Ведение пациентов с ревматоидным артритом в практике врача

В последние годы ревматические заболевания представляют серьезную социально-экономическую проблему в связи с широкой распространенностью, высоким процентом временной и стойкой утраты трудоспособности, высокой преждевременной смертностью.В частности, болезни костно-мышечной системы занимают 3-е место среди всех классов болезней (после заболеваний системы кровообращения и злокачественных новообразований) по показателю первичного выхода на инвалидность на 10000 населения и формируют, кроме того, целую «армию» бессрочных инвалидов – хроников из-за многолетней и усугубляющейся стойкой нетрудоспособности.

Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся  хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов. Современная стратегия заключается в раннем выявлении и лечении ревматидного артрита. В 2010 году были приняты новые диагностические критерии РА (ACR/EULAR 2010), позволяющие поставить диагноз РА на ранних стадиях.

Счет ≥ 6 баллов указывает на определенный РА

РФ – ревматоидный фактор

АЦЦП – антитела к циклическому цитрулинированному пептиду

Клиническое обследование при РА включает обязательное обследование суставов с указанием какие суставы вовлечены. Классикой дебюта считается стойкое (не менее 6 недель) симметричное полиартикулярное воспаление пястно – фаланговых, проксимальных межфаланговых и лучезапястных суставов обеих кистей и стоп.   Обязательно подсчитывается число суставов, болезненных при пальпации (ЧБС) и число припухших суставов (ЧПС).

Важным параметром является наличие и длительность утренней скованности в минутах (для РА характерна длительность 1 час и более, на ранней стадии болезни – 30 минут и более).

Для определения интенсивности боли в суставах используется визуальная аналоговая шкала (ВАШ) с подсчетом по  десятибалльной шкале от 0 (нет боли) до 10 (максимальная боль).

Для оценки активности ревматоидного артрита  и в последующем эффективности лечения обязательно определение выраженности боли по шкале ВАШ, подсчет числа болезненных и припухших суставов, определение интегрального показателя DAS 28 (EULAR).

Обследование при  РА  включает лабораторные методы: развернутый  анализ крови (гемоглобин, эритроциты, лейкоцитарная формула, тромбоциты), определение СОЭ, С-реактивного белка (СРБ), ревматоидного фактора (РФ),  показателей функции печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, глутамилтрансфераза), креатинина, уровня электролитов в сыворотке (натрий, калий), общего белка с протеинограммой (альбумины,  α1 — ,  α2 — , β — , γ – глобулины- для определения активности РА), общего анализа мочи, анализ кала на скрытую кровь, исследование маркеров вирусов гепатита В, С и ВИЧ.  На современном этапе считается необходимым определение антител к циклическому цитрулинированному пептиду (АЦЦП) —  аутоантител, которые взаимодействуют с аномальными пептидами, содержащими аминокислоту цитруллин. При ревматоидном артрите фермент пептидиларгининдеиминаза вызывает локальное цитруллинирование белков синовиальной оболочки, и является одним из основных факторов, запускающих продукцию аутоантител. Метод определение АЦЦП в настоящее время практически стал вторым стандартным иммунологическим тестом (первый – определение РФ) для диагностики РА. Данный тест достаточно специфичен (75–90%) для РА, а чувствительность его на ранней стадии болезни достигает также 75%. Особенно важно определение АЦЦП у серонегативных по РФ больных. Исследование синовиальной жидкости может оказать неоценимую помощь в диагностике и дифференциальной диагностике РА.

В стандарт диагностики РА входит рентгенологическое исследование суставов. Не зависимо от того, какие суставы поражены, в обязательном порядке проводится рентгенография двух кистей с захватом лучезапястных суставов и стоп с захватом голеностопных суставов в прямой проекции. Рентгенография должна проводиться ежегодно в течение первых 3 лет болезни — контроль за течением болезни и эффективности базисной терапии. В то же время, характерные изменения на рентгене в большинстве случаев формируются только через 1-2 года от начала заболевания. Поэтому при раннем РА актуальны УЗИ и МРТ суставов, позволяющие увидеть те изменения, которые на рентгенограмме еще не видны (первый год заболевания).  По УЗИ суставов определяется субклинический синовит, костные эрозии, не обнаруживаемые при стандартном рентгенологическом исследовании, изменения связочного аппарата. МРТ выявляет синовит, теносиновит, костный отек, эрозии костной ткани, которые также не видны на рентгене.

