другие формы, преимущественно с аутосомно-доминантным механизмом наследования, сцеплены с хромосомными сегментами (10q23.3-24.1, 22q11-12 и 15q14 соответственно), содержащими ряд подходящих генов-кандидатов (гены кальциевых, калиевых каналов, нейротрансмиттерных рецепторов).
— Какие методы генодиагностики примеянются на современном этапе развития молекулярной генетики?
— Для проведения методов ДНК-диагностики заболеваний, обусловленных мутациями ядерных генов, могут служить любые клетки организма, содержащие ядро. Практически любой анализ структуры фрагментов ДНК осуществляется с помощью различных методик электрофореза ДНК в агарозном или полиакриламидном гелях. Для визуализации молекул ДНК по результатам проведенного электрофореза может использоваться окраска их различными флюорохромами, нитратом серебра или бромистым этидием. Используется также более сложный метод визуализации ДНК — авторадиография, основанный на введении радиоизотопной метки в состав анализируемых молекул. Все разнообразие процедур, применяемых при осуществлении ДНК-диагностики, подразделяются на две группы – прямые и косвенные методы ДНК-диагностики. Прямая ДНК-диагностика представляет собой непосредственное выявление мутации в исследуемом гене. Метод обладает практически абсолютной точностью и требует для анализа образец ДНК обследуемого лица, может проводится как в семейных так и в спорадических случаях. Прямая ДНК-диагностика эпилептических каналопатий имеет исключительно важное значение для практической эпилептологии. Косвенная (непрямая) ДНК-диагностика применяется при заболеваниях, ген которых достаточно точно картирован, то есть локализован в конкретном узком участке определенной хромосомы. Важно учитывать, что косвенная ДНК-диагностика может проводиться даже в тех случаях, когда известно только его хромосомное расположение, но отсутствует какая-либо другая информация, например, структура и размер гена, кодируемый данным геном белок или неизвестен характер мутации.
— Какие подходы разрабатываются к терапии наследственных заболеваний?
— Известные на сегодня наследственные формы эпилепсии, а также других неврологических заболеваний (атаксий, дискинезий, цереброваскулярных заболеваний, бокового амиотрофического склероза, деменций), являются на сегодняшний день своеобразным «мостиком», позволяющим на основе молекулярных технологий подходить к изучению патогенеза этих заболеваний. Учитывая, что для многих известных антиконвульсантов основной механизм действия заключается в модулировании функций нейрональных ионных каналов, достоверное понимание молекулярных звеньев механизмов патогенеза при различных формах эпилепсии является необходимым условием для разработки новых противосудорожных лекарственных препаратов. В этой связи, верификация мутации в конкретном гене в будущем может стать основанием для проведения специфической патогенетически обоснованной терапии наследственных форм эпилепсии, а также других пароксизмальных нарушений (эпизодической атаксии, наследственных форм аритмии и др. состояний). Кроме того, изучение молекулярной основы семейных форм эпилепсии и других неврологических заболеваний способствует раскрытию патогенетических механизмов и спорадических случаев этих заболеваний, которые представляют собой актуальнейшую проблему современной неврологии.
Альфия Хасанова