На сегодняшний день в основе терапии РА лежит международная инициатива Treat to Target (Т2Т) — лечение до достижения цели.  Конечной целью T2T является предоставление ревматологам четких рекомендаций по определению целей терапии РА и критериев контроля заболевания, применимых в ежедневной клинической практике для предотвращения развития у пациентов необратимых изменений в суставах и стойкой инвалидизации.  Согласно данной стратегии лечение РА следует проводить на основании совместного решения пациента и ревматолога (пациент не только должен быть информирован о вариантах лечения и причинах выбора конкретного варианта лечения, определенного путем соотнесения выгод и рисков, но и участвовать в процессе решения, какой вид лечения следует применить). Основная цель при лечении больного РА – обеспечить максимально продолжительное сохранение высокого качества жизни, связанного с состоянием здоровья, путем контроля клинических проявлений, предотвращения структурного поражения суставов, нормализации функционирования и социальных возможностей пациентов, т.е достижение ремиссии или, минимум, очень низкой активности болезни. Устранение воспаления является наиболее важным способом достижения этих целей. Для оптимизации исходов при РА лечение следует проводить до достижения определенной цели, контролируя активность заболевания и соответствующим образом корригируя терапию.

 Лечение  РА включает:  медикаментозную терапию, немедикаментозные методы терапии, ортопедическое лечение, реабилитацию. Для лечения РА используются следующие группы лечебных средств: базисные противовоспалительные препараты (БПВП): синтетические, биологические; нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГКС).

Тяжелое прогрессирующее течение РА предусматривает как можно более раннее назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) в максимально эффективных и переносимых дозах. Сегодня считается, что базисная терапия способна затормозить прогрессирование болезни и вызвать стойкую ремиссию, особенно если она начата при продолжительности симптомов менее 12 недель. Если их назначение отсрочено, то не все базисные препараты могут «успеть» проявить свое действие. Чем больше продолжительность заболевания (длительно страдающие РА) до момента назначения «базисных» препаратов, тем хуже ответ на «базисные» препараты (категория Ia) по сравнению с больными, получавшими эту терапию, на ранней стадии болезни. Сегодня  БПВП назначаются сразу после установления диагноза ревматоидного артрита всем больным без исключения.

К базисным относят следующие группы препаратов: цитостатики (метотрексат, лефлуномид, циклоспорин, азатиоприн, циклофосфамид), салазопрепараты (сульфосалазин, салазопиридазин), аминохинолиновые производные (плаквенил, гидроксихлорохин).

К препаратам для лечения этой категории пациентов предъявляются особые требования, поскольку терапия проводится пожизненно и должна эффективно предотвращать прогрессирование заболевания.

При назначении метотрексата как базисного препарата нужно придерживаться следующих условий:

• начальная доза 10 мг\нед, оценка эффективности действия проводится каждые 4-6 недель.

• при неэффективности препарата доза увеличивается на 5-7,5 мг. Оценка эффективности также проводится через 4-6 недель
• максимальная доза метотрексата может быть доведена до 20 мг/нед.
•   каждые 1,5-2 месяца осуществляется контроль  общего анализа крови и подсчет числа тромбоцитов, функциональных проб печени (АЛТ и АСТ).

Эффективность таблетированной формы метотрексата может зависеть от многих факторов, особенно это актуально при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, что определяет преимущество парентеральных форм данного препарата. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что парентеральный способ применения препарата эффективнее, чем пероральная терапия.  Более того, показано, что инъекционный метотрексат обеспечивает улучшение клинической картины у 60-70% пациентов, для которых пероральная терапия была неэффективной.

При назначении метотрексата необходим прием фолиевой кислоты для уменьшения риска развития побочных эффектов (гастроэнтерологических и печеночных и вероятно цитопении). Фолиевая кислота в дозе 5-10 мг в неделю назначается через 24 часа после приема метотрексата. Доза фолиевой кислоты не должна превышать недельную дозу метотрексата.

Для уменьшения выраженности побочных эффектов также рекомендуется: использовать НПВП короткого действия, избегать назначения ацетилсалициловой кислоты (и по возможности диклофенака), в день приема метотрексата заменять НПВП на глюкокортикоиды в низких дозах, уменьшить дозу НПВП до и/или после приема метотрексата, исключить прием алкоголя (увеличивает токсичность метотрексата) и веществ или пищевых продуктов, содержащих кофеин (снижает эффективность метотрексата)

Другим эффективным базисным  препаратом при лечении ревматоидного (в том числе, раннего) и недифференцированного артрита является лефлуномид.

Лефлуномид отличает быстрое развитие эффекта (через 2-4 недели от начала лечения). По нашим данным у больных старше 50 лет ожидаемый эффект развивается только к 3-му месяцу лечения. Терапия  лефлуномидом длительная, годами. Начальная доза 100 мг в течение 3 дней (насыщающая), затем по 20 мг ежедневно (поддерживающая). Возможен вариант начала терапии сразу с 20 мг, но в этом случае эффект наступает позднее.

Назначение лефлуномида при недифференцированном артрите приводит к развитию клинико-лабораторной ремиссии; возможным является расширение показаний к его применению с назначением при первых проявлениях артрита у пациентов с умеренной клинико-лабораторной активностью. Подобная оценка позволяет рассматривать лефлуномид в качестве  препарата «первого ряда» при РА.

Сульфасалазин назначается лишь при нетяжелых формах РА. Наступление клинического эффекта сульфасалазина определяется в среднем через 1,5- 2 месяца. Эффективная доза препарата составляет 2 г в сутки, которая достигается постепенным увеличением ее с 0,5 г в сутки. Можно использовать у пациентов, которым противопоказано лечение метотрексатом. Важный компонент комбинированной терапии (в первую очередь метотрексатом, лефлюномидом, сульфасалазином)

Регулярный мониторинг активности болезни и побочных эффектов должен приводить к принятию решений по выбору  и изменению базисной терапии.

При недостаточной эффективности монотерапии каким-либо базисным препаратом может быть избрана схема комбинированной базисной терапии, т. е. сочетания двух-трех БПВП. Наиболее хорошо зарекомендовали себя следующие сочетания: метотрексат + лефлуномид; метотрексат + циклоспорин; метотрексат + сульфасалазин; метотрексат + сульфасалазин + гидроксихлорохин.

В последние годы бурный прогресс биологии и медицины способствовал расшифровке новых звеньев и ключевых механизмов патогенеза аутоиммунного воспаления, играющих существенную роль в естественном функционировании основных биологических систем.

При ревматоидном артрите нарушен баланс между продукцией провоспалительных и антивоспалительных цитокинов в пользу провоспалительных. Установление важной патогенетической роли определенных цитокинов обусловило возможность использовать конкретные клетки и цитокины в качестве перспективных «мишеней» для противоревматической терапии; основным преимуществом подобного подхода является максимальная избирательность воздействия на иммунную систему, позволяющая устранить одно необходимое звено в патогенетической цепи. Эти знания привели к созданию с помощью методов биотехнологии принципиально новых противовоспалительных препаратов,  объединенных термином «Генно-инженерные биологические препараты» (ГИБП). Данный подход получил название биологическая терапия, и главными инструментами оказались специфические моноклональные антитела, направленные против конкретных клеток, цитокинов и рецепторов.

Генно-инженерные биологические препараты подразделяются на:

v Препараты, направленные на цитокины

• Ингибиторы ФНО (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт)
• Ингибитор ИЛ-6Р (тоцилизумаб)

v Препараты, направленные на клетки

• Препараты, снижающие количество В-клеток (ритуксимаб)
• Модуляторы ко-стимуляции Т-клеток (абатацепт)

Биологическая терапия во многом изменила основную стратегию противоревматической терапии – стало возможным добиться значительного улучшения и даже полного устранения активности заболевания, улучшения качества жизни больных. Таким образом, появилась возможность реальной ремиссии заболевания, особенно у больных ранним ревматоидным артритом – эффективность ФНО-α составляет 60-70%.

Внедрение в клиническую практику моноклональных антител к ФНО-α является одним из наиболее крупных достижений в лечении ревматоидного артрита в последние десятилетия.

В Республике Татарстан терапия биологическими агентами при поддержке МЗ РТ применяется нами с 2002 года. На сегодняшний день около 235 больных с различной аутоиммунной патологией получают лечение генно-инженерными биологическими препаратами.

В процессе лечения ингибиторами ФНО-α нередко (в 20-30% случаев) наблюдается «феномен ускользания» — снижение эффекта от терапии. Данная проблема может быть решена, по нашему мнению, использованием других генно-инженерных биологических препаратов – абатацепта, тоцилизумаба, ритуксимаба.

Решение вопроса о возможности лечения с использованием ГИБП определяются специалистом ревматологом индивидуально для каждого пациента с учетом показаний:  наличие факторов неблагоприятного прогноза заболевания, тяжелые варианты течения РА, недостаточный ответ на терапию стандартными базисными противовоспалительными препаратами в адекватных (максимальных) дозах. Таким образом, до назначения биологических агентов все больные РА должны получать стандартную противовоспалительную базисную терапию. В большинстве случаев нецелесообразно направление больных на терапию ГИБП с IV рентгенологической стадией поражения суставов, терминальными формами заболевания.

Перед назначением ГИБП обязательно исключение сопутствующих инфекций, прежде всего, туберкулеза, как наиболее грозного осложнения терапии ингибиторами ФНО (легочные  и костные формы) и с учетом того, что туберкулезный процесс чаще встречается у больных РА, чем в популяции.  При наличии показаний к терапии ГИБП рекомендуется перед назначением антагонистов ФНО-α проводить скрининговое исследование на туберкулез – рентгенография легких, двукратная постановка реакции  Манту (дважды с интервалом в 7-21 день). При отсутствии рентгенологических изменений в легких, отрицательной реакции Манту больного нужно направить на консультацию к высококвалифицированному ревматологу. При положительной кожной пробе более0.5 см и отсутствии рентгенологических изменений в легких, проведение терапии ФНО является сомнительной. Подход к ведению таких больных осуществляется индивидуально под контролем ревматологов специализированных ревматологических отделений г.Казани и Республики Татарстан. Рекомендуется лечение изониазидом 300 мг в сутки и пиридоксином в течение 9 месяцев, через 1 месяц возможно назначение ингибиторов ФНО-α. При положительной кожной пробе и наличии типичных признаков туберкулеза и/или наличии комплексов Гона терапия ФНО не показана. Сегодня существует Диаскин-тест для диагностики туберкулезной инфекции – внутрикожный диагностический тест, в основе которого комбинация из двух рекомбинантных белков (ESAT6/CFP10), которые отсутствуют у M.bovis BCG и большинства непатогенных микобактерий, за счет чего тест обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Техника постановки и учета результатов (наличие и измерение папулы через 72 ч. после реакции) идентичны пробе Манту. Тест позволяет четко дифференцировать иммунные реакции, обусловленные инфекцией M.tuberculosis, поствакцинальный иммунитет (БЦЖ) и неспецифические реакции, возникающие при инфицировании непатогенными микобактериями. Он высоко специфичен – не вызывает положительных реакций у здоровых и вакцинированных БЦЖ лиц, в отличие от туберкулина, часто вызывающего положительную реакцию в этих случаях. Он высоко чувствителен – все больные активным туберкулезом и лица с высоким риском развития туберкулеза дают положительную реакцию на препарат. Он позволяет судить об активности процесса и контролировать эффективность терапии туберкулеза; у лиц, излеченных от туберкулеза – реакции отрицательные.

При лечении ГИБП необходим своевременный рентгенологический контроль костной деструкции для определения стадии патологического процесса, динамики развития заболевания и эффективности проводимой терапии. Рентгенологические исследования должны проводиться в условиях ЛПУ по месту жительства. Мы настаиваем на том, что рентгенографические снимки должны храниться только  у пациента и предъявляться им при каждом визите к ревматологу. Обязательным является проведение рентгенографии суставов кистей и  стоп, причем они каждый раз  должны выполняться в одной и той экспозиции и в одном и том режиме. При клинических проявлениях коксоартроза требуется исключение развития асептического некроза головки бедренной кости (рентгенография, при возможности МРТ). Для оценки эффективности влияния ГИБП на проявления деструктивного процесса в суставах рентгенография кистей и стоп должна проводиться не реже 1 раза в 6 месяцев при раннем РА (стаж заболевания менее 3 лет), в дальнейшем – не реже 1 раза в год, при поражении шейного отдела позвоночника – рентгенография не реже 1 раза в 3 года.

В соответствии с приказом №651 от 19 октября 2007 года «О внесении изменений в перечень лекарственных средств, отпускаемых по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан имеющим право на получение государственной социальной помощи» ГИБП бесплатно предоставляются только пациентам, имеющим инвалидность. Вопрос о назначении ГИБП решается коллегиально специальной комиссией в которую входят врачи ревматологи и заведующие профильными отделениями, главные специалисты, руководство клиник, сотрудники кафедры госпитальной терапии КГМУ. Выбор биологического агента зависит от решения консилиума ревматологов этих клиник. Первоначальное введение ГИБП производится только в специально оборудованных антицитокиновых кабинетах перечисленных клиник. При достаточной квалификации ревматологов терапия ГИБП в дальнейшем может проводиться по месту жительства.

Контроль эффекта лечения производится по клиническим признакам, показателю DAS28, уровням СРБ и СОЭ, результатам рентгенологического исследования суставов по методу Шарпа.

Говорить об эффективности лечения можно, когда такие параметры как число болезненных и припухших суставов, интенсивность боли по ВАШ, продолжительность утренней скованности, СОЭ, СРБ, уменьшаются минимально на 20% от первоначального. О хорошем эффекте того или иного препарата говорят при снижении данных параметров более чем на 50% от исходного, очень хорошем эффекте – на 70%.

Под ремиссией РА подразумевается:

ü  сохранение пяти из шести следующих признаков в течение не менее 2 месяцев: утренняя скованность менее 15 мин., отсутствие недомогания, болей в суставах,  болей в суставах при движении, припухлости суставов, СОЭ <30 мм/ч у женщин и <20 мм/ч у мужчин (по критериям ACR);

ü  значение индекса DAS28 <2,8 (по критериям EULAR).

Основная цель назначения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – уменьшить болевой синдром, припухлость в суставах, утреннюю скованность. В эквивалентных дозах НПВП не различаются по эффективности, но отличаются по переносимости, в связи с чем необходим индивидуальный подбор препаратов. Эффект лечения оценивается в течение 7-14 дней, при отсутствии эффекта ставится вопрос о смене НПВП. Применять НПВП необходимо с учетом факторов риска, гастроинтестинальных, кардиоваскулярных и почечных побочных эффектов. Синовиальное воспаление в принципе может контролироваться НПВП, но они не контролируют деструктивный процесс. В тоже время при лечении больных РА практически невозможно обойтись без применения НПВП из-за синдрома хронической боли. Они должны обязательно сочетаться с базисной терапией.

Сегодня, глюкокортикостероиды (ГКС) редко применяются для лечения больных РА в повседневной практике.  Надо отметить, что современная терапия биологическими агентами делает ГКС все менее и менее актуальными и отношение к терапии ГКС становится более сдержанным, но иногда без них трудно обойтись. Назначение системных глюкокортикоидов быстро обеспечивает состояние клинического благополучия. Показания к назначению глюкокортикоидов: переходная (bridge) терапия до развития эффекта БПВП или при реактивации болезни (длительностью 1-2 месяца),  неэффективность  и противопоказания к назначению НПВП,  лечение системных проявлений РА (например, активные висцериты — перикардит или плеврит, ревматоидное легкое, ревматоидный васкулит). В клинических рекомендациях по ревматологии по вопросу использования ГК при РА говорится следующее: ГК в дозах равных или меньше 10 мг более эффективны, чем НПВП, и в некоторых случаях замедляют прогрессирование деструкции суставов (только в комбинации с БПВП). Некоторые побочные эффекты развиваются реже, чем при применении НПВП и базисных средств. При достижении первоначального терапевтического эффекта (улучшение самочувствия, жалоб, нормализация температуры, уменьшение утренней скованности и болевого синдрома и др.) проводится постепенное снижение стартовой дозы, обеспечивающей стабильное состояние пациента и течение болезни. Снижение проводится строго индивидуально. Контроль времени и темпа снижения осуществляется, прежде всего, самим больным по рекомендациям врача. Снижение начинать при достижении клинико-лабораторной ремиссии заболевания. Чем длительнее больной получал стероиды, тем постепеннее и медленнее следует их отменять. В случае обострения необходимо увеличивать дозу до нормализации клинических и лабораторных показателей. Проблему отмены ГКС можно ставить лишь после достижения стойкой ремиссии

Для уменьшения локальных проявлений воспаления целесообразно внутрисуставное введение глюкокортикоидов. Применяется для подавления артрита в начале болезни или обострений синовита в одном или нескольких суставах, улучшения функции суставов. Внутрисуставное введение ГКС не применяется при отсутствии воспаления в суставе (синовита), при невозможности исключить сопутствующую инфекцию. Повторные инъекции в один и тот же сустав возможны не чаще 3 раз в год.

На современном этапе большое значение приобретают и хирургические методы лечения длительно текущего РА, его осложнений и последствий. Совместно с Институтом ревматологии РАМН ( г. Москва)  сотрудники кафедры травматологии и ортопедии под руководством профессора Ахтямова И.Ф. и сотрудники кафедры  госпитальной терапии КГМУ  разрабатывают программу развития ревмоортопедической службы в РТ. Планируется Создание специализированного        Центра ,подготовка кадров и внедрение тактических вариантов хирургического лечения патологии суставов у ревматических больных. Необходимо наладить эффективное взаимодействие терапевтического и ортопедического направлений ревматологии.

Показаниями к операции могут служить: деформации, затрудняющие выполнение простейших повседневных действий, тяжёлые анкилозы суставов, наличие бурситов, нарушающих работоспособность больного, сдавление нерва вследствие синовита или теносиновита, угрожающий или совершившийся разрыв сухожилия, атлантоосевой подвывих, сопровождающийся неврологической симптоматикой, резистентные к лекарственной терапии синовиты, теносиновиты или бурситы.

Основные показания к протезированию сустава у пациентов с артритом: боль и/или потеря функции, рефрактерные к медикаментозной терапии.  Если пациенты получают НПВС, их отменяют за несколько дней (по крайней мере за 5 периодов полувыведения препарата из организма) до операции для профилактики кровотечения вследствие антитромботического действия. Пациенты, получающие постоянную кортикостероидную терапию, не способны адекватно реагировать на стресс, связанный с хирургическим вмешательством. В таких случаях необходимо назначение повышенных доз кортикостероидов до, во время и после операции.

Лапшина С.А. — к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии КГМУ
Мясоутова Л.И. — главный ревматолог УЗ Казани, ассистент кафедры госпитальной терапии КГМУ
Мухина Р.Г. — зав. отделением ревматологии ГБУЗ №7 г. Казани
Абдракипов Р.З. — зав. отделением ревматологии РКБ МЗ РТ

Литература:

1. Ревматология: клинические рекомендации /Под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова. – 2-е изд., испр. и доп. – М.:ГЭОТАР – Медиа, 2010. – 752 с.

2. Ревматология: национальное руководство  /под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой.  – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2008. – 720 с.

3. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Тогизбаев Г. Современные принципы ведения больных ранним артритом. РМЖ, 2008 том 16, №24; с. 1610-1615.

4. Лечение ревматоидного артрита. Методические рекомендации для врачей. / И.Г. Салихов, С.А. Лапшина, Э.Р. Кириллова. – Казань, 2008.- 30с.

5. Применение глюкокортикостероидов в практике врача – терапевта: учебно – методическое пособие для слушателей системы послевузовского и дополнительного профессионального образования/ ГОУ ВПО «Каз. гос. мед. ун-т Федерального агенства по здравоохранению и соц. развитию.  Каф. госпит. терапии»; [И.Г. Салихов, С.П. Якупова, Д.Д. Мухаметова]. – Казань: КГМУ, 2010. – 39 с.

6. Каратеев Д.Е., Олюнин Ю.А., Лучихина Е.Л. Новые классификационные критерии ревматоидного артрита ACR/ EULAR 2010 – шаг вперед к ранней диагностике. Научно – практическая ревматология, 2011; №1, с. 10-15.

7. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. et al. 2010 Rheumatoid Arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology / European Leagure Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010;69: 1580-8.